CN1723215A - 无水晶体叠氮胞嘧啶半硫酸盐衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有改良的稳定性和物理性质的1－[4(S)－叠氮基－2(S)，3(R)－二羟基－4－(羟甲基)－1(R)环戊基]－胞嘧啶(Ia)的半硫酸盐及其多晶型的晶体形式，所述改良的稳定性和物理性质促进制备、处理和配制(I)。

Description

无水晶体叠氮胞嘧啶半硫酸盐衍生物
本发明涉及具有改良的稳定性和物理性质的1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)-环戊基]-胞嘧啶(Ia)的半硫酸盐及其多晶型的晶体形式，所述改良的稳定性和物理性质促进制备、处理和配制式I的化合物。本发明还涉及制备式Ia化合物的多晶型的晶体形式的方法。
Figure A20038010536600061
化合物1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)环戊基]-胞嘧啶I是有效的抗病毒剂(美国专利申请10/167,106，2002年6月11日递交；J.G.Moffatt，In Nucleoside Analogs,R.T.Walker，E.DeClercq和F.Eckstein,编辑.，Plenum Publishing，New York，1979，144页；H.Maag等,，J.Med.Chem.1992 35：1440-1451)。尽管对于有效药物而言，生物活性是必要条件，但化合物必须能被大规模制备，并且化合物的物理性质可显著影响功效和配制的活性成分的成本。尽管它具备有有效的抗病毒活性，但由于产生攻击、处理和配制问题的热不稳定性、较差的结晶性和吸湿性而限制了游离碱I的应用。
Figure A20038010536600062
酸性和碱性化合物的盐可改变或改善母体化合物的物理性质。然而，这些盐形成试剂必须由药剂师凭经验鉴定，原因在于没有可靠的方法预测盐种类对以剂型存在的母体化合物性质的影响。不幸的是，缺少有效简化筛选过程的有效筛选技术(G.W.Radebaugh和L.J.Ravin Preformulation.In，Remington：The Science and Practice of Pharmacy；A.R.Gennaro编辑.；Mack Publishing Co.Easton，PA，1995；1456-1457页)。
在药用化合物中常常遇到盐的不同多晶型。多晶型是任何元素或化合物结晶为多于一种独特晶体种类的能力。对于相同化合物的不同多晶型而言，包括可溶性、熔点、密度、硬度、晶体形状和稳定性的物理性质可完全不同。
通过散射技术如x-射线衍射粉末花样、通过分光镜法如红外线，13C核磁共振光谱和通过热技术如示差扫描量热法或差热分析表征多晶型。通过按照本领域公知的程序确定的X-射线粉末衍射花样最佳表征本发明的化合物。关于这些技术的讨论，参见J.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975.64：1269-1288，和J.Haleblain和W.McCrone，J.Pharm.Sci.1969.58：911-929。尽管不同批次的半硫酸盐Ia的x-射线粉末衍射花样中峰的强度可轻微不同，但峰和峰位置对于具体多晶型而言却是特有的。
必须解决的问题是鉴定合适的盐，其(i)在制备过程中具备适当的化学稳定性，(ii)被有效制备、纯化和回收，(ii)在药用溶剂中提供可接受的可溶性，(iii)适于操作(如流动性和颗粒大小)和以可忽略分解的方式配制或改变化合物的物理和化学特性，(iv)在配制过程中显示可接受的化学稳定性。另外，含有高摩尔百分比活性成分的盐是高度理想的，原因在于它们使必须被配制和给药以产生治疗有效剂量的材料的量最小化。这些常常与需要相冲突，使得鉴定合适的盐成为挑战性和重要的问题，其在可以进行药物开发前必须由熟练的药学家认真加以解决。
本发明涉及1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)环戊基]-胞嘧啶(Ia)的半硫酸盐晶型，制备多晶型(Ia)的方法，含半硫酸盐(Ia)的药物组合物和使用半硫酸盐(Ia)治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
Figure A20038010536600081
通过参考附图，本领域的普通技术人员可直接理解本发明的许多目的和优势：
图1显示Ia的A型多晶型的x-射线粉末衍射。
图2显示Ia的B型多晶型的x-射线粉末衍射。
图3显示Ia的C型多晶型的x-射线粉末衍射。
图4显示游离碱I的差示扫描量热曲线。
图5显示Ia的C型多晶型的差示扫描量热曲线。
令人惊讶地，已经发现I的半硫酸盐比游离碱更显著稳定，另外，相对于其它盐而言，它是具有卓越性能的无水的非吸湿性结晶盐。已经分离和鉴定了I的半硫酸盐的三种新的无水多晶型：A型，B型和C型。在存在湿气的条件下，A型和B型转变成C型。
