JP2017508742A - イオヘキソール粉末及びそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
直径対高さがおよそ1:10のサイズの細部まで清潔なガラス栓付き50mL容ガラスシリンダーに、1.8gの微粒子イオヘキソールを入れる。
10℃(±2℃)に調整した40mLの水道水をガラスシリンダーに満たす。
即座にガラスシリンダーを振盪し始め、合計時間を記録し始める。
5秒間に12回〜13回の運動という頻度を維持しながら、ガラスシリンダーを上下運動により振盪する。
20秒後に溶解の完全性を3秒間観察する。
3秒後に気泡が消滅した時点で、純溶媒と比較して評価する。
完全に溶解する場合、「20秒での溶解」と記録する。
完全に溶解しない場合、30秒の合計時間で振盪を継続する。
30秒、40秒、1分及び1分30秒の時点で溶解評価を繰り返す。
常に溶解評価は同じ手順を用いて繰り返す。
1分30秒の時点で完全に溶解する場合、「NMT 1分30秒での溶解」と記録する。
溶解しない場合、「1分30秒で溶解せず」と記録する。
イオヘキソール粒子の4つの粉末サンプルを、更なる構造分析のために本発明に従って調製した(表1)。
2つの結晶特性化方法を用いた:
a)X線粉末分析 − 少量の4つ全てのサンプルを測定した。
b)X線構造決定 − 好適なイオヘキソールの単結晶がサンプルJM-081213_n-ブタノール中に見られ、これを結晶構造決定のためにゴニオメーターヘッド上に直接マウントした。
X線粉末分析
4つ全ての測定サンプルは、図1に示されるように同様のX線粉末パターンを有する。4つ全てのサンプルの2θ範囲におけるピークの数(5度〜20度、合理的に分離されたピーク)は同様であり、ピークの位置は実験誤差内でほぼ同じと合理的に決定することができる。観察パターンに従うと、4つ全てのサンプルは、結晶構造データから計算される粉末パターンに非常によく似た実質的に同じ結晶構造を有するようである(図1を参照されたい)。ピークの相対強度はサンプルJM-081213_n-プロパノール、JM-081213_IPA及びJM-111013で同様であり、結晶構造データから計算されるものに相当する。
DICVOL04を用いて得られた結果の自動索引から、形成されるイオヘキソール結晶が空間群P21/cの単斜晶であることが示され、単位格子パラメーターをこの値に対して最小二乗精密化した:
a=14.722(3)Å、α=90度
b=18.921(4)Å、β=91.281(3)度
c=9.295(2)Å、γ=90度
体積: 2589(1)Å3
結晶族:単斜
決定される格子:107反射数
格子2θ範囲=5度〜60度
温度:293K
サンプル
1)本発明に従って結晶化したイオヘキソール − 2つのバッチ、03302012及び01206013
2)従来の噴霧乾燥イオヘキソール − 従来のサンプル#1及び#2と標識した2つのバッチ
4)本発明に従って噴霧乾燥したイオヘキソール − バッチ03202012/1
5)本発明及び修正手順に従って噴霧乾燥したイオヘキソール、バッチ03202012/8
6)本発明及び修正手順に従って噴霧乾燥したイオヘキソール、バッチ03202012/9
経口溶液製品用のイオヘキソール粉末のための20oz(600ml)容の修正飲料PETボトル;50ml容試験ガラスシリンダー;水道水
固体イオヘキソールを結晶化又は噴霧乾燥によって得た。固相の調製様式によりイオヘキソールの溶解速度が決定されることが見出された。サンプルは結晶化イオヘキソール又は噴霧乾燥イオヘキソールとして同定される。各々のタイプのイオヘキソールは、幾つかのサンプルによって代表された。また、一部のサンプルを実験室環境(例えば周囲空気)に曝露した後、分析した。
SEM画像から、結晶化イオヘキソールが球状/楕円形状の粒子の凝集体を形成し、個々の粒子の特徴的寸法が図2に示されるようにおよそ0.5μm〜3μmであることが示される。また、長い棒状結晶が結晶化イオヘキソールの全てのサンプルにおいて観察された(図3)。かかる棒状粒子は、混合強度が低い又はゼロの結晶化槽の領域において形成されると考えられる。この仮説は、撹拌を行わない結晶化実験中において、長さが最大100μm、直径が3μm〜5μmの大きな棒状結晶が得られたことにより、確認された(図4)。
3つの異なる噴霧乾燥イオヘキソールのサンプルを評価に選択した:
1)実施例2に上記される噴霧乾燥条件を用いて本発明に従って作製した噴霧乾燥イオヘキソール(バッチ番号00405003)
2)従来の噴霧乾燥イオヘキソール(従来のサンプル#2)
3)上記のサンプル番号00405003に用いたものと同じ条件を用いて作製した、本発明に従って新たに作製した噴霧乾燥イオヘキソール(バッチ番号03202012/1)
実験的に得られた比表面積の値は非常に低く、これはマクロ多孔性から非多孔性の材料の典型である。全てのサンプルの実験比表面積値はSEM画像分析(粒子の表面積を粒子の幾何学的形状に基づいて計算する、すなわち粒子が多孔性でないと仮定する(上で論考されるように水銀ポロシメトリーによって確認される))に基づく推定値と良好に一致する。各々のサンプルについての個々の値及び窒素脱着量の比較を表5にまとめる。
導電率が5μS/cm未満であり、1.5%未満の出発物質及び1.6%未満のO−アルキル化関連副生成物を有する426.0kgの未加工イオヘキソールを含有する水溶液(2200kg)を、減圧下で1000kgの近似重量まで濃縮する。775Lの酢酸エチルを添加し、減圧下での共沸蒸留により水の一部を除去する。酢酸エチルを減圧蒸留により部分的に(220L)除去し、続いて1700Lのエタノールを添加する。残存酢酸エチルの一部を、二成分エタノール/酢酸エチル共沸混合物を用いた共沸蒸留により除去する。得られる少量の酢酸エチル及び水を含むイオヘキソールのエタノール溶液を、大規模な結晶化が起こるまで還流及び激しい撹拌下に維持する。懸濁液を48時間激しく撹拌する。混合物を40℃〜50℃まで冷却し、生成物を濾別し、洗浄し、プロセスフィルター乾燥機内で乾燥させる。結晶化イオヘキソールの収率は融点246℃〜254℃で320kgである。
3つのタイプのイオヘキソールの固体形態を以下のように調査及び調製した:
結晶化イオヘキソール − 有機溶媒からの結晶化、乾燥及び篩分により完了
噴霧乾燥イオヘキソール − 水溶液からの噴霧乾燥
粒子の形態(集合、凝集、幾可学的形状、サイズ)
粒径分布
間隙率
比表面積
嵩密度及び骨格密度
結晶性
吸湿性
様々な噴霧乾燥パラメーターで調製された噴霧乾燥イオヘキソールの粒子特徴については図10Aを参照されたい。
TINLET(℃) − 噴霧乾燥機に入る際の空気温度
TOUTLET(℃) − 噴霧乾燥機を出る際の空気温度
アトマイザーrpm − 遠心アトマイザーの毎分回転数
Claims (85)
- イオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物であって、該イオヘキソールの粒子が修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解する、造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの粒子が約40秒以内に実質的に溶解する、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが結晶性である、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が単位用量である、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約0.2g〜約75gの範囲である、請求項4に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約10gである、請求項4に記載の造影剤組成物。
