PL155679B1 - Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny - Google Patents

Abstract

Sposób oczyszczania 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, znamienny tym, że zanieczyszczony produktami ubocznymi chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny rozpuszcza się w mieszaninie acetonu i wody o korzystnym stężeniu objętościowym acetonu 40-50%, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny, korzystnie 20-50°C, następnie ewentualnie mieszaninę odbarwia się węglem aktywnym i po odsączeniu roztwór zadaje się 35% kwasem solnym o stężeniu objętościowym kwasu 30-60%, po czym wydzielony chlorowodorek 6- metyleno-5-hydroksytetracykliny odsącza się, przemywa acetonem i suszy

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

OPIS PATENTOWY® PL © 155679 © Bl

Numer zgłoszenia: 274012

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

Data zgłoszenia: 29.07.1988 © IⁿtCl^5:

C07C 233/57 gwelbm fi i hi (54

Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny

Zgłoszenie ogłoszono:

05.02.1990 BUP 03/90

O udzieleniu patentu ogłoszono

31.12.1991 WUP 12/91

Uprawniony z patentu: Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne

Polfa”, Warszawa, PL

Twórcy wynalazku:

Jadwiga Wójcicka, Warszawa, PL Ryszard Andruszaniec, Warszawa, PL Marek Ostaszewski, Warszawa, PL Wanda Górska, Nowy Dwór Mazowiecki, PL

PL 155679 Bl

Sposób oczyszczania 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, znamienny tym, że zanieczyszczony produktami ubocznymi chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny rozpuszcza się w mieszaninie acetonu i wody o korzystnym stężeniu objętościowym acetonu 40-50%, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny, korzystnie 20-50°C, następnie ewentualnie mieszaninę odbarwia się węglem aktywnym i po odsączeniu roztwór zadaje się 35% kwasem solnym o stężeniu objętościowym kwasu 30-60%, po czym wydzielony chlorowodorek 6metyleno-5-hydroksytetracykliny odsącza się, przemywa acetonem i suszy.

SPOSÓB OCZYSZCZANIA CHLOROWODORKU 6-METYLENO-5-H1DROKSYTETRACYKLINY

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób oczyszczania 6-metyleno-5-bydroksytetracykliny, znamienny tym, że zanieczyszczony produktami ubocznymi chlorowodorek 6-meeylenoo5-hydroksytetracykliny rozpuszcza się o mieszaninie acetonu i oody o korzystnym stężeniu objętoćcooiym acetonu 40-5<%, o temperaturze 0°C do 'temperatury wrzeiria meszaniny, korzystnie 2°-5O°C, następnto ^ewent^ualnie mieszaninę odbarwia się węglem aktywnym i po odsączeniu roztwór zadaje się 35% kwasem solnym o stężeniu objętoCc0ow3m kwasu 30—60%, po czym wydzielony chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksjyetracykliny odsącza się, przemywa acetonem i suszy.

   * * *

   Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksyyetracykliny w je^ć^i^c^<;taowy^ procesie. ZMązek ten jako antybiotyk z grupy tetracyklin jest stosowany w lecznictwie pod nazwą meeacyklin,a także może stanowić półprodukt w syntezie doksycykliny, leku z tej samej grupy antybiotyków.

   Chlorowodorek 6-metyleno-5-hydΓoksyyeeracykliny, zwany dalej chlorowodorkiem mee&cykliny, otrzymuje się w wyniku redukcji 11a-chloro-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny do 6-metyieno-5-hydroksyy;etracykliny i następnie po przekształceniu w chlorowodorek wyodrębnia się go z mieszaniny poreakcyjnej.

   Jednakże uzyskiwany produkt jest zazwyczaj zanieczyszczony solami nieorganicznymi np. solami cynku₍a także związkami organicznymi z grupy tetracyklin, takimi jak anhydrooksytetracyklina i apooksytetracyklina, które powssają podczas procesu redukcji wskutek degradacji cząsteczki tetracykliny.

   Chlorowodorek metacykliny jest stosowany do wytwarzania faimakopealnych foim gotowych leku i pownien jako związek chemiczny odpowiadać wysokim wymaganiom jakoścowwmi w szczególności musi posiadać bardzo wy^sok. stopień czystości.

