CN116284047A - 一种多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多替拉韦‑间羟基苯甲酸共晶及其制备方法和应用，所述多替拉韦‑间羟基苯甲酸共晶是由多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合而成，分子式为C27H25F2N3O8，相对分子质量为557.50。本发明提供的多替拉韦‑间羟基苯甲酸共晶作为一种新的晶型，可以实现在不改变多替拉韦共价键的情况下，改善多替拉韦的溶出度，从而提高药效和生物利用度。本发明采用研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法制备多替拉韦‑间羟基苯甲酸共晶，工艺简单、条件温和、重复性好、绿色环保，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病是一种对人体危害极大且具传染性的疾病，是由感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV病毒)引起的全身性免疫功能丧失综合症，免疫系统崩溃后患者易于感染各种疾病，并发恶性肿瘤的几率也大大提升，死亡率极高。HIV病毒在全球范围内的肆虐流行，给人类的生命健康和社会发展造成了十分严重的危害，属于重大的公共卫生威胁。在与艾滋病抗争的近四十年中，全球的医药工作者均积极投入到抗HIV病毒的药物研发工作中。目前已有数十种抗HIV病毒药物获批用于临床研究并成功上市，根据药物的作用机理进行划分，抗HIV药物大致可以分为五类：非核苷类逆转录酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂以及进入抑制剂。
在HIV复制过程中，整合酶的功能是将病毒DNA整合到宿主细胞染色体中，而HIV整合酶抑制剂可以阻断这一过程，从而限制HIV的复制，有助于抑制艾滋病毒感染。多替拉韦是新一代HIV整合酶抑制剂，具有更强的与HIV病毒结合的能力，并且药物治疗安全性高，预计将成为治疗艾滋病的主流整合酶抑制剂，是近年来HIV药物研究领域的热点。但是，多替拉韦属于BCS II类药物，即溶出度较低，严重影响了其生物利用度。长期服用会造成高剂量治疗，因此患者的依从性较差。现在仅有专利报道了多替拉韦钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和胺盐及其溶剂化物。
作为晶体工程领域的重要分支，药物多组分晶体(共晶、盐及其溶剂化物)能将不同种药物分子在不改变主要化学结构和药学作用机理的情况下，结合在同一晶格中,从而改变原料药的理化性质。该方法能使原料药的理化性质如熔点、吸湿性、溶解度、溶出度和稳定性得到改善，获得更好的药物生物利用度，从而获得更好的药物治疗效果并降低副作用。
因此，通过晶体工程的方法来开发一种新的用以提升多替拉韦的稳定性和溶解度的晶型非常有意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶及其制备方法，该多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶作为一种新的晶型，可以实现在不改变多替拉韦共价键的情况下，改善多替拉韦的稳定性和溶解度，从而提高药效和生物利用度；本发明采用研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法制备多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，工艺简单、条件温和、重复性好、绿色环保，适合大规模生产。
本发明目的之一在于提供一种多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶是由多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合而成，分子式为C27H25F2N3O8，相对分子质量为557.50，化学结构为:
使用Cu-kα辐射，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在5.74±0.2°、11.42±0.2°、15.69±0.2°处有特征峰。
优选地，使用Cu-kα辐射，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在9.44±0.2°、12.98±0.2°、14.07±0.2°、17.17±0.2°、17.81±0.2°、18.82±0.2°、19.15±0.2°、20.24±0.2°、21.47±0.2°、23.90±0.2°、24.19±0.2°、24.78±0.2°、26.41±0.2°、27.89±0.2°处有特征峰。
优选地，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的DSC图谱在128.10±1℃有一特征吸热峰。
本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的制备方法，所述制备方法包括研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法。
作为本申请的优选技术方案，所述研磨反应结晶法包括如下步骤：将多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比为1:(1-2)进行混合，加入有机溶剂，球磨或研磨，得到所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶。
优选地，所述混合是在研钵或球磨机中混合；
优选地，所述混合方式为研磨，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.4-0.65mL；
优选地，所述混合方式为研磨，有机溶剂是以滴加的方式加入的，研磨时间为10-30min；
优选地，所述混合方式为球磨，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.15-0.5mL；
优选地，所述混合方式为球磨，球磨时间为20-30min；
优选地，所述有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
优选地，所述制备方法还包括将球磨或研磨后得到的混合物进行干燥，干燥的温度为25-40℃。
作为本发明的另一优选技术方案，所述悬浮反应结晶法包括如下步骤：
将多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比为1:(1-2)加入到有机溶剂中，形成悬浮液，反应结晶，得到所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶。
优选地，所述有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
优选地，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为15-40mg计，所述有机溶剂的添加量为1mL。
优选地，所述反应结晶的温度为15-40℃，反应结晶的时间为24-48h；
优选地，所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物进行固液分离以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述干燥的温度为25-40℃。
本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶在制备HIV整合酶抑制剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明采用研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法制备多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，工艺简单、条件温和、重复性好、绿色环保，适合大规模生产。
本发明制备的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶作为一种新的晶型，可以实现在不改变多替拉韦共价键的情况下，改善多替拉韦的溶出度，从而提高药效和生物利用度。
