NO330454B1 - Vannfri krystallinsk azido cytosinhemisulfat-derivat, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike, slike forbindelser som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdom - Google Patents
Vannfri krystallinsk azido cytosinhemisulfat-derivat, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike, slike forbindelser som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO330454B1 NO330454B1 NO20052732A NO20052732A NO330454B1 NO 330454 B1 NO330454 B1 NO 330454B1 NO 20052732 A NO20052732 A NO 20052732A NO 20052732 A NO20052732 A NO 20052732A NO 330454 B1 NO330454 B1 NO 330454B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- polymorph
- compounds
- water
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- -1 azido cytosine Chemical compound 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 14
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 14
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 13
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det beskrives et hemisulfatsalt av l-[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-l(R)-cyklopentyl]cytosin (la) med forbedret stabilitet og fysiske egenskaper som letter fremstilling, håndtering og formulering av (I) og polymorfe krystallinske former derav. 0.5 (H2SO4) (la)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår hemisulfatsaltet av l-[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-l(R)-cyklopentyl]cytosin Ia med forbedret stabilitet og fysiske egenskaper som letter fremstilling, håndtering og formulering av forbindelse med formel I og polymorfe krystallinske former derav. Oppfinnelsen angår videre metoder for å fremstille polymorfe krystallinske former av forbindelser med formel Ia.
Forbindelsen 1 -[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-1 (R)-cyklopentyl] cytosin I er et kraftig antiviralt middel. (US patentsøknad nr. 10/167,106 innlevert 11. juni, 2002; J. G. Moffatt, i Nucleoside Analogs; R. T. Walker, E. DeClercq og F. Eckstein, Eds., Plenum Publishing, New York, 1979, pl44; H. Maag et al, J. Med. Chem. 1992 35:1440-1451). Mens biologisk aktivitet er et sine non qua for et effektivt medikament, må forbindelsen være i stand til storskalafremstilling og de fysiske egenskapene til forbindelsen kan markert innvirke på effektiviteten og kostnadene av en formulert aktiv bestanddel. Selv om det har kraftig antiviral aktivitet, er anvendelse av den frie basen I begrenset ved sin termiske ustabilitet, dårlige krystallinitet og hygroskopisitet som danner utfordrende problemer med hensyn til håndtering og formulering.
Salter av sure og basiske forbindelser kan endre eller forbedre de fysiske egenskaper til en foreldreforbindelse. Disse saltdannende midler må imidlertid identifiseres empirisk av en farmasøytisk kjemiker siden det ikke er noen pålitelig metode for å forutsi innvirkningen av en type salt på oppførselen til en foreldreforbindelse i doseformer. Effektive screeningteknikker, som potensielt kunne forenkle seleksjonsprosessen, er uheldigvis fraværende (G W. Radebaugh og L. J. Ravin Preformulation. i, Remington: The Science andPractice ofPharmacy; A. R. Gennaro Ed.; Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995; pp 1456-1457).
Forskjellig polymorfe former av salter er ofte omfattet blant farmasøytisk anvendelige forbindelser. Polymorfisme er evnen til hvilket som helst stoff eller forbindelse å krystallisere som mer enn én distinkt krystallinsk art. Fysiske egenskaper omfattende oppløselighet, smeltepunkt, densitet, hardhet, krystallinsk form og stabilitet kan være helt forskjellig for forskjellige polymorfe former av samme kjemiske forbindelse.
Polymorfe former erkarakterisert vedspredningsteknikker, f.eks. røntgendiffraksjon-pulvermønster, ved spektroskopiske metoder, f.eks. infa-rød,<B>C kjernemagnetisk resonans spektroskopi og ved termiske teknikker, f.eks, differensiell scanning kalorimetri eller differensiell termisk analyse. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er bestkarakterisert vedrøntgen-pulverdiffraksjonrnønster bestemt i henhold til prosedyrer som er kjent på området. For en omtale av disse teknikker se J. Haleblain, J. Pharm. Sei. 1975 64:1269-1288 og J. Haleblain og W. McCron, J. Pharm. Sei. 1969 58:911-929. Selv om intensitetene av topper i røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterene til forskjellige satser av hemisulfatet Ia kan variere lettere, er toppene og toppenes lokasjoner karakteristisk for en spesifikk polymorf form.
