MXPA06004363A - Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida. - Google Patents
Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.Info
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Abstract
Esta invencion proporciona una nueva forma polimorfica de la N-[(R)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4 -yodofenilamino) benzamida, asi como composiciones farmaceuticas y metodos terapeuticos que utilizan la forma polimorfica.
Description
WO 2005/040098 Ai p 11 M i if i: i ir p G 1 1 , iij 11 fi ir iif i !, ii J u ; r ir
For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid-ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin-ning of each regular issue of the PCT Gazette.
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FORMA POLIMORFICA DE LA JV-[(R).2r3-DIHIDROXIPROPOXI]-3,.l. DIFLUORO-2.(2-FLUORO-4.YODOFENII AMINO)RFN7 AMIDA CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención proporciona una nueva forma polimórfica IV de la /V-[(R)-2,3-diriidrox¡propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)benza-mida, así como métodos para preparar la forma polimórfica, así como composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan la forma polimórfica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La N-(2,3-d¡ idroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofe-nil)amino]benzamida se describe en el documento WO 2002006213 A2 (Barrett et al.) y el documento EP 1262176 A1 (Baragl et al.).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta Invención comprende un nuevo polimorfo cristalino de la N-
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[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida que tiene la fórmula: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2e a aproximadamente 4,6, 7,2, 14,6, 19,9, 23,2 y 26,5. Este polimorfo cristalino de la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida también puede caracterizarse porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2Q a aproximadamente 4,6, 7,2, 14,6, 19,1 , 19,9, 20,7, 22,0, 22,2, 23,2, 23,6, 23,9, 25,0, 26,5, 28,1 , 28,3, 30,0, 30,4, 32,7, 33,0, 34,1 , 36,6, 40,1 , 42,1 , 43,4 y 44,6.
BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X de la forma IV de la A/-(2,3-dihidroxipropox¡)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)ben-zamida (eje y = 0 a 4.000 cps).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Además, la invención proporcina un método para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de esta forma polimórfica IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida.
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La invención también proporciona el uso de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de esta nueva forma polimórfica IV de la A/-[( )-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amlno)ben-zamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Además, la invención proporciona métodos para tratar el cáncer, la reestenosis, la psoriasis, la enfermedad autoinmunológica, la aterosclerosis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la insuficiencia cardíaca, el dolor crónico y el dolor neuropático en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimórfica IV de la -[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)ben-zamida. Los melanomas que pueden tratarse con los métodos de la presente incluyen el melanoma proliferante superficial, también denominado nevus melanocítico de Clark, el melanoma nodular, el melanoma maligno de lentigo (denominado a veces peca melanótica de Hutchinson), el melanoma lentiginoso acral, los melanomas oculares, incluyendo el melanoma de la conjuntiva y melanoma uveal (coroidal), y melanomas menos comunes, como melanomas malignos de las regiones oral y genital, como melanoma vulval, y melanomas mucósicos, incluyendo melanomas anorrectales. La invención también proporciona el uso de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de esta nueva forma polimórfica IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)ben-
- - zamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmunológica, aterosclerosis, osteoartritis, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, dolor crónico y dolor neuropático. Además, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimórfica descrita en la presente, junto con terapia de radiación o al menos un agente quimioterapéutico. Los términos "tratar" y "tratamiento", para los fines de la presente invención, se refieren a la profilaxis o la prevención, inhibición, mejora o eliminación de un trastorno concreto, cuando el trastorno se ha establecido, así como a la inhibición o prevención de los mecanismos fisiológicos que permiten la aparicición y progresión del trastorno hasta el punto de que los síntomas o manifestaciones del trastorno se puede descubrir. Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", o expresiones comparables, deben entenderse que son al menos la cantidad mínima del agente o agentes farmacológicamente activos que proporcionan la aparición del tratamiento o inhibición de una enfermedad o trastorno físico descrito en la presente. Las composiciones descritas son útiles para tratamientos profilácticos y terapéuticos para enfermedades o trastornos relacionados con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades o trastornos modulados por la cascada MEK. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a accidentes