- 薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まない、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を更に含む、請求項7に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが実質的にエキソ異性体である、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が以下の特徴の1つ又は複数を有する、請求項1に記載の造影剤組成物:
約0.8g/cm3未満の嵩密度、
嵩体積の約60%を超える粒子間距離、及び、
約0.8m2/g超の比表面積。 - 前記粒子が約0.8g/cm3未満の嵩密度、嵩体積の約60%を超える粒子間距離及び約0.8m2/g超の比表面積を有する、請求項10に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.6g/cm3〜約0.2g/cm3の嵩密度を有する、請求項11に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離を有する、請求項11に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.8m2/g〜約5m2/gの比表面積を有する、請求項11に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.6g/cm3〜約0.2g/cm3の嵩密度、嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離及び約0.8m2/g〜約5m2/gの比表面積を有する、請求項11に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.5g/cm3の嵩密度を有し、前記粒子間距離が嵩体積の約70%であり、前記比表面積が約4m2/gである、請求項11に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度、26.2度、29.8度、29.9度、30.3度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項1に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項1に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項17に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項18に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がより小さな非多孔性粒子の凝集体である、請求項1に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物であって、該粒子が以下の特徴の1つ又は複数を有する、造影剤組成物:
約0.8g/cm3未満の嵩密度、
嵩体積の約60%を超える粒子間距離、及び、
約0.8m2/g超の比表面積。 - 前記粒子が約0.8g/cm3未満の嵩密度、嵩体積の約60%を超える粒子間距離及び約0.8m2/g超の比表面積を有する、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.6g/cm3〜約0.2g/cm3の嵩密度を有する、請求項24に記載の造影剤組成物
- 前記粒子が嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離を有する、請求項24に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.8m2/g〜約5m2/gの比表面積を有する、請求項24に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約0.6g/cm3〜約0.2g/cm3の嵩密度、嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離及び約0.8m2/g〜約5m2/gの比表面積を有する、請求項24に記載の造影剤組成物。
- 前記嵩密度が約0.5g/cm3であり、前記粒子間距離が嵩体積の約70%であり、前記比表面積が約4m2/gである、請求項24に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが結晶性である、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が単位用量である、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約0.2g〜約75gの範囲である、請求項31に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約10gである、請求項32に記載の造影剤組成物。
- 薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まない、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を更に含む、請求項34に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが実質的にエキソ異性体である、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度、26.2度、29.8度、29.9度、30.3度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項23に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項37に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項38に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がより小さな非多孔性粒子の凝集体である、請求項23に記載の造影剤組成物。
- 約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有するイオヘキソール結晶の粒子を含む造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶が約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度及び26.2度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項43に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項43に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項44に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの粒子が、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約40秒以内に水に実質的に溶解する、請求項43に記載の造影剤。