在本发明的一个实施方案中，提供了1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)环戊基]-胞嘧啶(Ia)的半硫酸盐及其溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了依照权利要求1具有如图1所示的x-射线散射图谱的化合物的多晶型(A型)。
在另一个实施方案中，提供了一种通过从老化溶液乙醇硫酸结晶化合物(I)来制备Ia的A型多晶型的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了具有如图2所示X-射线散射图谱的Ia的多晶型(B型)。
在另一个实施方案中，提供了一种通过从异丙醇/水(85∶15)和硫酸结晶(I)来制备Ia的B型多晶型的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了具有如图3所示的X-射线衍射图谱的Ia的多晶型(C型)。
在另一个实施方案中，提供了一种在存在硫酸的条件下，通过从异丙醇/水(60∶40)结晶I来制备所述Ia的C型多晶型的方法。在本发明的另一个实施方案中，用硫酸将异丙醇/水重结晶溶液的pH从约5调整至约3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者给药治疗有效量的Ia的A型多晶型的化合物来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者给药治疗有效量的Ia的B型多晶型的化合物来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者给药治疗有效量的Ia的C型多晶型的化合物来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者给药治疗有效量的化合物Ia来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法，所述化合物以1—100mg/kg/患者的体重/天的剂量递送。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者联合免疫系统调节剂给药治疗有效量的化合物Ia来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过对需要其的患者联合干扰素或化学衍生化的干扰素给药治疗有效量的化合物Ia来治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体或赋形剂混合的I的半硫酸盐。
核苷I是有机叠氮化物，其是潜在的热不稳定的。I的示差扫描量热法(DSC)说明无熔融吸热。记录了大放热分解峰，起始温度约150℃，在198℃的峰加热速度的记录焓为-1053J/g。
半硫酸盐Ia的所有多晶型显示比母体化合物I和各种其它盐更好的热稳定性。A型Ia的示差扫描量热法显示在约185℃起始的放热分解。B型Ia显示在约189℃起始的放热分解。C型Ia显示在约210℃起始的放热分解。
游离碱I的加速量热法(accelerating rate calorimetric，ARC)测定(绝热量热条件)记录了具有102℃校正起始温度、388℃绝热温升和-194Cal/g焓的大的分解放热量。相反，C型半硫酸盐Ia，显示152℃校正放热分解起始温度、265℃绝热温升和-132Cal/g焓，其基本上减少了在制备和加工过程中分解的风险。
半硫酸盐还提供了改良的物理性质和操作特性，如表1所示。当在高温或高温和相对高的湿度下进行加速稳定性测试时未观察到化学纯度或多晶型的改变。半硫酸盐是具有高堆积密度的晶体材料，如通过增加的回收和改良的流动性所证实，其比游离碱更容易处理。还已经发现半硫酸盐比游离碱更不吸湿。当将Ia存储在相对高的湿度时未观察到重量增加。由于其非吸湿性，无水晶体I半硫酸盐在更长的一段时期保持更好的物理外观和操作性能。药物剂型的物理性质的改善增强了医师和患者的认同，增加了成功治疗的可能性。
                              表1C型半硫酸盐Ia的物理性质
  条件   时间   外观   重量增加   多晶型   分析
  93％RH   4周   白色粉末   0％   C型   99.9
  60℃   1周   白色粉末   N/A   C型   99.9
  2周   白色粉末   N/A   N/A   99.9
  4周   白色粉末   N/A   C型   99.9
  40℃/75％RH   1周   白色粉末   N/A   C型   99.9
  2周   白色粉末   N/A   N/A   99.9
  4周   白色粉末   N/A   C型   99.9
  RH＝相对湿度；N/A＝未分析
半硫酸盐赋予活性成分很少额外的分子量，因此，盐具有高百分比的母体化合物，最小化必须递送给患者活性成分的量。由于核苷常常显示低的生物利用度，这对本发明的化合物提供了额外的优势。
如此处所用，“一种”(“a”或“an”)实体表示一个或多个该实体；例如，一种化合物指一个或多个化合物或至少一个化合物。例如，术语“一种”(“a”或“an”)，“一个或多个”和“至少一个”在本文可互换使用。