- - cerebro-vasculares, choque séptico, insuficiencia cardíaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de trasplantes de órganos, y una diversidad de tumores, como tumores de ovario, pulmón, pancreáticos, cerebro, prostéticos y colorrectales. La invención también se refiere a un método para tratar enfermedades proliferativas, como el cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmunológica y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen métodos para tratar cánceres relacionados con MEK (incluidos los relacionados con ras), sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer de cerebro, mama, pulmón, como de pulmón de células no pequeñas, ovario, pancreático, próstata, renal, colorrectal, cervical, leucemia aguda y cáncer gástrico. Otros aspectos de la invención incluyen métodos para tratar o reducir los síntomas de rechazo de xenotransplantes (transplantes de célula(s), piel, extremidades, órganos o médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, accidentes cerebrovasculares (como accidentes cerebrovasculares isquémicos focales agudos e isquemia cerebral global), insuficiencia cardíaca, choque séptico, asma, enfermedad de Alzheimer, y dolor crónico o neuropático. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivíricos para tratar infecciones víricas como infecciones por HIV, virus de la hepatitis (B) (HBV), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). Estos métodos incluyen la etapa de administrar a un
- - paciente que necesite dicho tratamiento, o que padece dicha enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito, incluyendo las formas cristalinas, o una composición farmacéutica del mismo. La expresión "dolor crónico", para los fines de la presente invención, incluye, pero no se limita a dolor neuropático, dolor idiopático, y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia en vitaminas, uremia o hipotiroidismo. El dolor crónico está asociado con numerosos trastornos incluyendo, pero sin limitarse a la inflamación, artritis y dolor posoperatorio. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "dolor neuropático" está asociada con numerosos trastornos que incluyen, pero no se limitan a inflamación, dolor posoperatorio, dolor de extremidades fantasma, dolor de quemaduras, gota, neuralgia trigeminal, dolor posherpético y herpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección vírica, lesiones de aplastamiento, lesiones de constricción, lesiones tisulares, amputación de extremidades, dolor posoperatorio, dolor artrítico, y lesiones de nervios entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. La invención también Incluye métodos de terapia de combinación, como un método para tratar el cáncer, en el que el método incluye además proporcionar al receptor una cantidad farmacéuticamente eficaz de la forma polimórfica IV de la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, junto con una terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos como un taxano o un vinca-alcaloide.
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Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de MEK de la invención y un agente anticáncer como cisplatina, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (5FU), flutamida y gemcitabina. La quimioterapia o la terapia de radiación puede administrarse antes, al mismo tiempo o después de la administración de un compuesto descrito según las necesidades del paciente. Los expertos en la técnica son capaces de determinar, según métodos conocidos, la cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz adecuada de un compuesto de la presente invención para administrar a un paciente, tomando en cuenta factores como la edad, el peso, la salud general, el compuesto administrado, la vía de administración, el tipo de dolor o trastorno que requiere tratamiento, y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz de esta forma polimórfica IV de la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida estará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg/kg diarios, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg para un sujeto adulto de peso normal, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y 50 mg. Según lo determine un médico profesional, un intervalo de dosis diaria para un ser humano adulto puede estar entre aproximadamente 1 mg y
- - aproximadamente 20 mg, en una dosificación individual o en dosis divididas. Las cápsulas disponibles en el mercado u otras formulaciones (como líquidos y comprimidos revestidos con película) de, por ejemplo, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg pueden administrarse según los métodos descritos. Las formulaciones farmacéuticamente útiles que utilizan la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida se formulan preferiblemente antes de la administración. Por tante, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo, la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)benzamida, normalmente se mezcla con un vehículo, o se diluye con un vehículo o se introduce dentro de un vehículo. Las formas de dosificación unitarias o composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, disoluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y disoluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria pueden adaptarse para diversos métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen la vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea),