- 前記粒子がより小さな非多孔性粒子の凝集体である、請求項43に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が単位用量である、請求項43に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約0.2g〜約75gの範囲である、請求項49に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの量が約10gである、請求項49に記載の造影剤組成物。
- 薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まない、請求項43に記載の造影剤組成物。
- 分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を更に含む、請求項34に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが実質的にエキソ異性体である、請求項43に記載の造影剤組成物。
- アルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒混合物からイオヘキソールを結晶化することを含み、該結晶化が還流及び激しい撹拌条件下で行われるプロセスによって調製される、精製イオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物。
- 前記アルコールが、エタノール、2−プロパノール、1−プロパノール、1−ブタノール及びそれらの組合せからなる群から選択され、前記アルキルアセテートが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項55に記載の造影剤組成物。
- 前記溶媒混合物が約95%〜97%のアルコール、約2%〜5%のアルキルアセテート及び約0.1%〜2%の水を含む、請求項55に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの粒子が、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約40秒以内に水に実質的に溶解する、請求項55に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子が以下の特徴の1つ又は複数を有する、請求項55に記載の造影剤組成物:
約0.8g/cm3未満の嵩密度、
嵩体積の約60%を超える粒子間距離、及び、
約0.8m2/g超の比表面積。 - 前記粒子が約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項55に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶が約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項55に記載の造影剤組成物。
- 前記粒子がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項55に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項60に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶がT=293Kでa=14.722(3)Å、b=18.921(4)Å、c=9.295(2)Å、α=90度、β=91.281(3)度、γ=90度及び単斜晶P21/c空間群の単位格子パラメーターを有する、請求項61に記載の造影剤組成物。
- 以下の特徴の1つ又は複数を有する粒径分布を有するイオヘキソール粒子を含む造影剤組成物:
約40μm以下のD90、
約20μm以下のD50、及び、
約10μm以下のD10。 - 前記粒径分布が以下の特徴を有する、請求項65に記載の造影剤組成物:
約40μm以下のD90、
約20μm以下のD50、及び、
約10μm以下のD10。 - 機能性賦形剤を実質的に含まない、請求項66に記載の造影剤組成物。
- 分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を更に含む、請求項67に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製される、請求項65に記載の造影剤組成物。
- 噴霧乾燥機の入口温度が約220℃〜255℃の範囲内に含まれ、出口温度が約95℃〜115℃の範囲内に含まれる、請求項69に記載の造影剤組成物。
- アトマイザーのrpmが約25,000である、請求項70に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールの溶液が約20%〜45%(w/w)の濃度を有する、請求項70に記載の造影剤組成物。
- 前記イオヘキソールが実質的に非晶質である、請求項65に記載の造影剤組成物。
- 20%〜45%(w/w)のイオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製される造影剤組成物であって、噴霧乾燥機の入口温度が約220℃〜255℃の範囲内に含まれ、出口温度が約95℃〜115℃の範囲内に含まれ、それにより前記イオヘキソールの粒子が修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解する、造影剤組成物。
- イオヘキソール結晶を作製する方法であって、
(a)イオヘキソールの溶液を、アルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒中でかき混ぜながら加熱還流することと、
(b)前記イオヘキソールの溶液を蒸留することによって前記アルコール、アルキルアセテート及び水の1つ又は複数を除去することと、
(c)イオヘキソールの溶液をかき混ぜながら60℃から還流までの温度に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することと、
(d)前記工程(b)の懸濁液をかき混ぜながら約40℃〜50℃まで冷却することと、
(e)前記懸濁液を濾過するとともに乾燥させることと、
を含む、方法。 - 前記蒸留が共沸蒸留である、請求項75に記載の方法。
- 前記蒸留により約20%〜25%(w/v)のイオヘキソール、95%〜97%のアルコール、2%〜5%のアルキルエステル、0.1%〜2%の水を含む溶液が得られる、請求項76に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールであり、アルキルエステルが酢酸エチルである、請求項76に記載の方法。
- 請求項75に記載の方法によって作製されるイオヘキソール結晶。
- 請求項75に記載の方法によって作製されるイオヘキソール結晶を含み、機能性賦形剤を実質的に含まない造影剤組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤が、分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項79に記載の造影剤組成物。
- イオヘキソール造影溶液を形成する方法であって、
(a)請求項1に記載の造影剤組成物を含有する容器に薬学的に許容可能な水性希釈剤を添加することと、
(b)前記容器を90秒以下の間かき混ぜ、それにより実質的に全てのイオヘキソール造影剤を溶解することと、
を含む、方法。 - 工程(b)が手作業のかき混ぜである、請求項82に記載の方法。
- 前記容器を60秒以下の間手作業でかき混ぜる、請求項82に記載の方法。
- 前記容器を40秒以下の間手作業でかき混ぜる、請求項82に記載の方法。
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