KR20090029730A

KR20090029730A - ５-아미노-３-(２',３'-다이-ｏ-아세틸-베타-ｄ-리보퓨라노실)-3ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2-온의 말레산염의 결정 ａ 및 ｂ형태

Info

Publication number: KR20090029730A
Application number: KR1020087031093A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 무츠; 카스파 보겔
Original assignee: 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2009-03-23
Also published as: WO2007135134A1; PE20080179A1; US20100286081A1; CL2007001427A1; MX2008014891A; CA2652857A1; NO20084882L; IL195408A0; CN101528762A; AU2007253302A1; EP2027139A1; AR061024A1; TW200813081A; JP2009537603A

Abstract

본 발명은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염 및 이의 결정 형태에 관한 것이다.

말레산염

Description

５-아미노-３-(２',３'-다이-Ｏ-아세틸-베타-Ｄ-리보퓨라노실)-3Ｈ-티아졸로[4,5-Ｄ]파이리미딘-2-온의 말레산염의 결정 Ａ 및 Ｂ형태{Crystalline A and B forms of a maleate salt of 5-amino-3-(2',3'-di-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-3H-thiazolo[4,5-D]pyrimidin-2-one}

본 발명은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염 및 이의 결정 형태에 관한 것이다. 또한 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법 및 이런 염과 이의 결정 형태를 포함하는 이의 제조 방법에 관한 것이다.

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온은 다음 화학식(I)

로 나타낼 수 있고 전문이 참조로 본 발명에 포함된 WO2005/121162에 공지되며 본 발명에 개시된 대로 합성될 수 있다.

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 유리 염기는 비결정 물질이다. 본 발명 이전에 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온은 결정 형태로 재생되었다. 본 발명에 따라 특정 상태하의 결정 형태들이 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염으로부터 얻을 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명의 결정 형태는, 예를 들어, 용해된 상태와 같은 어떤 형태에서는 최종 약물에서 적은 용매 잔류물, 결정화에 의해 얻은 상기 정제 효과, 약물의 높은 안정성 및 생산 공장에서 쉬운 처리와 같은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 비결정 형태에 비해 장점을 가진다.

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 유리 염기는 흡습성 물질이다. 화학적 구조로부터 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온은 가수분해에 매우 민감하다는 것이 예상된다. 본 발명에 따라 말레산염의 결정 형태들은 단지 약간 흡습성이어서 더 좋은 저장 특성과 처리가 쉽다는 것이 놀랍게 발견되었다.

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 유리 염기는 약간의 관련 물질을 함유하고 잔류 용매와 물을 보인다. 필수적으로 순수한 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 결정 형태는 본 발명에 따라 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 필수적으로 순수한 이란 용어는 관련 물질의 합은 2중량% 미만 또는 1중량% 미만, 바람직하게는 0.75중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 미만이고 잔류 용매와 물은 2중량% 미만 또는 1중량% 미만, 바람직하게는 0.75중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 미만 및 더 더욱 바람직하게는 0.25중량%이라는 것을 의미한다.

본 발명에 따라 결정성 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염은 이하에서 A 형태 및 B 형태로 부른 적어도 2개의 폴리머 형태로 재생된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 본 발명의 특정 실시예에서, 특히 안정한 폴리머 형태인 결정 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염 B 형태가 바람직하다.

도 1 및 도 8은 이하에서 "A 형태"로 불리는 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정 형태의 X-레이 회절 다이어그램을 도시한다. X-레이 다이어그램에서, 2세타 회절 각도는 수평축(x-축) 및 피크 강도는 수직축(y-축)에 좌표로 나타낸다. X-레이 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사능(Kα1 방사능, 파장 λ = 1.54060 Å)으로 신티그램 X 1 회절기에서 측정한다. X-레이 회절 그래프에서 특징적인 피크는 5.5°의 2세타 회절 각도에서 관찰되며, 100%의 상대 강도를 가진다. 다른 특징적인 피크들은 2.7°, 11.4°, 15.3°, 16.4°및 17.3°에서 관찰된다. 더욱 넓게는, A 형태는 2.7°, 5.5°, 6.9°, 7.4°, 8.1°, 10.8°, 11.4°, 13.4°, 14.0°, 15.3°, 16.4°, 17.3°의 2세타 회절 각도에서의 회절 피크를 특징으로 하거나 도 1 또는 도 8에 나타낸 회절 피크를 특징으로 한다.