Problemet som må være løst er å identifisere et egnet salt som (i) har tilstrekkelig kjemisk stabilitet under fremstillingsprosessen, (ii) er effektivt fremstilt, renset og gjenvunnet, (ii) tilveiebringer akseptabel oppløselighet i farmasøytisk akseptable løsningsmidler, (iii) er mottagelig for manipulering (f.eks. strømningsegenskaper og partikkelstørrelse) og formulering med svært liten dekomponering eller forandring av de fysiske og kjemiske karakteristika av forbindelsen, (iv) oppviser akseptabel kjemisk stabilitet i formuleringen. I tillegg, er salter inneholdende en høy molar prosent av den aktive bestanddelen meget ønskelige siden de minimaliserer mengden av materiale som må formuleres og administreres for å produsere en terapeutisk effektiv dose. Disse ofte motstridende krav gjør identifikasjon av egnede salter til en utfordring og til et viktig problem som må løses av en utdannet farmasøytisk vitenskapsmann før medikamentutvikling kan forløpe til ende. Foreliggende oppfinnelse angår hemisulfat krystallinske former av l-[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-l(R)-cyklopentyl] cytosin (Ia), metoder for å fremstille polymorf krystallinsk
former av (Ia), farmasøytiske preparater inneholdende hemisulfatsaltet (Ia), slike forbindelser som medikament samt slike forbindelser for å behandle sykdommer mediert av Hepatitt C virus).
Rekken av formål og fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse kan direkte forstås av fagfolk på området ved referanse til de ledsagende figurer hvor:
FIG 1 viser røntgen-pulverdiffraksjon av formen A polymorf form av Ia.
FIG 2 viser røntgen-pulverdiffraksjon av formen B polymorf form av Ia.
FIG 3 viser røntgen-pulverdiffraksjon av formen C polymorf form av Ia.
FIG 4 viser differensiell scanning kalorimetri kurve for den frie basen I.
FIG 5 viser differensiell scanning kalorimetri kurve for formen C polymorf krystallinsk form av Ia.
Overraskende, er hemisulfatet I funnet å være betydelig mer stabilt enn den frie basen og, i tillegg er det et vannfritt ikke-hygroskopisk krystallinsk salt med overlegne egenskaper i forhold til andre salter. Tre nye vannfrie polymorfe former, Form A, Form B og Form C, av hemisulfatsaltet av I har blitt isolert og identifisert. Form A og B blir omdannet til Form C av fuktighet.
I én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes et hemisulfatsalt av l-[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-l(R)-cyklopentyl] cytosin (Ia) og solvater derav. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en polymorf krystallinsk form (Form A) av forbindelsen ifølge krav 1 med et røntgenspredningsmønster som vist i FIG. 1. I en annen utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av formen A polymorf krystallinsk form av Ia ved krystallisering av forbindelsen (I) fra en lagret løsning etanolsvovelsyre.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en polymorf krystallinsk form av Ia (Form B) med et røntgenspredningsrnønster som vist i FIG. 2.
I en annen utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Form B polymorf krystallinsk form av Ia ved krystallisering av (I) fra isopropanol/vann (85:15) og svovelsyre.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en polymorf krystallinsk form av Ia (Form C) med et røntgendiffraksjonsmønster som vist i FIG 3.
I en annen utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte Form C polymorf krystallinsk form av Ia ved krystallisering av I fra isopropanol/vann (60:40) i nærvær av svovelsyre. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir isopropanol/vann omkrystalliseirngsløsningen regulert fra en pH på ca. 5 til en pH på ca. 3 med svovelsyre.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelsene over som medikament.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelse av Form A polymorf av Ia for behandling av en sykdom mediert av Hepatitt C virus .
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelse av Form B polymorf av Ia for behandling av en sykdom mediert av Hepatitt C .
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelse av Form C polymorf av Ia for behandling av en sykdom mediert av Hepatitt C virus .
Forbindelse Ia leveres i en dose på mellom 1 og 100 mg/kg/ kroppsvekt til pasienten/dag.
Forbindelse Ia kan anvendes i kombinasjon med en immunsystem- modulator.
Forbindelse Ia kan anvendes i kombinasjon med et interferon eller et kjemisk-derivatisert interferon.
I en annen utførelsesform tilveiebringes et farmasøytisk preparat omfattende hemisulfatsaltet av I i blanding med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
Nukleosidet I er et organisk azid som er potensielt termalt ustabilt. Differensiell scanning kalorimetri (DSC) av I definerte ingen smelte-endoterm. En stor eksoterm dekomponeringstopp ble registrert, start-temperatur omtrent 150°C, topp varmehastighet ved 198°C, med en registrert entalpi på -1053J/g.
Alle polymorfe former av hemisulfatsaltet Ia viste bedre termisk stabilitet enn stamforbindelsen I og forskjellige andre salter. Differensiell scanning kalorimetri av Form A av Ia viste en eksoterm dekomponering med start ved omtrent 185°C. Form B av Ia viste eksoterm dekomponering start ved omtrent 189°C. Form C av Ia viste eksoterm dekomponering start ved omtrent 210°C.