如此处所用，术语“半硫酸盐”表示一种盐，其中对于每摩尔当量的硫酸，存在两摩尔当量的游离碱。
如此处所用，术语“溶剂合物”表示本发明的化合物，或其盐还包含化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。
如此处所用，术语“水合物”表示本发明的化合物或其盐还包含化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水。水合物是通过结合一个或多个分子水与一个底物而形成的，其中水保持其分子状态为H2O，该结合能形成一种或多种水合物。
如此处所用，术语“包合物”表示本发明的化合物或其盐为晶格形式，其包含其中捕获了客体分子(如溶剂或水)的空间(例如通道)。
如此处所用，术语“多晶型”或“晶型”表示晶体结构，其中化合物可以不同的晶体堆积排列而结晶，其全部具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X-射线衍射花样，红外光谱，熔点，密度硬度，晶体形状，光学和电子性能，稳定性和可溶性。再结晶溶剂，结晶速度，存储温度和其它因素可导致一种晶体形式占优势。
如此处所用，术语“免疫调节剂”表示一种治疗剂，其参与或能修饰或调节免疫功能。导致免疫调整，调节或增强的试剂。
如此处所用，术语“干扰素”表示能干扰病毒感染细胞以及抑制正常的和转化细胞增殖，调节细胞分化和操纵免疫系统的蛋白质家族。干扰素的4种主要抗原型(α，β，γ和ω)是通过它们生产的细胞来源而定义的。I型干扰素(干扰素α，β和ω)彼此竞争与I型干扰素受体的细胞结合，因此共享该多亚基细胞表面受体的至少一些组分，而II型干扰素(干扰素γ)的受体是独特的实体。天然存在的和重组干扰素均可在联合治疗中与本发明的化合物给药。干扰素的共有序列已描述在美国专利号4,897,471中(Y.Stabinsky)。
如此处所用，术语“化学衍生化的干扰素”表示共价连接一种聚合物的干扰素分子，所述聚合物改变干扰素的物理和/或药物代谢动力学性质。该聚合物的非限制性名单包括聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物，条件是保持嵌段共聚物的水可溶性。本领域的技术人员将知道许多连接聚合物与干扰素的方法(例如，参见A.Kozlowski和J.M.Harris J.Control.Release200172(1-3)：217-24；C.W.Gilbert和M.Park-Cho，美国专利号5,951,974)。在本专利中预期的化学衍生化的IFNα的非限制名单包括PEG-干扰素-α-2a(PEGASYS_)和PEG-干扰素-α-2b(PEGINTRONTM)。
式I化合物的制剂可通过制剂领域已知的方法来制备。提供下述实施例(下文)以使本领域的普通技术人员更清楚地理解和实现本发明。它们不应被考虑为限制本发明的范围，而仅仅应被考虑为对其的举例说明和代表。
本发明的半硫酸盐可以各种口服和胃肠外剂型的形式给药。口服剂型可以是片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，糖浆或混悬液。胃肠外给药包括静脉内，肌内，皮内，皮下，十二直肠内或腹膜内给药。另外，本发明的盐可以通过透皮(其可包括渗透增强剂)、颊、鼻和栓剂途径给药。另外，盐可通过吸入进行给药。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，丸剂，硬和软明胶胶囊，扁囊剂，糖衣丸，栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其还可用作稀释剂，增香剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包囊材料。
在粉末中，载体是细碎的的固体，其与细碎的的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需结合性能的载体以合适的比例混合，并以理想的形状和大小压紧。
对于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊合适的赋形剂，例如，乳糖，玉米淀粉及其衍生物，碳酸镁，硬脂酸镁，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，滑石和脂肪酸或其盐，如硬脂酸。如果需要，片剂或胶囊可以是肠包衣或持续释放制剂。软明胶胶囊的合适赋形剂是，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇。
液体形式的制剂包括溶液，混悬液，滞留型灌肠剂，和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，液体制剂可以溶液的形式配制在水/聚乙二醇溶液中。