표 1. 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 A 형태의 가장 현저한 회절 피크의 목록.

위치 (2-세타)	d-간격 (Å)	상대 강도
2.73	32.235	중간
5.54	15.916	강함
6.87	12.840	약함
7.38	11.966	약함
8.12	10.880	약함
10.83	8.160	약함
11.38	7.768	약함
13.43	6.585	약함
14.04	6.305	약함
15.25	5.805	약함
16.42	5.392	약함
17.33	5.113	중간
18.64	4.756	약함
20.26	4.380	약함
20.78	4.272	약함
21.83	4.068	약함
25.48	3.493	약함
25.88	3.440	약함

따라서, A 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 다형체가 제공되며 상기 결정 형태는 2세타 회절 각도(±0.5°): 2.7°, 5.5°, 6.9°, 7.4°, 8.1°, 10.8°, 11.4°, 13.4°, 14.0°, 15.3°, 16.4°, 17.3°에서 다음 회절 피크 중 적어도 하나 또는 도 1 또는 도 8에 나타낸 적어도 하나의 특징적인 피크를 특징으로 한다. 당업자가 알 수 있듯이, 회절의 상대 강도는, 예를 들어, 샘플 제조 또는 사용된 장치에 따라 변할 수 있으며, 피크들의 일부는 항상 탐지되지 않을 수 있다.

도 2는 이하에서 "B 형태"로 불리는 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정 형태의 X-레이 회절 그래프를 도시한다. X-레이 그래프는 상기와 같이 기록되었다. X-레이 회절 그래프에서 특징적인 피크는 6.4°의 2세타 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 가진다. 추가 라인은 6.8°과 12.4°및 17.5°에서 관찰된다. 더욱 넓게는, B 형태는 3.2°, 6.4°, 6.8°, 12.4° 및 17.5°의 2세타 회절 각도에서의 회절 또는 도 2에 도시된 것을 특징으로 한다.

표 2. 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산 염의 B 형태의 가장 현저한 회절 피크의 목록

위치 (2-세타)	d-간격 (Å)	상대 강도
3.15 6.36 6.74 12.35 17.44	27.9841 13.8748 13.0915 7.1592 5.0801	약함 강함 중간 중간 중간

따라서, B 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 다형체가 제공되며 상기 결정 형태는 2세타 회절 각도(±0.5°): 3.2°, 6.4°, 6.8°, 12.4° 및 17.5°에서 다음 회절 피크들 중 적어도 하나 또는 도 2에 도시된 적어도 하나의 특징적인 피크를 특징으로 한다. 당업자가 알 수 있듯이, 회절의 상대 강도들은, 예를 들어, 샘플 제조 또는 사용된 장치에 따라 변할 수 있으며, 피크들의 일부는 항상 탐지되지 않을 수 있다.

본 발명에 따라, 관찰된 2세타 회절 각도는 ±0.1°, ±0.2°, ±0.3°, ±0.5°, 바람직하게는 상기 회절 각도의 ±10%로 벗어날 수 있다.