Akselereringshastighets kalorimetrisk (ARC) bestemmelse (adiabatisk kalorimetri betingelser) av fribase I registrerte en stor dekomponering eksoterm med en korrigert start temperatur på 102°C, Adiabatisk temperaturstigning på 388 °C og en entalpi på -194 Cal/g. Formen C av hemisulfatsalt Ia, viste i motsetning, en korrigert eksoterm dekomponering start temperatur på 152°C, Adiabatisk temperaturstigning på 265°C og en entalpi på -132 Cal/g, som hovedsakelig minsker risiki for dekomponering under fremstilling og prosessering.
Hemisulfatsaltene gir også forbedrete fysiske egenskaper og håndteringskarakteristika som vist i TABELL 1. Ingen forandring i kjemisk renhet eller polymorf form ble observert ved akselererte stabilitetstester ved høy temperatur eller høy temperatur og høy relativ fuktighet. Hemisulfatsaltet er et krystallinsk materiale med høy bulkdensitet som er lettere å håndtere enn den frie basen som beviselig øket gjenvinning og forbedret strømnings-egenskaper. Hemisulfatsaltet er også funnet å være mindre hygroskopisk enn den frie basen. Ingen vektøkning ble observert når Ia ble lagret ved høy relativ fuktighet. På grunn av dens ikke-hygroskopiske natur beholder vannfri krystallinsk I hemisulfat et bedre fysisk utseende og håndteringsegenskaper over en lengre tidsperiode. En forbedring i det fysiske utseende av en doseform av et medikament forsterker både legens og pasientens aksept og øker sannsynligheten for suksess av behandlingen.
Hemisulfatet bidrar lite til ytterligere molekylvekt av den aktive bestanddel og saltet har derfor en høy prosentdel av stamforbindelsen minimaliserende mengden av aktiv bestanddel som må leveres til pasienten. Siden nukleosider ofte viser lav biotilgjengelighet, tilveiebringer dette en ytterligere fordel for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "en" enhet som anvendt her angir én eller flere av den enheten; for eksempel en forbindelse angir én eller flere forbindelser eller minst én forbindelse. Som slik, betegnelsene "en" (eller "ene"), "en eller fler" og "minst en" kan anvendes om hverandre her.
Betegnelsen "hemisulfat" som anvendt her betyr et salt hvor det er to molekvivalenter av den frie basen for hver molekvivalent av svovelsyre.
Betegnelsen "solvat" som anvendt her betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt, derav, som videre omfatter en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av et løsningsmiddel bundet av ikke-kovalente intermolekylære krefter.
Betegnelsen "hydrat" som anvendt her betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav, som videre omfatter en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av vann bundet av ikke-kovalente intermolekylære krefter. Hydrater blir dannet ved kombinasjonen av ett eller flere molekyler av vann med én av substansene hvor vannet beholder dens molekylære tilstand som H2O, slik kombinasjon er i stand til å danne én eller flere hydrater.
Betegnelsen "klatrat" som anvendt her betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et salt derav i form av et krystallgitter som inneholder rom (T.eks. kanaler) som har et gjeste-molekyl (for eksempel et løsningsmiddel eller vann) fanget deri.
Betegnelsen "polymorfer" eller "krystallformer" som anvendt her betyr krystallstrukturer hvor en forbindelse kan krystallisere i forskjellige krystallpakningsarrangementer, alle som har samme elementsammensetning. Forskjellige krystallformer har vanligvis forskjellige røntgen-diffraksjonsmønstere, infrarødspektra, smeltepunkt, densitet hardhet, krystallform, optiske og elektriske egenskaper, stabilitet og oppløselighet. Omkrystalliseringsløsningsmiddel, krystalliseringshastighet, lagringstemperatur og andre faktorer kan forårsake én krystallform å dominere.
Betegnelsen "immunomodulator" som anvendt her betyr et terapeutisk middel som assisterer i eller er i stand til modifikasjon av eller som regulerer immunfunksjoner. Et middel som forårsaker en immunologisk justering, regulering eller potensiering.
Betegnelsen "interferon" som anvendt her betyr familien av proteiner som er i stand til å påvirke de virale infeksjoner av celler, så vel som hemmende proliferasjonen av normale og transformerte celler, som regulerer celledifferensiering og modulerende immun-systemet. De fire hovedantigene typer av interferon (a,p\y og co) er definert ved den cellulære kilde for deres produksjon. Type I interferoner (interferon a, p\og co) konkurrerer med hverandre for cellulær binding til type I interferonreseptoren og deler således minst noen komponenter av denne multi-subenhet celleoverflatereseptoren, mens reseptoren for type II interferon (interferon y) er en distinkt enhet. Både naturlig forekommende og rekombinante interferoner kan administreres i kombinasjonsterapi med forbindelser ifølge oppfinnelsen. En konsensussekvens for interferon er beskrevet i US patentsøknad nr. 4 897 471 (Y. Stabinsky).
