JPH11158136A - 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 - Google Patents
残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法Info
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Abstract
且つ純度の良いイオヘキソールを工業的に製造する方法
及び精製する方法を提供する。 【解決手段】 残留溶媒を100 ppmを越える量で含有し
ている結晶質イオヘキソールを低い溶解度を有する液体
に懸濁し、次いで加熱し、濾取し、そして乾燥すること
からなる、イオヘキソールから残留溶媒を除去してイオ
ヘキソールを精製する工業的方法。
Description
影剤として使用されるイオヘキソール(iohexol)の工業
的な精製方法及び製造方法に関する。
ン性のX線造影剤、例えばイオヘキソールが従来のイオ
ン性化合物に比べて種々の利点を有することは、知られ
ている。これらのX線造影剤は全てその分子中に存在す
る多量の沃素に応じてX線不透過によるの不透明背景(o
paquebackground)を提供し、これらのX線造影剤を使用
すると内部器官(internalorgan)の視覚化が可能にな
る。しかしながら、この目的に必要とされる量は極めて
多く、医薬として使用する化合物の場合に必要とされる
量よりも何倍も多い。患者に対して造影剤を200gも注射
することは普通である。こういう理由で、前記のX線造
影剤はその毒性が極めて低いものでなければならず、し
かも生体の正常な機能にごくわずかな影響しか及ぼさな
いものであるべきである。さらに、前記の高投与量方式
(high dosing regime)は、造影剤中に含有される残留溶
媒の量ができる限り少ないことを必要とする。従って、
最も高い純度をもつ造影剤を製造するための製造方法を
開発する必要性がますます大きくなっている。
きる方法が幾つかある。高純度品の製造に最も効率の良
い方法はクロマトグラフ法であろう。しかしながら、現
在、かかる方法では必要な極めて多量の化合物を得るこ
とが実行困難である。クロマトグラフ法は通常は少量で
しかも高価な化合物に用いられる。
的方法が最も適しているが、化学的方法では主体化合物
(primary compound)の分子構造に極めて類似している分
子構造をもつ不純物を必ずしもうまく除去できるとは限
らない。イオヘキソールの場合には、最も問題となる不
純物はO-アルキル化誘導体である。イオヘキソール結
晶の分子配置に関して、上記の不純物の性質はイオヘキ
ソールの性質に極めて似ており、従って該不純物がイオ
ヘキソールの結晶構造に容易に入り込み、その結果、そ
れを除去することは困難である。
剤として使用される分子が特に水性媒体に極めて可溶性
であり、そのために該分子を結晶化させることが難しい
ということである。これはアルコール官能基(function
s)を有する親水性の側鎖に関連した高度な自由度による
ものと思われる。
に適していると考えられる種々の溶媒系が記載されてい
る。これら溶媒系の第1の溶媒系は、米国特許第4,250,
113号明細書に記載されているようにブタノールを使用
することからなる。この場合には、このようにして得ら
れたイオヘキソールを、その後に水に溶解し、次いで真
空中で蒸発乾固して、結晶化したイオヘキソールからブ
タノールを除去することを必要とする。
マトグラフ法を使用するイオヘキソールの精製法が記載
されている。このイオヘキソールは10%メタノール/水
の溶出液混合物から上記米国特許明細書に開示されてい
ない方法で製造される。
水性メタノールとイソプロパノールとの混合物を使用す
るイオヘキソールの結晶化が記載されている。
ヘキソールの最も効率的な精製方法は沸騰イソプロパノ
ールからの結晶化であることが記載されている。しかし
ながら、この方法では、一回の結晶化で除去できる前記
O-アルキル化誘導体は全体量のうちのわずか25〜30%
であることが認められた。また、さらに結晶化を反復す
ることは該方法の費用を著しく増大させる。
の除去が不十分であることに加えて、この前記の最後の
方法のイオヘキソールがイソプロパノールを約1000 ppm
含有していることを確認した。イオヘキソールの乾燥工