A 형태는 약 95℃ 내지 115℃ 또는 약 100℃ 내지 110℃, 예를 들어, 약 105℃의 용융 개시 온도를 특징으로 할 수 있고, B 형태는 약 110℃ 내지 약 140℃ 또는 약 120℃ 내지 약 140℃의 범위에서의 용융 피크를 특징으로 할 수 있는데, 예를 들어, 약 126℃ 또는 약 131℃의 용융 개시 온도를 가진다. 용융점은 메틀러-톨레도 DSC822를 사용하여 DSC 열 분석도에 의해 결정될 수 있다. DSC("differential scanning calorimeter")는 동적 시차 열량계의 기술이다. 이런 기술을 사용하면, 형태 A 및 B의 용융 온도는 열, 즉, 흡열 반응이 초민감 센서에 의해 탐지될 때까지 샘플들을 가열함으로써 측정될 수 있다. 여기서 나타낸 용융점들은 메틀러-톨레도 DSC822 장치를 사용하여 결정되며, 각 샘플의 약 1 내지 3mg이 10℃/min(30℃에서 시작)의 가열 속도로 질소 분위기하에서 천공된 뚜껑을 가진 알루미늄 도가니에서 측정된다. 당업자가 알 수 있듯이 용융 온도는 예를 들어 측정된 샘플의 순도에 따라 변할 수 있다. 예를 들어 ±10℃의 편차는 통상적일 수 있다.

도 3은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 B 형태의 DSC 곡선을 도시한다. 도 9는 A 형태의 DSC 곡선을 도시한다.

도 4는 B 형태의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다. FT-IR 스펙트럼은 버커 IFS-55를 사용하여 기록되었다. 샘플을 뉴졸에서 제조하고 두 KBr 판 사이에 놓았다. B 형태는 다음 주요 IR 밴드 2925, 2854, 1750, 1454를 특징으로 한다. 더욱 넓게는 다음 IR 밴드: ~3331, 3166, 3109, 2925, 2854, ~2500, 2000(넓음), 1750, 1721, 1658, 1624, 1553, 1454, 1378, 1097, 1053, 803, 772, 755를 특징으로 한다.

도 5는 말레산 염의 비결정 형태의 X-레이 분말 회절 패턴을 도시한다.

한 실시예에서, 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정 B 형태는 수화되지 않는데, 즉 무수물이다.

한 태양에 따라, 본 발명은 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물과 적절한 말레산염 형태를 반응시키는 단계와 반응 혼합물로부터 최종 염을 회수하는 단계를 포함하는 말레산염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 예를 들어, TBME, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 적절한 불활성 용매에서 반응시킴으로써, 통상적인 방식으로 달성될 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정화 방법이 제공된다. 결정들이 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있고 여러 방법이 실제로 적합하며, 실시예 1, 2 및 4에 개시된 결정화 조건을 포함한다.

결정화-유도 조건은 통상적으로 t-뷰틸메틸에터(TBME), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 또는 물 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 결정화-유도 용매의 사용을 포함한다. 편리하게는, 비결정 화합물은 통상적으로 적어도 10℃의 온도에서 용매에 용해된다. 용액은 하나 이상의 비결정 형태의 화합물을 용매에서 용해시켜 생산될 수 있고 메타놀산염, 에탄올산염 또는 아이소프로판올산염과 같은 수화물을 용매화한다. 그런 후에 결정들은 용액으로 변환시킴으로써 형성될 수 있고, 결정화는 약 0℃와 용매의 용융점 사이의 온도에서 일어난다. 용해와 결정화는 다양한 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 비결정 화합물은 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해될 수 있고 용매 또는 용매들의 혼합물에서 비결정 화합물은 고온에서 쉽게 용해되나 저온에서는 단지 약간만 용해된다. 고온에서의 용해 후 냉각하며 냉각하는 동안 원하는 결정들은 용액으로부터 결정화된다. 냉각과 재가열 단계는 수회, 예를 들어, 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 5회 수행될 수 있다. 냉각과 재가열 온도는, 예를 들어, 적어도 5℃, 적어도 10℃, 또는 적어도 15℃이다. 냉각/가열 주기의 저온은, 예를 들어 15℃ 미만, 10℃ 미만, 5℃ 미만, 또는 0℃ 미만일 수 있고, 고온은 적어도 15℃, 적어도 20℃, 적어도 25℃ 또는 적어도 30℃일 수 있다.