   Znane są sposoby oczyszczania chlorowodorku meeacykliny polegające na przeprowadzeniu chlorowodorku w inną sól lub zasadę a następnie na przekształceniu wyodrębnionego związku pośredniego ponownie w chlorowodorek. Taki dwuetapowy sposób oczyszczania produktu z tworzeniem pośredniej soli z kwasem sulfosaliyylwym opisany jest w J.-mi.Chem.Soc. 85, 3943. Metoda ta charakteryzuje się wydłużonym cyklem postępowania i nie gwarantuje uzyskiwania substancji o wysokich parametrach jakościowych, gdyż zaw.era ona pewne ilości sulfosaUcylu meeacykliny, stanowiące dodatkowe zanieczyszczenie.

   Według opisu patentowego brytyjskiego nr 951 663 zanieczyszczony chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksyyetracykliny przeprowadza się w zasadę meeacykliny, będącą produktem pośrednim, wyodrębnia się ją i w drugim etapie postępowania przekształca w chlorowodorek.

   Jest to metoda czasochłonna i również nie gwarantująca faimakopealnej jakości produktu.

   W polskim opisie patenow/ym nr 82 055 podano zbliżony sposób oczyszczania chlorowodorku 6-meeyleno-5-hydroksyyetΓacykliny przez utworzenie soli z kwasem sulf osaliyylowm jako związku pośredniego i przekształcenie sulfosalicyIanu meeacykliny w chlorowodorek w mieszaninie metanolu i acetonu, pod działaniem kwasu solnego stężonego. Według tej metody oczyszcza się wprawdzie chlorowodorek metacykliny od zanieczyszczeń organicznych, takich jak anhydro- i apooksyyetracykliny, ale najczęściej tak oczyszczony chlorowodorek jest z kolei zanieczyszczony sulfosalCcytatem, który uniemożliwia właściwą rozpuszczalność produktu w wodzie i dysk^wailfikuje związek pod wsględem jego jakości faimakopealnej.

   Sposób dodatkowego oczyszczania produktu od zawartości sulfosalicyłanu metacykliny uwzględnia metoda, opisana w patencie polskim nr 101 520. Sposób ten polega na usuwaniu

   15 5 679 śladowych ilości 5-sulfosalicylanu 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny przez wprorndzenie do środowiska reakcji pochodnej moozrdLka lub tiomocznika, utworzenie sulfosalicylanu pochodnej mocznika lub tiomocznika jako soli addycyjnej, przeprowadzenie sulfosalicylanu w chlorowodorek tego antybiotyku, który jako związek nierozpuszczalny wydzżela się ze środowiska reakcji, stanowiącego mieszaninę rozpuszczalników, zwłaszcza etanolu z acetonem. Ostatecznie wskutek tych wielokrotnych operacji oczyszczania wydajność końcowa produktu wynossła około 60%.

   W dostępnej literaturze naukowej i patentowej nie znaleziono jednoetapowego sposobu oczyszczania chlorowodorku metacykliny. Trudność w opracowaniu nowej i ekonomicznej metody polegała głównie na znalezieniu odpowedniego środowiska, w którym zanieczyszczony produkt podczas rozpuszczania osiągnąłby ^s^lde stężenie, a po krystalizacji - niskie stężenie w medium krystalizacyjn^i, mające istotne znaczenie dla osiągania wyso^kiej wydajności. Popularne rozpuszczalniki organiczne jak metanol, etainoi, aceton i ich mieszaniny nie spełniały założonych wym gań.

   Okazało się podczas przeprowadzanych prób doświadczalnych, że rozpuszczalność chlorowodorku meeacykliny w mieszaninie aceton-woda niewspółmernie wrasta w stosunku do samej wody lub samego acetonu, co ma ogromne znaczenie, gdyż rozpuszczalność chlorowodorku w wodzie jest ntewielka ⁱ wynosi zaledwie 1 gram w ⁶5 cm^ ja^k również; w acetonie chlorowodorek metacykliny jest bardzo słabo rozpuszczalny.