程が例え長時間に及ぶ場合でも該乾燥工程によってイソ
プロパノールの含有量を数百ppm以下にまで減らすこと
は不可能である。欧州薬局方の第3版に記載されている
イオヘキソールのモノグラフ(すなわち研究論文)ではイ
ソプロパノールの存在を100 ppmに制限していることが
認められるべきである。同じモノグラフではメタノール
含有量及びメトキシエタノール含有量をそれぞれ50 ppm
及び100 ppmに制限している。また、米国薬局方では前
記O-アルキル化誘導体の含有量を0.6%に制限してい
る。
をメタノール又はブタノールから結晶化させると、長時
間乾燥した後には結晶化溶媒を数百ppm含有しているイ
オヘキソールが得られる。
という問題を克服するために、現在最も適していると認
められる方法は、イオヘキソールを水に溶解し、次いで
凍結乾燥するか又は噴霧乾燥する方法であり、この方法
によればイオヘキソールが無定形固体として得られる。
この方法の明らかな不都合は、予め前記O-アルキル化
誘導体のような不純物を除去する精製方法を実施し、次
いで極めて高価で費用を要する装置及び操作を使用する
ことが必要なことである。
前記O-アルキル化誘導体を除去するための精製方法と
して機能し;一方、それと同時に100 ppmを越える量の
残留溶媒を含有していないイオヘキソールを提供すると
いう利点を有する簡単な化学的方法に対する要求があ
る。
両方を達成し、しかもそれに加えてさらに最終生成物が
結晶質であるという利点を有するものである。結晶質化
合物は、より一層安定であるという理由から製薬工業で
常に好まれる。
縮し、次いでエタノールを加えることにより、結晶質イ
オヘキソールが生成する(但し、温度が適切であり且つ
水の存在量がイオヘキソールを完全に溶解させるのに必
要な量よりも少ないということを条件とする)ことを認
めた。この結晶化はイオヘキソールの結晶を若干量加え
ることによって促進できる。濾取し、慣用の乾燥機で乾
燥した後に、このようにして得られたイオヘキソール
は、出発溶液中のイオヘキソールの純度に比べて高めら
れた純度を有し、しかも意外にもエタノールの含有量は
100 ppmよりも少ない。
求される制限を越える量で含有しているイオヘキソール
を、イオヘキソールが含有する残留溶媒と異なる別の溶
媒を含有する媒体内で適当な温度で流動化させると、か
かる溶媒同士の間で交換が生じることを認めた。使用す
る自明な置換溶媒は水である。
によってはガス、好ましくは不活性ガスであってもよい
が、その場合には残留溶媒の量が減少するにもかかわら
ず、他の不純物の量は減少しないであろう。流動化用媒
体として溶媒又は溶媒混合物を使用した場合には、より
よい普遍的な目的を達成することが可能である。前記の
溶媒交換剤(interchange agent)は、場合によっては流
動化用媒体と同じものであってもよい。
イオヘキソールに対するその比率の選択は、イオヘキソ
ールの溶解を最小にし且つ除去すべき不純物を適切に溶
解させるために注意深く行われる。
る。その理由は、エタノールは他の有機溶媒に比べて毒
性が低いからである。好ましい溶媒交換剤は水であり、
その量はイオヘキソールを完全に溶解させるのに必要な
量よりも少ない量であるべきである。
で製造され且つ残留溶媒を100 ppmを越える量で含有し
ている結晶質イオヘキソールを無水エタノールと水とに
懸濁することである。次いで、得られた懸濁液を加熱し
て好ましくは還流させ、その後に冷却し、次いで生成し
た固体を濾取する。次いで、得られた固体を慣用の乾燥
機で乾燥する。
有機溶媒の含有量は100 ppmよりも少ない。このイオヘ
キソールのO-アルキル化誘導体の含有量は、少なくと
も25%、典型的には40%減少する。さらにまた、得られ
たイオヘキソールは結晶質であり、この点に関連した固
有の利点を有し、無定形であり且つ残留溶媒の含有量が
100 ppmよりも多い現在入手し得るイオヘキソールと区
別される。
していない。米国薬局方の標準物質は190℃で溶融し始
め、溶融は240℃で完結するが、これに対して、本発明
の結晶質イオヘキソールは262〜263℃で溶融する。
より少ない回数の実験で、実験で示された条件を最適化
するか又は意図する目的に適した他の溶媒を見出し得
る。
するが、本発明を限定するものと考えられるべきもので
はない。
ル295.5 gを含有する水溶液1668.6 gを325.1 gの重量ま
で濃縮した。得られた濃縮液に無水エタノール1.182リ
ットルを加え、次いでイオヘキソールの結晶を若干量加
えた。還流後に結晶化が生じた。得られた反応混合物の
含水量を共沸蒸留により調節し、蒸留した量を無水エタ
ノールで補った。冷却後に、生成物を濾取し、静止床式
乾燥機(static bed drier)中で70℃で乾燥した。得られ
た結晶質イオヘキソールは収量が246.8 gであり、これ
はO-アルキル化誘導体を0.55%含有し、エタノールを4
0ppm未満の量で含有していた。融点:262〜263℃
ppm含有しているイオヘキソール200 gを、無水エタノー
ル(1.6リットル)と水(20ml)との中で還流させた。冷却
後に、生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で大気圧で80
℃で乾燥した。得られた結晶質イオヘキソールは収量が
157 gであり、これはO-アルキル化誘導体を0.5%、イ
ソプロパノールを71 ppm、そしてエタノールを14 ppm含
有していた。融点:257〜263℃
6 ppm含有しているイオヘキソール20 gを、無水エタノ
ール(120 ml)と水(2 ml)との中で還流した。冷却後に、
生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で70℃で乾燥した。
得られた結晶質イオヘキソールは収量が17.2gであり、
O-アルキル化誘導体を0.56%、イソプロパノールを60
ppm、そしてエタノールを67 ppm含有していた。融点:2
53〜254℃
Claims (13)
- 【請求項1】 イオヘキソールの結晶化にエタノールを
使用することを特徴とする、残留溶媒量が100 ppmより
も少ない結晶質イオヘキソールの工業的製造方法。 - 【請求項2】 残留溶媒を100 ppmを越える量で実際上
は含有している結晶質イオヘキソールを、低い溶解度を
有する液体に懸濁し、次いで加熱し、濾過により結晶質
イオヘキソールを採取し、そして乾燥し、それによっ
て、残留有機溶媒を100 ppmを越える量では含有してお
らず且つ高められた純度を有する結晶質イオヘキソール
を形成させることを特徴とする、イオヘキソールから残
留溶媒を除去してイオヘキソールを精製する工業的方
法。 - 【請求項3】 残留溶媒を100 ppmを越える量で実際上
は含有している結晶質イオヘキソールを低い溶解度を有
する有機溶媒に懸濁し、次いで加熱し、濾過により結晶
質イオヘキソールを採取し、そして乾燥し、それによっ
て残留有機溶媒を100 ppmを越える量では含有しておら
ず且つ高められた純度を有する結晶質イオヘキソールを
形成させる請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 イオヘキソールを完全に溶解させるのに
必要な量よりも少ない量の水を前記懸濁液に加える請求
項2記載の方法。 - 【請求項5】 前記液体がエタノールである請求項2記
載の方法。 - 【請求項6】 出発物質である前記の結晶質イオヘキソ
ールがイソプロピルアルコールから結晶化によって得ら
れるものであり且つ前記懸濁液の液体がエタノールであ
る請求項2記載の方法。 - 【請求項7】 イオヘキソールを完全に溶解させるのに
必要な量よりも少ない量の水を前記懸濁物の有機溶媒に
加える請求項3記載の方法。 - 【請求項8】 前記有機溶媒がエタノールである請求項
3記載の方法。 - 【請求項9】 出発物質である前記の結晶質イオヘキソ
ールがイソプロピルエーテルから結晶化によって得られ
るものであり且つ前記懸濁液の液体がエタノールである
請求項3記載の方法。 - 【請求項10】 イオヘキソールの水溶液を濃縮し、次
いでエタノールを加え、適当な温度に加熱してイオヘキ
ソールを結晶化させる請求項1記載の方法。 - 【請求項11】 前記温度が30℃以上、好ましくは還流
温度である請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 イオヘキソールをエタノールと水との
溶液から水分を減らすことによって結晶化させる請求項
1記載の方法。 - 【請求項13】 残留溶媒を100 ppmを越える量で含有
していないことを特徴とする結晶質イオヘキソール。
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