화합물이 30℃에서 적어도 1중량%의 양으로 쉽게 용해되는 좋은 용매와 30℃에서 많아야 약 0.01중량%의 양으로 약간만 용해되는 나쁜 용매를 포함하는 혼합 용매들은 보통 적어도 약 0℃의 저온에서 혼합물로부터의 결정화가 선택된 용매 혼합물을 사용하여 가능하다면 사용할 수 있다.

선택적으로, 다른 용매들에서 결정들의 용해도 차이를 사용할 수 있다. 예를 들어, 비결정 화합물은 30℃에서 적어도 1중량%의 양으로 용해되는 것과 같은 매우 가용성인 우수한 용매에 용해될 수 있고 뒤이어 용액은 30℃에서 많아야 약 0.01중량%의 양으로 용해되는 것과 같은 약간만 용해되는 나쁜 용매와 혼합된다. 따라서, 좋은 용매에 있는 화합물의 용액이 보통 약 0℃를 초과하는 온도를 유지하면서 나쁜 용매에 첨가될 수 있거나 나쁜 용매가 보통 약 0℃를 초과하는 온도를 유지하면서 좋은 용매 속의 화합물의 용액에 첨가될 수 있다. 좋은 용매들의 예는 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올과 같은 저급 알콜 또는 아세톤을 포함할 수 있다. 나쁜 용매의 예는, 예를 들어, 물이다. 바람직하게는, 결정화는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 일어난다.

본 발명의 방법의 다른 실시예에서, 고체 비결정 화합물은 용액에 적어도 약 0℃의 온도에서 현탁되고 고체 비결정 화합물은 이 온도에서 불완전하게 용해되고, 바람직하게는 단지 약간만 용해된다. 현탁액은 고체 입자들이 분산되고 용매에 불완전하게 용해되어 존재하게 된다. 고체들은 흔들거나 휘젓는 것과 같은 교반함으로써 현탁액 상태에 유지되는 것이 바람직하다. 현탁액은 출발 고체를 결정으로 변형시키기 위해 보통 약 0℃ 이상의 온도로 유지된다. 적절한 용매에 현탁된 비결정 고체 화합물은 예를 들어, 수화물, 메탄올산염 또는 에탄올산염과 같은 용매화물일 수 있다. 비결정 분말은 용매화물을 건조함으로써 얻을 수 있다.

결정화를 유도하기 위해 용액에 결정 재료(구입가능하다면)의 "시드(seed)"를 첨가하는 것이 가능하다.

한 태양에서 본 발명은 유효량의 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염 및 적절한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 실시예는 유효량의 비결정 또는 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 투여하는 것을 포함하여 병원균에 의한 온혈 동물, 특히 인간의 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시예에서 병원균은 WO 2005/121162에 개시된 박테리아, 곰팡이 또는 바이러스 감염이고, 다른 바람직한 실시예에서는 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 황열병 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 및 C형 간염 바이러스(HCV), 단순포진 1형 및 2형, 대상포진, 인간 포진바이러스 6, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스(천연두 및 두종 바이러스), 리노바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 아레나바이러스(LCM, 후닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사열), 분야바이러스(한타 바이러스 및 리프트밸리열) 및 필로바이러스(에볼라 및 마버그열)를 포함하는 출혈열을 일으키는 바이러스들의 여러 집단, 웨스트 나일 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 베네주엘라 마 뇌염 바이러스, 동부 마 뇌염 바이러스, 서부 마 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 캬샤늘 포리스트 바이러스를 포함하는 바이러스 뇌염, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스와 같은 참진드기 매개 바이러스이다. 특히 HBV와 HCV가 바람직하다. 다른 실시예는 유효량의 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 투여하는 것을 포함하여, 온혈 동물, 특히 인간의 면역 사이토키닌 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 또한 의약에서 사용되는 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 제공한다. 또한 병원균, 특히 바이러스, 예를 들어, HCV 또는 HBV에 의한 감염의 치료를 위한 의약 제조를 위한 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 제공한다. 또한 온혈 동물의 면역 사이토카인 활성을 조절하는 의약의 제조를 위한 결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 용도를 제공한다.