Betegnelsen "kjemisk-derivatisert interferon" som anvendt her angir et interferonmolekyl kovalent bundet til en polymer som endrer de fysiske og/eller farmakokinetiske egenskapene til interferonet. Slike polymerer omfatter polyalkylenoksid homopolymerer så som polyetylenglykol (PEG) eller polypropylenglykol (PPG), polyoksyetylenerte polyoler, kopolymerer derav og blokk-kopolymerer derav, forutsatt at vannoppløseligheten av blokk-kopolymerene blir opprettholdt. Fagfolk på området vil være klar over en rekke tilnærminger til å forbinde polymeren og interferonet (se for eksempelA. Kozlowski og J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(l-3):217-24; C. W. Gilbert og M. Park-Cho, US patentsøknad nr. 5 951 974). En liste av kjemisk derivatiserte IFNa omfatter PEG-interferon-a-2a (PEGASYS®) og PEG-interferon-a-2b (PEGINTRON™).
Formuleringer av forbindelser med formel I kan fremstilles ved prosesser kjent i formuleringsteknikken. De følgende eksempler ( infra) er gitt for å sette fagfolk på området i stand til mer klart å forstå og å utføre foreliggende oppfinnelse.
Hemisulfatesaltene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en rekke orale og parenterale doseformer. Orale doseformer kan være tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner, siruper eller suspensjoner. Parenteral administrering omfatter intravenøs, intramuskulær, intrakutan, subkutan, intraduodenal eller intraperitoneal administrering. I tillegg, kan saltene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved transdermal (som kan omfatte et penetreringsforsterkende middel), bukkal, nasal og suppositoriumruter. Saltene kan også administreres ved inhalering.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, harde og myke gelatinkapsler, pulverkapsler, dragéer, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solubiliseringsmidler, glattemidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdesintegreringsmidler eller et innkapslende materiale. I pulvere, er bæreren et findelt fast stoff som er i en blanding med den findelte, aktive komponenten. I tabletter, blir den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindings-egenskaper i egnede proporsjoner og kompaktert i den ønskede form og størrelse.
Egnede tilsetningsmidler for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler er for eksempel laktose, maisstivelse og derivater derav, magnesiumkarbonat, magnesium-stearat, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose, talkum og fettsyrer eller deres salter, f.eks. stearinsyre. Om ønsket, kan tablettene eller kapslene være enterisk-belagte eller forlenget frigjørings-formuleringer. Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og væskepolyoler.
Væskeformpreparater omfatter løsninger, suspensjoner, retensjonsklystér og emulsjoner, for eksempel vann eller vann/propylenglykol-løsninger. For parenteral injeksjon, kan flytende preparater formuleres i løsning i vann eller vann/polyetylenglykol-løsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnete fargemidler, smaksmidler, stabiliserende og fortykningsmidler som ønsket. Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og andre velkjent suspenderingsmidler. Egnede tilsetningsmidler for løsninger og siruper for enteral anvendelse er for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invert sukker og glukose. Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, saltløsning, alkoholer, polyoler, f.eks. polyalkylenglykoler, glycerin eller vegetabilske oljer.
Preparater kan også inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergerings-midler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for justering av det osmotiske trykket, maskeringsmidler, og antioksydasj onsmidler.
Fordi forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vannoppløselig, kan de administreres intravenøst i fysiologisk saltløsningsløsning (f.eks. bufret til en pH på ca. 7,2 til 7,5). Konvensjonelle buffere så som fosfater, bikarbonater eller citrater kan anvendes i de foreliggende preparatene.
Også omfattet er faste preparater som skal omdannes, kort før anvendelse, til væskeform preparater for oral administrering. Slik væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
For fremstilling av suppositorier omfatter egnede tilsetningsmidler naturlige og herdede oljer, vokser, fettsyreglycerider, semi-væske eller væskepolyoler Den smeltede homogene blandingen blir deretter hellet i hensiktsmessige størrelsesformer, fikk avkjøles og derved til å stivne.