- 9 - intracisternal, intravaginal, ¡ntraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvo, ungüentos, geles o cremas), y mediante inhalación (un aerosol bucal o nasal). Las formulaciones parenterales incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones farmacéuticamente aceptables acuosas o no acuosas, y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un revestimiento como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula adecuado. Los vehículos para las formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o extensores, (b) ligantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardantes de la disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agente tamponantes, y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores; agentes antimicrobianos como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos como azúcar o cloruro de sodio; agentes que prolongan la absorción como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes potenciadores de la absorción. Los ejemplos específicos de formulaciones orales en cápsulas de gelatina dura pueden incluir dosificaciones, por ejemplo, desde 0,1 mg a 50 mg por cápsula. Las composiciones pueden incluir la sustancia fármaco activa, la forma IV de la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-
- - yodofenilamino)benzamida, un diluyente como celulosa microcristalina, y un disgregante, como croscarmelosa sodio. La composición también puede contener un lubricante, como ácido esteárico o estearato de magnesio. Los ejemplos de estas formulaciones orales en cápsulas de gelatina dura incluyen aquellas en las que la sustancia fármaco activa comprende desde aproximadamente 0,1-20% de la formulación, en peso, un diluyente que comprende desde aproximadamente 75-95%, un disgregante que comprende desde aproximadamente 3-7% y, opcionalmente, un lubricante que comprende desde aproximadamente 0,1-2%. Una cápsula de 0,25 mg puede contener desde aproximadamente 0,15% a aproximadamente 0,25% de la forma IV de la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, en peso, desde aproximadamente 93-95% de celulosa microcristalina, desde aproximadamente 4-6% de croscarmelosa sodio y, opcionalmente, desde aproximadamente 0,5-1 ,5% de estearato de magnesio. Una cápsula de 1 mg puede contener desde aproximadamente 0,7% a aproximadamente 0,85% de la forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, en peso, desde aproximadamente 92,5-95% de celulosa microcristalina, desde aproximadamente 4-6% de croscarmelosa sodio y, opcionalmente, desde aproximadamente 0,5-1 ,5% de estearato de magnesio. Una cápsula de 5 mg puede contener desde aproximadamente 4% a aproximadamente 6% de la forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropox¡]-
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3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, en peso, desde aproximadamente 87-93% de celulosa microcristalina, desde aproximadamente 4-6% de croscarmelosa sodio y, opcionalmente, desde aproximadamente 0,5-1 ,5% de estearato de magnesio. Una cápsula de 25 mg puede contener desde aproximadamente
14% a aproximadamente 17% de la forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, en peso, desde aproximadamente 76-83% de celulosa microcristalina, desde aproximadamente 4-6% de croscarmelosa sodio y, opcionalmente, desde aproximadamente 0,5-1 ,5% de estearato de magnesio. Una formulación oral de cápsulas de gelatina dura del tipo que se acaba de describir puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Un ejemplo incluye mezclar y moler el agente fármaco activo con la cantidad deseada de disgregante, como crascarmelosa sodio, y la mitad de la cantidad de diluyente, como celulosa microcristalina. La segunda mitad del diluyente puede entonces molerse y mezclarse con la primera mezcla del agente activo, diluyente y disgregante, y la composición resultante puede mezclarse. Entonces puede añadirse un lubricante opcional, como estearato de magnesio, con más mezcla. La composición total puede entonces medirse y colocarse en cápsulas de gelatina dura. Como alternativa, la composición seca puede comprimirse en fichas utilizando una prensa para comprimidos, seguido de la posterior molienda de las fichas resultantes. Este mezcla final puede entonces dividirse en las dosificaciones apropiadas y sellarse en cápsulas de
- - gelatina dura. Debe entenderse que la /V-[(R)-2,3-dihidrox¡propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡lamino)benzam¡da puede prepararse con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse como se describe en los métodos del documento WO 2002006213 A2 (Barrett et al.), comenzando con la reacción de 2-fluoro-4-yodofenilamina (n° de registro 367-25-9) y ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (n° de registro 61079-72-9) en presencia de una base orgánica, como diisopropilamida de litio, para formar el ácido 3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoico, que entonces puede hacerse reaccionar con (R)-O-(2,2-dimetil-[1 ,3]d¡oxolan-4-ilmetil)hidroxilamina. El producto resultante puede hldrolizarse con ácido acuoso para proporcionar la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡l-amino)benzamida.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 A/-[(R)-9,3-rlih¡drnyiprnpny¡]-3,4-difliinro-?-(?-fluorr)-4-yodnfenila-mino)ben^amida (forma I) Etapa A: A una disolución del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)benzoico (39,3 g, 100,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (500 mi, 0,2 M) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió (R)-O-(2,2-dimetiI-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (14,7 g, 100,0 mmol), seguido de N-metilmorfolina (27,5 mi, 0,25 mmol). La disolución de color naranja se enfrió en un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota cloruro difenilfosfínico (22,9 mi,