适于口服应用的水性溶液可以通过将活性成分溶解在水中，根据需要加入适当的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备。适于口服应用的水性混悬液可以通过将细碎的活性成分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。适于肠应用的溶液和糖浆的合适的赋形剂是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。适于注射溶液的合适的赋形剂是，例如，水，盐水，醇，多元醇如聚二醇，甘油或植物油。
除了活性成分以外，组合物还可包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，稳定剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，调整渗透压的盐，掩蔽剂，抗氧化剂等。
由于本发明的化合物是水溶性的，它们可以生理盐水溶液的形式通过静脉内给药(如缓冲至pH约7.2-7.5)。常规的缓冲剂例如磷酸盐，碳酸氢盐或柠檬酸盐可以用于本发明的组合物。
还包括的是固体形式制剂，其在使用前意欲即刻转换成用于口服给药的液体形式制剂。该液体形式包括溶液，混悬液和乳剂。
为了制备栓剂，合适的赋形剂包括天然和硬化的油，蜡，脂肪酸甘油，半液体或液体多元醇。然后将熔化的均匀混合物倾倒入便利的分级塑模中，冷却，从而固化。
合适的药物载体，赋形剂和其制剂描述在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。实施例7-9描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
可以在广泛界限内改变剂量，当然，在患者的个体需要和待治疗病症的严重性的每个具体情况中可进行调整。典型的制剂将包含约5％-约95％活性化合物(w/w)。对于口服给药，在单独治疗和/或联合治疗中，每天约0.01-约100mg/kg体重的日剂量是合适的。优选的日剂量是约0.1-约300mg/kg体重/天，更优选1-约100mg/kg体重/天，和最优选1.0-约50mg/kg体重/天。确定具体情形的合适剂量在本领域的普通技术人员的技术范围内。通常，用少于化合物最适剂量的较小剂量来启动治疗。其后，通过少量增加来增加剂量，直至达到在该情况下的最适效果。可以单独剂量或分开的剂量，典型地，1-5剂量/天来给药日剂量。
优选药物制剂为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是一个包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装的片剂，胶囊和粉末。另外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式中的任何一种。
可以在单独治疗或联合治疗中使用核苷衍生物或其药物，即，治疗可以联合给药一种或多种另外的治疗活性物质，例如免疫系统调节剂如干扰素，白介素，肿瘤坏死因子或集落刺激因子或抗炎剂和/或抗病毒剂。当治疗为联合治疗时，相对于核苷衍生物而言，该给药可以是同时给药或顺序给药。如此处所用，同时给药因而包括在相同时间或不同时间给药试剂。药物组合物可以任选地含有本领域已知的其它治疗活性剂。
本文对治疗的引用扩展至预防丙型肝炎介导的疾病以及治疗存在的病症，并且动物的治疗包括治疗人类以及其它哺乳动物。另外，如本文所用，丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗还包括治疗或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染有关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。
可以在单独治疗或联合治疗中使用核苷衍生物或其药物，即，治疗可以联合给药一种或多种另外的治疗活性物质，例如免疫系统调节剂如干扰素，白介素，肿瘤坏死因子或集落刺激因子；另外的抗病毒剂或抗炎剂。当治疗为联合治疗时，相对于4’-取代的核苷衍生物而言，该给药可以是同时给药或顺序给药。如此处所用，同时给药因而包括在相同时间或不同时间给药试剂。
应理解此处提及的治疗扩展到预防以及治疗现存的病症，治疗动物包括治疗人以及其它哺乳动物。而且，如此处所用，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染还包括治疗或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染有关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。
式I化合物的制剂描述在美国系列号10/167,106，其全文结合于此作为参考。
实施例1
A型多晶型
将游离碱(2.0g)溶解在50mL热(约60℃)乙醇中，加入溶解在2mL乙醇中的0.18g浓硫酸的溶液。在约70℃将得到的淤浆老化约3小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤(非常缓慢过滤)，用乙醇洗涤，在约70℃真空中干燥，产生2.1g Ia的A型多晶型。示差扫描量热法显示在185℃开始放热。多晶型产生的x-射线散射图谱示于图1。
实施例2
B型多晶型
将游离碱(0.5g)溶解在10mL温(约40℃)异丙醇一水(9∶1)溶液中，加入1mL溶解在10mL异丙醇一水(9∶1)混合物中的0.875g浓硫酸的溶液。用10mL异丙醇-水(9∶1)和1mL水稀释得到的浓浆。在室温将得到的淤浆老化约2小时，将沉淀的产品过滤，用异丙醇和己烷洗涤，通过缓慢施加真空干燥至恒重，产生0.56g式Ia的B型多晶型。示差扫描量热法显示在189℃开始放热。多晶型产生的x-射线散射图谱示于图2。
实施例3
C型多晶型
将游离碱(3.0g)溶解在异丙醇(20mL)和水(10mL)的溶液中，将溶液加热至约60℃。缓慢加入稀(约10％)硫酸溶液，使得pH为约3。在约65-70℃将得到的溶液老化约2小时，期间稠密的晶体沉淀。将淤浆冷却至室温，过滤，用异丙醇洗涤，在约70℃真空中干燥，产生2.8g式Ia的C型多晶型。示差扫描量热法显示在210℃开始放热。多晶型产生的x-射线散射图谱示于图3。
对于C18H26N12O14S的计算值：C，32.44；H3.93；N，25.22；S4.81；实测值：C，32.37；H，3.90；N，25.08；S，4.80。
实施例4
在安装有密封铜Kα1放射源的Scintag X1粉末X-射线衍射计上测量多晶型晶体样品的X-射线粉末衍射花样。用4和2微米入射光束缝隙宽度和0.5和0.2微米衍射光束缝隙宽度，以3°每分钟的速率从2°-40°2θ扫描样品。
实施例5
本实施例描述了使用示差扫描量热法(DSC)确定C型Ia和1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)环戊基]-胞嘧啶(I)的热学性质。使用的仪器是Perkin-Elmer DSC-2，加热速率为10°每分钟，灵敏度为5mcal每秒；或在5℃/min进行TA DSC 2910扫描。
实施例6
表1显示了在93％相对湿度下C型Ia的吸湿性。将少量的C型多晶型晶体(约10mg)分装在称量瓶中，放置在具有控制的相对湿度的格室中4周，从获得的重量计算吸收的水百分比。还在Waters 2690HPLC上，在276nm用Zorbax SB-苯基柱针对外标物通过HPLC分析样品。流动相是在1mL/min运行的梯度，其由乙腈/水与10mM庚烷硫酸，0.1％磷酸两者组成。梯度在30分钟内从10％ACN运行至100％。使用3.2版Waters Millennium软件加工数据。还在60℃和40℃/75％相对湿度下测定热稳定性。通过针对外标物的HPLC分析称量的等分试样来测定样品的纯度。实验提示C型多晶型不吸湿，并且在分析期间在40和60℃是热稳定的。
实施例7
口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将成分混合，并分散在胶囊中，每个含有约100mg；一个胶囊近似全部日剂量。
实施例8
口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲纤维素钠(Crosscarmellosesodium)   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
合并活性成分，并使用溶剂如甲醇粒化。然后将制剂干燥并用适当的压片机形成片剂(含有约20mg的活性化合物)。
实施例9
口服给药的组合物
  成分  量
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  羟苯甲酸甲酯  0.15g
  羟苯甲酸丙酯  0.05g
  粒化的糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt公司)  1.0g
  香料  0.035mL
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100mL
混合成分以形成口服给药的混悬液。
在前文描述、或后附权利要求或伴随的附图中所公开的、以它们具体形式或根据实施公开功能的方法或获得公开结果的方法或程序表述的特征，适当地可以以分开地或任何组合这些特征的方式以其不同形式用于实现本发明。
为了清楚和理解，通过举例说明和实施例，相当详细地描述了前述发明。对于本领域的技术人员显而易见的是，在后附权利要求的范围内可以进行改变和修饰。因此，可以理解上述描述是意图举例说明而非用于限制目的。因此，本发明的范围应不参考上述描述而确定，而应代之以参考后附的权利要求以及这些权利要求的等同物的全部范围来确定。
在本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物全文结合于此作为参考，目的在于如同每个单独的专利、专利申请或出版物均是单独概述的。

Claims (17)

1.1-[4(S)-叠氮基-2(S)，3(R)-二羟基-4-(羟甲基)-1(R)环戊基]-胞嘧啶(Ia)的半硫酸盐及其溶剂合物
2.权利要求1的所述半硫酸盐的多晶型晶体形式(A型)，其基本上具有如下所示的D-间距的x-射线粉末衍射示踪：   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   17.5556   26.35   4.3828   35.14   10.2507   18.39   4.1366   78.45   8.5821   15.58   4.1093   83.40   7.2181   8.75   3.7211   18.57   6.2309   62.70   3.6167   56.83   5.8186   100   2.9787   32.98   5.5808   30.52
3.权利要求1的所述半硫酸盐的多晶型晶体形式(B型)，其基本上具有如下所示的D-间距的x-射线粉末衍射示踪：   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   22.8037   21.10   4.3696   100   18.9103   13.09   4.1814   81.04   16.7391   36.12   3.3481   36.97   13.1075   18.80   3.2741   33.51   5.7242   74.54   2.6227   19.75
4.权利要求1的所述半硫酸盐的多晶型晶体形式(C型)，其基本上具有如下所示的D-间距的x-射线粉末衍射示踪：   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   7.7865   9.39   4.7788   100   6.1199   5.71   3.9577   46.41   6.0219   3.97   3.8939   71.89   5.6949   9.68   3.7099   90.29   5.4499   1.90   3.0178   26.81   5.1928   13.72   2.7752   12.02   4.9757   1.90
5.一种制备基本上具有如下所述的D-间距的Ia的A型多晶型的方法，其包含从老化溶液乙醇硫酸中结晶化合物(I)   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   17.5556   26.35   4.3828   35.14   10.2507   18.39   4.1366   78.45   8.5821   15.58   4.1093   83.40   7.2181   8.75   3.7211   18.57   6.2309   62.70   3.6167   56.83   5.8186   100   2.9787   32.98   5.5808   30.52
。
6.一种制备基本上具有如下所述的D-间距的Ia的B型多晶型的方法，其包含从异丙醇/水(85∶15)和硫酸中结晶(I)   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   22.8037   21.10   4.3696   100   18.9103   13.09   4.1814   81.04   16.7391   36.12   3.3481   36.97   13.1075   18.80   3.2741   33.51   5.7242   74.54   2.6227   19.75
。
7.一种制备基本上具有如下所述的D-间距的Ia的C型多晶型的方法，其包含在存在硫酸的条件下从异丙醇/水(60∶40)中结晶I   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   7.7865   9.39   4.7788   100   6.1199   5.71   3.9577   46.41   6.0219   3.97   3.8939   71.89   5.6949   9.68   3.7099   90.29   5.4499   1.90   3.0178   26.81   5.1928   13.72   2.7752   12.02   4.9757   1.90
。
8.权利要求7的方法，其中用硫酸将异丙醇/水从pH约5调整至pH约3。
9.一种治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病的方法，其包含对需要其的患者给药治疗有效量的式Ia的化合物
10.权利要求9的方法，其中所述化合物是Ia的A型多晶型。
11.权利要求9的方法，其中所述化合物是Ia的B型多晶型。
12.权利要求9的方法，其中所述化合物是Ia的C型多晶型。
13.一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体或赋形剂混合的半硫酸盐Ia。
14.权利要求13的药物组合物，所述半硫酸盐是C型多晶型。
15.权利要求13的组合物，其包含式I的化合物和醇、水和硫酸的混合物
Figure A2003801053660005C1
16.权利要求15的组合物，其中所述醇是异丙醇。
17.如以上所述的本发明。
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