본 발명은

- 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 함께 본 발명의 염 또는 결정성 염을 포함하는 약학적 조성물;

- 본 발명의 염 또는 결정성 염으로 제조할 때 말레산 첨가 염 형태 이외의 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물;

- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정성 염;

- 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정성 염;

- 상기한 방법으로 제조할 때 본 발명의 염 또는 결정성 염;

- 본 발명의 염 또는 결정성 염으로 제조할 때 말레산 첨가 염 형태 이외의 유리 염기 형태 또는 염 형태의 화학식 1의 염 또는 결정성 염;

- 유리 염기 형태 또는 염 형태의 화학식 1의 염 또는 결정성 염에 의한 치료에 영향을 받는 질환들의 치료를 위한, 예를 들어, 경구 또는 정맥 내 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도;

- 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 함께 본 발명의 염 또는 결정성 염을 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법; 및

- 본 발명의 치료적 유효량의 염 또는 결정성 염을 이런 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, HCV 또는 HBV 감염과 같은 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 추가로 포함한다.

본 발명의 결정 형태는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시적인 다음 실시예들에 따라 합성된다.

도 1 및 도 8은 "A 형태"로 불리는 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정 형태의 X-레이 회절 다이어그램을 도시한다.

도 2는 "B 형태"로 불리는 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 결정 형태의 X-레이 회절 그래프를 도시한다.

도 3은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 B 형태의 DSC 곡선을 도시한다.

도 4는 B 형태의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.

도 6은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 비결정 염기의 물 흡착 곡선을 도시한다

도 7은 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸 로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 물 흡착 곡선을 도시한다.

도 9는 A 형태의 DSC 곡선을 도시한다.

실시예 1

결정 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염(A 형태)

404mg 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 염기를 실온에서 12ml TBME에 용해한 후 1ml 에탄올에 용해된 122mg 말레산을 첨가한다. 이를 통해 맑은 용액을 얻는다. 외부 온도 -18℃로 냉각함으로써, 비결정 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 침전시키고 여과하여 제거한다. 침전물을 5ml TBME로 세척하고 모액에 세제를 첨가한다. 5℃에서 냉장고에 수주 동안 방치함으로써 소량의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염 A 형태를 결합된 원액과 세척액으로부터 결정화하였다.

실시예 2

결정 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염(B 형태)

10L 이중벽 용기에, 303g 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 염기를 IT = 25℃에서 10L의 TBME에 용 해한다. 그런 후에 820ml 에탄올 속의 97g 말레산의 용액을 IT = 25℃에서 30분 내로 첨가한다. 상기 첨가의 처음에 침전이 형성되고, 첨가의 마지막에 침전이 용해된다. 그런 후에 IT를 20℃로 낮추고 맑은 용액에 15ml TBME에 현탁된 30mg 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염을 뿌린다(2분 초음파 처리). 결과로 얻은 현탁액을 다음 t-프로그램으로 숙성한다: 3^* 5℃로 냉각하고 1℃/h로 20℃로 재가열. 최종 냉각 단계 후 현탁액을 여과하고 1L의 TBME로 세척한다. 40℃에서 진공 오븐에서 하루 동안 건조하면 흰색 결정 고체인 307.42g의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염(이론상 78%)을 얻으며, xrpd에 따라 전적으로 B 형태를 함유한다.