- -
0,12 mol). Se formó un cantidad de un sólido. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 hores. Se añadió agua para extinguir la reacción y se evaporó el tetrahidrofurano al vacío. El aceite remanente se disolvió en acetato de etilo (500 mi), se lavó con una mezcla de salmuera saturada y bicarbonato de sodio saturado (1 :1 ) dos veces. El acetato de etilo se eliminó y el sólido oleoso bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, hexano-acetona/2:1) para producir la N-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡-lamino)benzamida como un sólido blancuzco después de secar al vacío en una estufa a 40°C durante 20 horas; 41 ,7 g (79,8%), p.f. 124-125°C. Las fracciones impuras se reunieron y se purificaron mediante una segunda cromatografía en columna utilizando las mismas condiciones para producir un segundo lote de 6,4 g (12,3%), p.f. 124-125°C, rendimiento total 48,1 g (92,1%). RNM de 1H (d6-DMSO): d 11.9 (s, a, 1 H), 8,7 (s, a, 1H), 7,6 (d, 1 H, J=10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, H), 6,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J1=8,3 Hz, J2=6,8 Hz), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, H), 1 ,3 (s, 3H), 1 ,2 (s, 3H); RMN de 19F (d6-D SO): d -128,0, -133,1, -144,3; MS: 523 (M+ + 1). Etapa B: La N-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida (22,3 g, 42,7 mmol) se suspendió en metanol (223 mi, 10 ml/g), y se añadió una disolución de pTsOH- H2O (4,1 g, 21 ,35 mmol) en agua (22,3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, durante las cuales todos los sólidos se disolvieron para producir una disolución transparente incolora. La disolución
- - se concentró y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi). La disolución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio, y se secó sobre MgS04. Después de una filtración, el filtrado se concentró y se coevaporó con heptano para producir un sólido espumante. A este sólido se le añadió hexano-CHkCb (1:1 , 100 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se formó un sólido blanco que se filtró y se lavó con hexano. El sólido se recristalizó en hexano-AcOEt para producir N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida como cristales blancos, 13,57 g (65,9%), después de secar al vacío en una estufa a 60°C durante 3 días. Se obtuvo una segunda recolección de 5,05 g a partir del licor madre después de una recristalización en el mismo sistema disolvente. El rendimiento total era 18,62 g (90,4%), p.f. 89-90°C (forma II del compuesto B). Los cristales reunidos se trituraron con un conjunto de mortero y mano de mortero para producir un polvo fino, y se secó al vacío en una estufa a 60°C durante 3 días, p.f. 117-118°C (forma I del compuesto B); [a] = -2,05° (c=1 ,12, metanol); Análisis: calculado para: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11 ,82; I, 26,32. Encontrado: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,63. RMN1 (400 MHz, DMSO-d6) ? 11,87 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,54 (dd, 1 H, J=10,9, 1 ,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1 H), 4,82 (sa, 1H), 4,58 (sa, 1 H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, parcialmente escondido por HDO).
EJEMPLO COMPARATIVO 2 A/-[(R)-PI3-riih¡droxipmpoxi]-3r4-d¡fluorn-2-(2-fltJoro-4-ynHofen¡la-
- - mino)hñn?amida (forma II) Etapa A: A una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoico (2,25 g, 5,10 mmol) en tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno a -15°C se le añadió cloruro difenilfosfínico (1 ,26 mi, 6,63 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 20 minutos se añadió N-metilmorfolina (0,70 mi, 6,375 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos más. Se añadió (R)-0-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (0,748 g, 5,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora, tras lo cual se añadió N-metilmorfolina (0,7 mi, 6,37 mmol). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (2x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó en Si02 utilizando hexano/EtOAc 4:1 como eluyente, para proporcionar 1 ,82 g (68%) de un sólido de color rojo marronáceo. Etapa B: La N-((R)-2,2-dimet¡l-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetox¡)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida (0,210 g, 0,40 mmol) se suspendió en metanol/H20 10:1 y se añadió pTsOH- H20 (0,008 g, 0,04 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, durante las cuales todos los sólidos se disolvieron para producir una disolución incolora transparente. La disolución se diluyó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (2x), salmuera (1x) y se secó sobre Na2S04. Después de una filtración, el filtrado se concentró y se recristalizó en EtOAc y heptano. Este sólido se lavó con heptano-CH2Cl2 (1 :1 ) y se secó al vació a
- 16 -