Egnete farmasøytiske bærere, tilsetningsmidler og deres formuleringer er beskrevet i Remington: The Science andPractice ofPharmacy 1995, ed. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19nde utgave, Easton, Pennsylvania. Representative farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i Eksempler 7-9.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være regulert i hvert spesielle tilfelle til de individuelle krav til pasienten og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles. Et typisk preparat vil inneholde fra ca. 5% til ca. 95% aktiv forbindelse (vekt/vekt). For oral administrering, skulle en daglig dose av mellom ca. 0,01 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag være passende i monoterapi og/eller i kombinasjonsterapi. En foretrukket daglig dose er mellom ca. 0,1 og ca. 300 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket 1 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt og mest foretrukket 1,0 og ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Bestemmelse av den passende dose for en spesiell situasjon er innen fagkunnskapen. Generelt, blir behandling initiert med mindre doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter, økes dosen med små økninger inntil den optimale effekt under omstendighetene blir oppnådd. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser, typisk mellom 1 og 5 doser pr. dag.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseformer. I slik form, er fremstillingen sub-oppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, pakningen inneholdende adskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Også, enhetsdoseformen kan være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller lozenge selv, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i pakket form.
Nukleosid-derivatene eller medikamentene derav kan anvendes i monoterapi eller kombinasjonsterapi, dvs. behandlingen kan være sammen med administrering av én eller flere ytterligere terapeutisk aktive substans(er), for eksempel en immunsystem-modulator så som et interferon, interleukin, tumornekrosefaktor eller kolonistimulerende faktor eller et anti-inflammatorisk middel og/eller et antiviralt middel. Når behandlingen er kombinasjonsterapi, kan slik administrering være samtidig eller sekvensiell med hensyn til den til nukleosid-derivatene. Samtidig administrering, som anvendt her omfatter således administrering av midlene samtidig eller til forskjellige tider. Det farmasøytiske preparatet kan eventuelt inneholde andre terapeutisk aktive midler kjent på området.
Referansene her til behandling omfatter også forebygging av Hepatitt C-medierte sykdommer så vel som til behandling av eksisterende tilstander og behandling av dyr omfatter behandling av mennesker så vel som andre pattedyr. Videre, omfatter behandling av en Hepatitt C virus (HCV) infeksjon, som anvendt her også behandling eller forebygging av en sykdom eller en tilstand forbundet med eller mediert av Hepatitt C virus (HCV) infeksjon eller de kliniske symptomene derav.
Nukleosid-derivatene eller medikamentene derav kan anvendes i monoterapi eller kombinasjonsterapi, dvs. behandlingen kan være sammen med administrering av én eller flere ytterligere terapeutisk aktive substans(er), for eksempel en immunsystem modulator så som et interferon, interleukin, tumornekrosefaktor eller kolonistimulerende faktor; et annet anti-viralt middel eller et anti-inflammatorisk middel. Når behandlingen er kombinasjonsterapi, kan slik administrering være samtidig eller sekvensiell med hensyn til den til 4'-substituerte nukleosid-derivatene. Samtidig administrering, som anvendt her omfatter således administrering av midlene samtidig eller ved forskjellige tider.
Det vil forstås at referanser her til behandling omfatter forebygging så vel som til behandling av eksisterende tilstander og behandling av dyr omfatter behandling av mennesker så vel som andre pattedyr. Videre, omfatter behandling av en Hepatitt C virus
(HCV) infeksjon, som anvendt her også behandling eller forebygging av en sykdom eller en tilstand forbundet med eller mediert av Hepatitt C virus (HCV) infeksjon eller de kliniske symptomene derav.
Fremstilling av forbindelser med formel I ble beskrevet i US ser. nr. 10/167 106.
EKSEMPEL 1
Form A Polymorf
Den frie basen (2,0 g) ble oppløst i 50 ml varm (ca. 60 °C) etanol og en løsning av 0,18 g konsentrert svovelsyre oppløst i 2 ml etanol ble tilsatt. Den resulterende oppslemningen lagres ved ca. 70 °C i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Fellingen ble filtrert (meget langsom filtrering), vasket med etanol og tørket in vakuum ved ca. 70 °C, hvilket gir 2,1 g av Form A polymorfen av Ia. Differensiell scanning kalorimetri angir start (onset) av eksotermisitet ved 185 °C. Den polymorfe form produserte et røntgenspredningsrnønster vist i FIG 1.
EKSEMPEL 2
Form B Polymorf
Den frie basen (0,5 g) ble oppløst i 10 ml av en varm (ca. 40 °C) løsning av isopropanol-vann (9:1) og 1 ml av en løsning av 0,875 g konsentrert svovelsyre oppløste 10 ml isopropanol-vann (9:1) blanding ble tilsatt. Den resulterende tykke oppslemningen blir fortynnet med 10 ml isopropanol-vann (9:1) og 1 ml vann. Den resulterende oppslemningen lagres ved omgivelsestemperatur i ca. 2 timer og det presipiterte produkt ble filtrert, vasket med isopropanol og heksaner og tørket til en konstant vekt ved anvendelse av et forsiktig vakuum, hvilket gir 0,56 g av Form B polymorf med formel Ia. Differensiell scanning kalorimetri angir start (onset) av eksotermisitet ved 189 °C. Den polymorfe form produserte et røntgenspredningsrnønster vist i FIG 2.