   Tę specyficzną rozpuszczalność chlorowodorku metacykliny w mieszaninie aceton-woda wykorzystano dla uzyskania roztworów, które w zależności od rodzaju zanieczyszczeń w produkcie, wydających ze sposobu prowadzonej redukcji 11a-chlors-6-metylens-5-hydroks;ytetracykliny do 6-ieeyleno-5-hydroSsyyeeracykliny, odsącza się i ewennualnie odbarwia· węglem aktywnym. Stwierdzono również, że rozpuszczalność chlorowodorku metacykliny w mieszaninie aceton-woda zminejsza się gwałtownie po wprowadzeniu kwasu solnego do roztworu, co zostało wykorzystane w dalszej ozęści procesu oczyszczania podczas wyyrącania produktu.

   Przeprowadzone doświadczenia że odpowiednio dobrane stężenia acetonu w mieszaninie z wodą mają istotny wpływ na rozpuszczalność chlorowodorku meeacykliny, co wskazuje poniższa tablica.

   Tablica Meszanina acetonu z wodą w %% obyętoścSowych Objętość mieszaniny dla rozpuszczenia około 1 g chlorowodorku metacyklCny w aceton woda temperaturze 20 - 30°C cm^P 100 bardzo słaba rozpuszczalność 95 5 130 92 8 45 40 - 60 60 - 40 8-10 - 100 65

   Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-meeyleno-5-hydroksyyeeracykliny zanieczyszczonego produktami ubocznymi według wynalazku polega na tym, że chloro wodorek 6-mey^leno-5-hydroksytetracykliry rozpuszcza się w mieszaninie acetonu i wody o stężeniu sbjętoCcSowm acetonu 20 - 60%, korzystnie 40 - 50%, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny, kOrzystnie ²⁰ - ⁵°°^C, nas-tępnie mieszaninę ewentualni Ubarwia się węglsm aktjnn^ ^{a roz}twór po odsączeniu zadaje się 35% kwasem soliym o stężeniu objętoćciowm 30 - 60%, po czym wydzielony chlorowodorek 6-meeyleno-5-hydro lessy tetracykliny odsącza się, przemywa acetonem i suszy.

   155 679

   Jakość otrzymanego produktu jest zgodna z wrmganiami farmakopealnymi.

   Według wynalazku sposób oczyszczania chlorowodorku meeacykliny pozwala na uzyskanie produktu z bardzo wysoką wydajnością około 95% i o czystości faim.akopealnej.

   W sposobie oczyszczania chlorowodorku meeacykliny zostały poimnięte pośrednie etapy wytrącania sulfosalicylanu lub zasady, a zanieczyszczony chlorowodorek metacykliny jest poddawany bezpośredniej rekrystalizacji.

   Zaletą sposobu według wyyntlazku jest niezwykła prostota rozwiązania technicznego i surowcowego, a skrócenie procesu przez wyliminowainie etapu pośredniego powoduje obniżenie kosztów, co ma ważne znaczenie w produkcji prowadzonej w skali przemysłowej.

   Poniższe przykłady ilustrują sposób we<dług wynalazku.

   Przykład I. 10 g chlorowodorku metacykliny zawieszono w 80 cm mieszaniny zawierającej 40 cn^ź acetonu i. 4⁰ cm^P wody podgrzewając mieszaninę do temperatury 5°°C. ^prawie klarowny roztwór odbarwiono 0,5 g węgla aktywnego i przesączono. Do przesączu dodano β

   20 cm 35% kwasu solnego i mieszano go przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Wykrystalizowany osad produktu odsączono, przemyto acft^t^i^^n i w7^Euszono. Otrzymano 9 g (90% wydajności) chlorowodorku meeacykliny o czystości faimakopealnej.

   Przykład II. 100 g zanieczyszczonego chlorowodorku metacykliny zawieszono w

   3 3 3

   1000 cm mieszaniny składającej się z 500 cnr acetonu i 500 cm wody. Całość mieszano przez około 15 minut w temperaturze 20- 22°C. Po całkowitym rozpuszczeniu osadu otrzymano prawie klarowny roztwór ^kt^ór^y ^rzesącz^or^o i. do przes^ączu dodano 4°° cn^P 35% kwasu so^Lnego. Krystalizację prowadzono przez 5 godzin w temperaturze pokojowej przy ciągły mieszaniu. Uzyskany osad produktu odsączono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 96 g (96% wydajności) chlorowodorku metacyklink o jakości faimakopealnej.

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.