附图说明
图1为实施例1制备得到的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图2为实施例1制备得到的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热分析(DSC)图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在室温下，将间羟基苯甲酸加入乙腈溶剂中制得饱和溶液，取210mg多替拉韦固体置于4mL样品瓶中，加入2mL间羟基苯甲酸的饱和溶液，使其溶解，于室温下结晶24小时，过滤，将固体于40℃鼓风干燥箱干燥3小时，即得到样品。
对上述得到的样品进行X-射线粉末衍射仪检测，检测结果见图1，从图1可知，多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在5.74°、9.44°、11.42°、12.98°、14.07°、15.69°、17.17°、17.81°、18.82°、19.15°、20.24°、21.47°、23.90°、24.19°、24.78°、26.41°、27.89°处有特征峰。
对上述得到的样品进行差示扫描量热分析，分析结果见图2，从图2可知，多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的DSC图谱在128.10℃有一特征吸热峰。
实施例2
取210mg多替拉韦和69mg间羟基苯甲酸置于4mL样品瓶中，加入2mL乙腈，使其溶解，于室温下结晶24小时，过滤，将固体于40℃鼓风干燥箱干燥3小时，即得到样品。
对上述得到的样品进行X-射线粉末衍射仪检测和差示扫描量热分析(同实施例1)，发现其测试结果与实施例1相同。
实施例3
在室温下，将间羟基苯甲酸加入二氯甲烷溶剂中制得饱和溶液，取210mg多替拉韦固体置于4mL样品瓶中，加入2mL间羟基苯甲酸的饱和溶液，使其溶解，于室温下结晶24小时，过滤，将固体于40℃鼓风干燥箱干燥3小时，即得到样品。
对上述得到的样品进行X-射线粉末衍射仪检测和差示扫描量热分析(同实施例1)，发现其测试结果与实施例1相同。
实施例4
取210mg多替拉韦和69mg间羟基苯甲酸置于4mL样品瓶中，加入2mL二氯甲烷，使其溶解，于室温下结晶24小时，过滤，将固体于40℃鼓风干燥箱干燥3小时，即得到样品。
对上述得到的样品进行X-射线粉末衍射仪检测和差示扫描量热分析(同实施例1)，发现其测试结果与实施例1相同。
实施例5
在室温下，将间羟基苯甲酸加入二氯甲烷与乙腈(6:4)混合溶剂中制得饱和溶液，取210mg多替拉韦固体置于4mL样品瓶中，加入2mL间羟基苯甲酸的饱和溶液，使其溶解，于室温下结晶24小时，过滤，将固体于40℃鼓风干燥箱干燥3小时，即得到样品。
对上述得到的样品进行X-射线粉末衍射仪检测和差示扫描量热分析(同实施例1)，发现其测试结果与实施例1相同。
对实施例1-5制备得到的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶进行溶出测试，测试结果如下：
表1
| 组别 | 15min的溶出度(％) |
| 实施例1 | 95.1 |
| 实施例2 | 94.2 |
| 实施例3 | 94.5 |
| 实施例4 | 93.8 |
| 实施例5 | 94.7 |
通过表1可知，实施例1-11制备得到的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的溶出度为93.8-95.1％，而多替拉韦的15min的溶出度大约为92.5％。多替拉韦与间羟基苯甲酸形成共晶后，改善了溶出度，提高了生物利用度。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，其特征在于，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶是由多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合而成，分子式为C27H25F2N3O8，相对分子质量为557.50，化学结构为:
使用Cu-kα辐射，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在5.74±0.2°、11.42±0.2°、15.69±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，其特征在于，使用Cu-kα辐射，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在9.44±0.2°、12.98±0.2°、14.07±0.2°、17.17±0.2°、17.81±0.2°、18.82±0.2°、19.15±0.2°、20.24±0.2°、21.47±0.2°、23.90±0.2°、24.19±0.2°、24.78±0.2°、26.41±0.2°、27.89±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶，其特征在于，所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的DSC图谱在128.10±1℃有一特征吸热峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述研磨反应结晶法包括如下步骤：将多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比为1:(1-2)进行混合，加入有机溶剂，球磨或研磨，得到所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合是在研钵或球磨机中混合；
优选地，所述混合方式为研磨，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.4-0.65mL；
优选地，所述混合方式为研磨，有机溶剂是以滴加的方式加入的，研磨时间为10-30min；
优选地，所述混合方式为球磨，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.15-0.5mL；
优选地，所述混合方式为球磨，球磨时间为20-30min；
优选地，所述有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
优选地，所述制备方法还包括将球磨或研磨后得到的混合物进行干燥，干燥的温度为25-40℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述悬浮反应结晶法包括如下步骤：
将多替拉韦和间羟基苯甲酸按照摩尔比为1:(1-2)加入到有机溶剂中，形成悬浮液，反应结晶，得到所述多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应结晶是在搅拌条件下进行的；
优选地，所述有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
优选地，以多替拉韦和间羟基苯甲酸的总添加量为15-40mg计，所述有机溶剂的添加量为1mL。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应结晶的温度为15-40℃，反应结晶的时间为24-48h；
优选地，所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物进行固液分离以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述干燥的温度为25-40℃。
10.根据权利要求1-3任一项所述的多替拉韦-间羟基苯甲酸共晶在制备HIV整合酶抑制剂中的应用。
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2023
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Also Published As
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