EKSEMPEL 3
Form C Polymorf
Den frie basen (3,0 g) ble oppløst i en løsning av isopropanol (20 ml) og vann (10 ml) og løsningen ble oppvarmet til ca. 60 °C. En løsning av fortynnet (ca. 10%) svovelsyre blir tilsatt langsomt for å bringe pH til ca. 3. Den resulterende løsningen ble lagret til ca. 65-70 °C i ca. 2 timer mens tunge krystaller utfelte. Oppslemningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert, vasket med isopropanol og tørket i vakuum ved ca. 70 °C, hvilket gir 2,8 g av Form C polymorf med formel Ia. Differensiell scanning kalorimetri angir start(onset) av eksotermisitet ved 210 °C. Den polymorfe form produserte et røntgenspredningsrnønster vist i FIG 3.
Kalkulert for CisHmNuOmS: C, 32,44; H 3,93; N, 25,22; S 4,81; Funnet: C, 32,37; H, 3,90; N, 25,08; S, 4,80.
EKSEMPEL 4
Røntgen-pulverdiffraksjonsrnønstere av prøver av de polymorfe krystaller ble målt på et Scintag XI pulver-røntgendiffraktometer utstyrt med en forseglet kobber Kal-bestrålingskilde. Prøvene ble skannet fra 2° til 40° 26 med en hastighet på 3° pr. minutt med innfallsstrålespaltebredder på 4 og 2 mikron og diffrakterte strålespaltebredder på 0,5 og 0,2 mikron.
EKSEMPEL 5
Dette eksemplet beskriver metoden for å bestemme de termiske egenskaper til formen C av Ia og l-[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-l(R)-cyklopentyl]cytosin (I) ved anvendelse av differensiell scanning kalorimetri (DSC). Instrumentene anvendt var et Perkin-Elmer DSC-2 med oppvarmningshastighet på 10° pr. minutt og sensitivitet på 5 mcal per sekund; eller, en TA DSC 2910 scanning ved 5 °C/min.
EKSEMPEL 6
Hygroskopisiteten av Form C av Ia ved 93% relativ fuktighet er vist i Tabell 1. En liten mengde av den polymorfe Form C krystall (omtrent 10 mg) ble veiet inn i en veieflaske og plassert i et kammer med kontrollert relativ fuktighet i 4 uker og prosentdelen av vann absorbert ble beregnet fra vektøkningen. Prøven ble også testet med HPLC mot en ytre standard på et Waters 2690 HPLC ved 276 nm med en Zorbax SB-fenylkolonne. Den mobile fasen er en gradient kjørt ved 1 ml/min bestående av acetonitril/vann med 10 mM heptansulfonsyre, 0,1% fosforsyre i begge. Gradienten er kjørt som 10% ACN til 100% i 30 min. Dataene ble prosessert ved anvendelse av Waters Millennium programvare versjon 3,2. Termisk stabilitet også ble bestemt ved 60 °C og ved 40 °C/75 % relativ fuktighet. Renheten av prøven ble bestemt ved å teste veiede alikvoter med HPLC mot en ytre standard. Forsøkene indikerer at formen C polymorf ikke er hygroskopisk og er termisk stabil ved 40 og 60 °C over varigheten av forsøket.
EKSEMPEL 7
Preparat for Oral Administrering
Bestanddelene blir blandet og dispensert inn i kapsler inneholdende ca. 100 mg hver; én kapsel ville omtrentlig gi en total daglig dose.
EKSEMPEL 8
Preparat for Oral Administrering
Bestanddelene samles og granuleres ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metanol. Formuleringen blir deretter tørket og dannes til tabletter (inneholdende ca. 20 mg aktiv forbindelse) med en passende tablettmaskin.
EKSEMPEL 9
Preparat for Oral Administrering
Bestanddelene blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
Trekkene beskrevet i foregående beskrivelse eller de følgende krav eller de medfølgende tegningene, uttrykt i deres spesifikke former eller når det gjelder hjelpemiddel for utføring av beskrevet funksjon eller en metode eller prosess for å oppnå beskrevet resultat, som passende, kan, separat eller i hvilken som helst kombinasjon av slike trekk, anvendes for å utføre oppfinnelsen i ulike former av denne.