60°C para producir N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida como un sólido blanco (0,136 g, 70%). El producto encoge a 90,8°C, y se funde a 115-1 7°C. El análisis muestra C, 40,92; H, 3,16; N, 5,41; F, ,30; l, 23,92 (EtOAc al 6,75%, eptano al 0,96%). La forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidrox¡propox¡]-3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de: a) introducir una cantidad de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzam¡da en un volumen de un alcanol inferior C1-C4 y agua, siendo la razón entre la cantidad de etanol a agua desde aproximadamente 1 :7 a aproximadamente 1: 3, a una temperatura desde por encima de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C; b) agitar los componentes de la etapa a) para crear una mezcla de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)ben-zamida en alcanol y agua; c) enfriar la mezcla de A/-[(R)-2,3-dih¡droxipropoxi]-3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida en alcanol y agua hasta una temperatura desde aproximadamente 20°C a menos de aproximadamente 30°C; d) separar la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro- 4-yodofenilamino)benzamida del alcanol y agua. Dentro de los parámetros del proceso analizado anteriormente se encuentran las etapas de preparar la forma polimórfica IV mediante:
a) introducir una cantidad de A/-[(R)-2,3-d¡hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida en un volumen de un alcanol inferior C1-C4 y agua, siendo la razón entre la cantidad de etanol a agua desde aproximadamente 1 :9 a aproximadamente 1 :11 , a una temperatura desde aproximadamente 32°C a aproximadamente 38°C; b) agitar los componentes de la etapa a) para crear una mezcla de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)ben-zamida en alcanol y agua; c) enfriar la mezcla de /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida en alcanol y agua hasta una temperatura desde aproximadamente 22°C a aproximadamente 28°C; d) separar la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida del alcanol y agua. Los alcandés inferiores C1-C4 que pueden utilizarse en este proceso incluyen metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc., siendo el etanol el alcanol preferido. Dentro del proceso descrito en la presente se encuentra un proceso en el que desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 kg de N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilam¡no)benzam¡-da se mezclan en una mezcla de alcanol y agua que tiene un volumen desde aproximadamente 7,5 a aproximadamente 15 litros.
EJEMPLO 1 A-[(R)-?,3-d¡hidrox¡propox¡]-3r4-(iifli]nrri-2-(?-flijnrn-4-ynf1nfen¡la-
- - minojbenzamiria (forma IV) A un matraz que contiene ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoico (2,6 kg, 6,6 mol) y ?,?'-carbonildiimidazol (1 ,1 kg, 6,8 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron 12 litros de acetonitrilo seco. Después de agitar a 22°C±5°C durante aproximadamente 90 minutos se añadió una disolución de (f?)-0-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxoIan-4-iImet¡l)hidroxilamina en tolueno (8,5 I de volumen total, aproximadamente 8 moles de amina). La disolución se agitó durante al menos 6 horas a 22°C±5°C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (9 I, 1 ,5 molar) y después de agitar durante aproximadamente 5 minutos, las capas se separaron. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (9 I, 1 ,5 molar) a la capa superior remanente, y después de agitar durante aproximadamente 20 horas se separaron las capas. La capa superior remanente se concentró mediante destilación al vacío y después se diluyó con 15 I de tolueno y 2 I de etanol. La mezcla se calentó hasta 35-45°C y se diluyó con 20 I de agua caliente y después se enfrió hasta 0-5°C. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con 2 I de tolueno. El producto se recristalizó mediante su disolución en 12 I de tolueno y 2 I de etanol (50°C±5°C), la adición de 10 I de agua y un enfriamiento hasta 0-5°C. Después de recoger el producto mediante filtración y lavar con tolueno, el producto se secó en una estufa al vacío, produciendo 2,6 kg de /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida. Se agitaron 2,4 kg del anterior compuesto como una mezcla de diferentes formas cristalinas, en una mezcla de 10 I de agua y 1 I de etanol a
- -
35°C±5°C durante 20-30 horas y después se enfrió hasta 25°C+5°C. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con 1 I de agua, y después se secó en una estufa al vacío a 65°C. Esto produjo 2,3 kg de material, en el que más de 90% era la forma IV. Nota: el análisis DSC muestra la aparición de la fusión a 110°C, con sólo una pequeña cantidad del pico con una aparición de la fusión a 1 17°C. Los patrones de difracción de rayos X de la forma cristalina de la presente invención se midieron en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación CuKa. Equipo Difractómetro Rigaku Ultima + con una interfase compatible con IBM equipado con un aparato de toma de muestras automático de 6 posiciones, programa informático = RigMeas versión 2.0 (Rigaku, diciembre 1995) y JADE 3.1 (Materials Data, Inc.). Radiación CuKa (40 mA, 40 kV, ? = 1 ,5419 Á). Ranuras I y II a 0,5°, ranura Ill a 0,3°. Metodología Barrido acoplado T/2T continuo: 3,00° a 45,00° en 2Q, velocidad de barrido de 0,27min: 15,0 seg/0,05° etapa. La muestra se sacó del vial con golpecitos y se prensó sobre silicio de fondo cero en un soporte de aluminio. Ancho de la muestra: 5 mm. Las muestras se conservaron y se ensayaron a temperatura ambiente.
- -
Las muestras se centrifugaron a 40 rpm alrededor del eje vertical durante la recogida de datos. La tabla 1 lista el patrón de difracción de polvo de rayos X para la forma cristalina IV del compuesto A, expresado en términos de 2-teta ("2?"), espaciados de d o d(a), e intensidades relativas mediante el área del pico con una intensidad relativa de >10% medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación CuKa.
TABLA 1 2-teta d(A) Intensidad relativa % de área 4,577 19,2922 34,8 7,245 12,1910 16,1 14,584 6,0686 23,0 19,091 4,6449 14,5 19,894 4,4592 14,1 20,697 4,2881 16,4 21 ,964 4,0434 43,3 22,245 3,9931 76,5 23,157 3,8378 100,0 23,648 3,7592 52,9 23,884 3,7226 33,2 25,006 3,5580 54,7 26,491 3,3619 57,8 26,905 3,31 10 12,8 28,103 3,1726 23,4 28,296 3, 1514 17,2
- - ,962 2,9798 13,8 ,393 2,9385 29,9 ,653 2,7402 23,1 ,008 2,7115 25,2 ,054 2,6305 20,6 ,593 2,4536 12,6 ,093 2,2471 13,8 ,098 2,1446 20,5 ,360 2,0851 11 ,3 ,554 2,0320 14,7
Claims (5)
1. - Un polimorfo cristalino de la /V-[(R)-2,3-d¡h¡droxipropox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2? a aproximadamente 4,6, 7,2, 14,6, 19,9, 23,2 y 26,5.
2. - Un polimorfo cristalino de la N-[(R)-2,3-dihidrox¡propox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida de la reivindicación 1 , que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 2? a aproximadamente 4,6, 7,2, 14,6, 19,1 , 19,9, 20,7, 22,0, 22,2, 23,2, 23,6, 23,9, 25,0, 26,5, 28,1 , 28,3, 30,0, 30,4, 32,7, 33,0, 34,1 , 36,6, 40,1 , 42,1 , 43,4 y 44,6.
3. - Un proceso para fabricar la forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida, comprendiendo el proceso las etapas de: a) introducir una cantidad de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida en un volumen de etanol y agua, siendo la razón entre la cantidad de etanol a agua desde aproximadamente 1:7 a aproximadamente 1 :13, a una temperatura desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C; b) agitar los componentes de la etapa a) para crear una mezcla de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fIuoro-4-yodofenilamino)ben-zamida en etanol y agua; - 23 - c) enfriar la mezcla de A/-[(R)-2,3-dih¡droxlpropox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenllamino)benzam¡da en etanol y agua hasta una temperatura desde aproximadamente 20°C a menos de aproximadamente 30°C; d) separar la /V-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡lamino)benzamida del etanol y agua.
4. - Un producto que comprende una forma polimórfica de la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida preparada mediante las etapas del proceso de: a) agitar una cantidad de /V-[(R)-2,3-dihidroxipropox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenil-amino)benzamida en un volumen de etanol y agua, siendo la razón entre etanol a agua desde aproximadamente 1 :7 a aproximadamente 1 :13, a una temperatura desde por encima de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C; b) agitar los componentes de la etapa a) durante un periodo desde aproximadamente 10 a aproximadamente 48 horas para formar una mezcla de A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenila-mino)benzamida en etanol y agua; c) enfriar la mezcla de /V-[(R)-2,3-d¡hidroxipropox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida en etanol y agua hasta una temperatura desde aproximadamente 20°C a menos de aproximadamente 30°C; y d) separar la /V-[(R)-2,3-d¡hldroxipropox¡]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida del etanol y agua.
5. - Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad - 24 - farmacéuticamente aceptable de la forma IV de la A/-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzam¡da y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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