실시예 3

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 비결정 염기의 물 흡착 곡선(도 6)

25℃에서 DVS 분석 중량 변화 %

0 - 20% r.h.: 0.50

0 - 40% r.h.: 0.86

0 - 60% r.h.: 1.55

0 - 80% r.h.: 3.07

0 - 95% r.h.: 4.68

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염의 물 흡착 곡선(도 7)

25℃에서 DVS 분석 중량 변화 %

0 - 20% r.h.: 0.08

0 - 40% r.h.: 0.17

0 - 60% r.h.: 0.23

0 - 80% r.h.: 0.32

0 - 95% r.h.: 0.31

실시예 4

IT = 25℃에서 1.27g의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 염기를 12ml의 TBME와 2ml의 에탄올에 용해하여 맑은 용액을 얻는다. 그런 후에 3ml 에탄올과 5ml의 TBME 속의 1.21g 말레산의 용액을 IT = 25℃에서 제조한다. 두 용액을 IT = 25℃에서 혼합하여 탁한 용액을 얻었고 교반하면 맑아진다. 맑은 용액을 4-6℃로 옮기고 10-12시간 동안 이 온도를 유지한다. 현탁액을 여과하고 고체를 40℃/2-10m bar에서 진공 오븐에 하루 동안 건조하여 흰색 결정 고체인 1.59g의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온 말레산염(이론상 96%)을 얻었고, xrpd에 따라 A 형태를 함유한다.

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims

5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염.
제 1 항에 있어서,

비결정 형태인 말레산염.
결정 형태의 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염.
제 3 항에 있어서,

결정 A 형태인 말레산염.
제 3 항에 있어서,

결정 B 형태인 말레산염.
제 3 항에 있어서,

결정 형태가 A 및 B 형태의 혼합물인 말레산염.
제 3 항, 제 4 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

X-레이 회절에 의해 5.5°±0.5°의 2세타 회절 각도에서 한 피크를 나타내는 결정 염.
제 3 항, 제 4 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

X-레이 회절에 의해 2.7°, 5.5°, 6.9°, 7.4°, 8.1°, 10.8°, 11.4°, 13.4°, 14.0°, 15.3°, 16.4°또는 17.3°(±0.5°)의 2세타 회절 각도에서 적어도 한 피크 또는 도 1 또는 도 8(±0.5°)에 나타낸 적어도 하나의 피크를 나타내는 결정성 염.
제 3 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

X-레이 회절에 의해 6.4°±0.5°의 2세타 회절 각도에서 한 피크를 나타내는 결정성 염.
제 3 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

X-레이 회절에 의해 3.2°, 6.4°, 6.8°, 12.4°, 또는 17.5°(±0.5°)의 2세타 회절 각도에서 적어도 한 피크 또는 도 2(±0.5°)에 도시된 피크를 나타내는 결정성 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

필수적으로 순수한 형태로 존재하는 염 또는 결정성 염.
5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온과 말레산을 반응시키는 단계와 반응 혼합물로부터 최종 염을 얻는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염의 제조 방법.
결정화-유도 조건하에서 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 비결정 말레산염을 이의 용액으로부터 적절하게 변형시키는 단계를 포함하는 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 결정성 말레산염의 제조 방법.
적절한 용매에 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온과 말레산을 용해하는 단계, 선택적으로 용액에 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염을 뿌리는 단계 및 적어도 5℃ 동안 적어도 1회 냉각 단계 및 적어도 5℃ 동안 용액의 적어도 1회 재가열 단계를 포함하는 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 결정성 말레산염의 제조 방법.
TBME를 포함하는 용액에 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 말레산염의 결정 또는 재결정 단계를 포함하는 제 3 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 5-아미노-3-(2',3'-다이-O-아세틸-베타-D-리보퓨라노실)-3H-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2-온의 결정성 말레산염의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 말레산염 또는 결정 형태의 말레산염을 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 말레산염 또는 결정 형태의 말레산염을 포함하는 약학적 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 병원균에 의한 감염을 치료하는 방법.
의약에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 말레산염 또는 결정 형태의 말레산염.
병원균에 의한 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 말레산염 또는 결정 형태의 말레산염의 용도.
제 19 항에 있어서,

상기 병원균은 특히 HCV 또는 HBV인 바이러스인 말레산염 또는 결정 형태의 말레산염의 용도.