Foregående oppfinnelse er beskrevet i noe detalj ved illustrasjon og eksempel, for formål av klarhet og forståelse. Omfanget ifølge oppfinnelsen skal, derfor, være bestemt ikke med referanse til beskrivelsen ovenfor, men skal isteden være bestemt med referanse til de følgende vedlagte krav, sammen med det fullstendige omfang av ekvivalenter til hvilke sådanne krav er berettiget.
Claims (17)
1. Hemisulfatsalt av 1 -[4(S)-azido-2(S),3(R)-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)- 1(R)-cyklopentyl] cytosin (Ia) og oppløste forbindelser (solvater) derav.
2. Polymorf krystallinsk form (Form A) av hemisulfatet ifølge krav 1 med et røntgen-pulverdiffraksjonsspor som har D-romanordning i det vesentlige som vist:
3. Polymorf krystallinsk form (Form B) av hemisulfatet ifølge krav 1 med et røntgen-pulverdiffraksjonsspor som har D-romanordning i det vesentlige som vist:
4. Polymorf krystallinsk form (Form C) av hemisulfatet ifølge krav 1 med et røntgen-pulverdiffraksjonsspor som har D-romanordning i det vesentlige som vist:
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en Form A polymorf av Ia med D-rom i det vesentlige som vist
omfattende krystallisering av forbindelsen (I) fra en lagret løsning av etanolsvovelsyre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av Form B polymorf av Ia med D-rom i det vesentlige som vist
omfattende krystallisering av (I) fra isopropanol/vann (85:15) og svovelsyre.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en Form C polymorf av Ia med D-rommene i det vesentlige som vist
omfattende krystallisering av I fra isopropanol/vann (60:40) i nærvær av svovelsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvor isopropanol/vannet blir regulert til fra en pH på ca. 5 til en pH på ca. 3 med svovelsyre.
9. Forbindelse ifølge krav 1 for bruk som medikament.
10. Forbindelse med formel Ia.
for behandling av Hepatitt C virusinfeksjon.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor nevnte forbindelse er form A polymorfen av Ia.
12. Forbindelse ifølge krav 10, hvor nevnte forbindelse er form B polymorfen av Ia.
13. Forbindelse ifølge krav 10, hvor nevnte forbindelse er form C polymorfen av Ia.
14. Farmasøytisk preparat omfattende hemisulfatsaltet Ia i blanding med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, hvor nevnte hemisulfatsalt er form C polymorfen.
16. Preparat ifølge krav 14, omfattende en forbindelse med formel I og en blanding av en alkohol, vann og svovelsyre.
17. Preparat ifølge krav 16, hvor alkoholen er wo-propanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43188502P | 2002-12-09 | 2002-12-09 | |
| PCT/EP2003/013899 WO2004052906A1 (en) | 2002-12-09 | 2003-12-08 | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052732D0 NO20052732D0 (no) | 2005-06-07 |
| NO20052732L NO20052732L (no) | 2005-09-06 |
| NO330454B1 true NO330454B1 (no) | 2011-04-18 |
Family
ID=32507815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052732A NO330454B1 (no) | 2002-12-09 | 2005-06-07 | Vannfri krystallinsk azido cytosinhemisulfat-derivat, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike, slike forbindelser som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdom |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864244B2 (no) |
| EP (1) | EP1572711B1 (no) |
| JP (1) | JP4563818B2 (no) |
| KR (1) | KR100675544B1 (no) |
| CN (1) | CN1314697C (no) |
| AR (1) | AR042312A1 (no) |
| AT (1) | ATE430755T1 (no) |
| AU (1) | AU2003292212B2 (no) |
| BR (1) | BR0317146A (no) |
| CA (1) | CA2506532C (no) |
| CY (1) | CY1109296T1 (no) |
| DE (1) | DE60327554D1 (no) |
| DK (1) | DK1572711T3 (no) |
| ES (1) | ES2324654T3 (no) |
| GT (1) | GT200300276A (no) |
| HK (1) | HK1085483A1 (no) |
| HR (1) | HRP20050503A2 (no) |
| IL (1) | IL168685A (no) |
| JO (1) | JO2542B1 (no) |
| MX (1) | MXPA05006044A (no) |
| MY (1) | MY130927A (no) |
| NO (1) | NO330454B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540297A (no) |
| PA (1) | PA8590701A1 (no) |
| PE (1) | PE20040767A1 (no) |
| PL (1) | PL213734B1 (no) |
| PT (1) | PT1572711E (no) |
| RU (1) | RU2334756C2 (no) |
| SI (1) | SI1572711T1 (no) |
| TW (1) | TWI294882B (no) |
| UY (1) | UY28109A1 (no) |
| WO (1) | WO2004052906A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200504472B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60045821D1 (de) * | 1999-09-02 | 2011-05-19 | Shionogi & Co | Derivate von aromatische heterocyclen enthaltende integraseinhibitoren |
| CA2284459C (en) * | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
| US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| JP2008510748A (ja) * | 2004-08-23 | 2008-04-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド |
| PT2084175E (pt) * | 2006-10-10 | 2011-04-01 | Medivir Ab | Inibidor nucleosídico de vhc |
| EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| WO2012040124A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN103965116B (zh) * | 2014-05-06 | 2016-06-15 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用 |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| IL302877A (en) | 2015-03-06 | 2023-07-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus |
| SI3512863T1 (sl) | 2016-09-07 | 2022-04-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituirani-N6-substituirani purinski nukleotidi za zdravljenje virusa RNA |
| SG11201906163TA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| EP3773753A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| CN115536710B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-04-16 | 南京工业大学 | 一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5449664A (en) * | 1988-11-21 | 1995-09-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antiviral agents |
| CA2003408A1 (en) * | 1988-11-21 | 1990-05-21 | Hans Maag | Antiviral agents |
| AU7623991A (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antiviral agents |
| US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| GB0114286D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
-
2003
- 2003-12-03 TW TW092134038A patent/TWI294882B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-04 PA PA20038590701A patent/PA8590701A1/es unknown
- 2003-12-05 AR ARP030104491A patent/AR042312A1/es unknown
- 2003-12-05 MY MYPI20034678A patent/MY130927A/en unknown
- 2003-12-05 PE PE2003001233A patent/PE20040767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-08 AT AT03767770T patent/ATE430755T1/de active
- 2003-12-08 AU AU2003292212A patent/AU2003292212B2/en not_active Ceased
- 2003-12-08 EP EP03767770A patent/EP1572711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 CA CA2506532A patent/CA2506532C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 RU RU2005121927/04A patent/RU2334756C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 DK DK03767770T patent/DK1572711T3/da active
- 2003-12-08 SI SI200331601T patent/SI1572711T1/sl unknown
- 2003-12-08 DE DE60327554T patent/DE60327554D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 WO PCT/EP2003/013899 patent/WO2004052906A1/en active Application Filing
- 2003-12-08 KR KR1020057010443A patent/KR100675544B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 NZ NZ540297A patent/NZ540297A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 MX MXPA05006044A patent/MXPA05006044A/es active IP Right Grant
- 2003-12-08 PL PL377472A patent/PL213734B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 BR BR0317146-9A patent/BR0317146A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 UY UY28109A patent/UY28109A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-08 JP JP2004558026A patent/JP4563818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 CN CNB2003801053665A patent/CN1314697C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 GT GT200300276A patent/GT200300276A/es unknown
- 2003-12-08 PT PT03767770T patent/PT1572711E/pt unknown
- 2003-12-08 ES ES03767770T patent/ES2324654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-09 JO JO2003163A patent/JO2542B1/en active
- 2003-12-09 US US10/731,582 patent/US6864244B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-19 IL IL168685A patent/IL168685A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-31 ZA ZA200504472A patent/ZA200504472B/en unknown
- 2005-06-03 HR HR20050503A patent/HRP20050503A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-07 NO NO20052732A patent/NO330454B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-06 HK HK06107606A patent/HK1085483A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-24 CY CY20091100797T patent/CY1109296T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330454B1 (no) | Vannfri krystallinsk azido cytosinhemisulfat-derivat, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike, slike forbindelser som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdom | |
| KR20120113285A (ko) | 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 | |
| KR100892177B1 (ko) | 결정형 및 무정형 형태의 베타-ｌ-2'-데옥시티미딘 | |
| US20220056067A1 (en) | Novel crystalline forms of an nrtti compound | |
| EA019340B1 (ru) | Полиморфные формы ацилсульфонамидов | |
| WO2018113592A1 (zh) | 4'-硫代-2'-氟代核苷磷酰胺化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| US20210221787A1 (en) | Niraparib solid state form | |
| US20220251091A1 (en) | Amorphous umbralisib monotosylate | |
| JPH11513402A (ja) | モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形態 | |
| US7393839B2 (en) | Polymorphic antiviral nucleoside compounds | |
| CN112010905B (zh) | 甲磺酸帕拉德福韦晶型及其应用 | |
| CA2090026C (en) | Anti-viral compounds and processes for production of anti-viral compounds | |
| WO2023105483A1 (en) | Crystalline forms of a 5-aminopyrazole compound useful for treating hbv | |
| CN112047990A (zh) | 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用 | |
| CN106188016A (zh) | 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |