CN106103407A - 碘海醇粉末及其使用方法 - Google Patents

Abstract

在此提供了碘海醇颗粒、包含碘海醇颗粒的造影剂组合物、制备碘海醇颗粒的方法、以及给予碘海醇颗粒的方法。本发明的碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内基本上溶解在水中。

Description

碘海醇粉末及其使用方法

技术领域

在此描述的涉及碘海醇、一种包含该碘海醇的组合物、以及一种使用该碘海醇的方法。

背景技术

碘海醇是具有以下结构的已知的造影剂：

碘海醇的口服溶液作为用于例如通过断层摄影术的腹部成像的造影剂是有用的。方便的是提供可以在使用前被重新构建成口服造影溶液的呈固体形式的碘海醇用于此类目的。然而，虽然碘海醇在水中是高度可溶的，碘海醇颗粒趋于形成溶解非常缓慢的大的、内聚的、粘性聚集体。典型地，完全溶解需要延长的搅拌或升高的温度，这可能导致碘海醇在非缓冲系统中的降解。由于希望的是在医师办公室或在成像设备处通过将固体碘海醇组合物手动混合在适当的稀释剂(例如，水或调味的水溶液)中来重构固体(例如粉末状)碘海醇，存在该碘海醇组合物在这样的条件下不会完全溶解的风险，并且因此，患者将接受比适当的成像所希望的更少的浓度和剂量的碘海醇造影剂。因此，重要的是，碘海醇以当经受手动混合条件时迅速地且完全地溶解的形式被提供，使得患者被提供有适当浓度的全剂量的碘海醇。

发明概述

对于碘海醇在此描述了组合物以及方法。在此处描述的各种实施例中，该造影剂组合物包含碘海醇颗粒，这些碘海醇颗粒当使用如在此所述的修改的美国药典方法641(Modified United States Pharmacopeia Method 641)测试时在约60秒或更短的时间内基本上溶解在水中。

在一些实施例中，该造影剂组合物包含具有以下特征中的一项或多项的碘海醇颗粒：小于约0.8g/cm³的堆积密度、大于堆积体积的约60％的颗粒间间距、以及大于约0.8m²/g的比表面积。

在其他实施例中，该造影剂组合物包含具有特定晶体结构的碘海醇晶体，例如表现出基本上如在此所描述的粉末X射线衍射图谱，并且具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

在还其他实施例中，该造影剂组合物包含通过包括从溶剂混合物中结晶碘海醇的方法制备的碘海醇颗粒，该溶剂混合物包含醇、乙酸烷基酯和水。该结晶是通过在溶剂混合物中(例如，在回流下)并且在剧烈搅动(例如搅拌)条件下加热碘海醇的溶液进行的。

在一些实施例中，该造影剂组合物包含具有拥有以下特征中的一项或多项的粒度分布的碘海醇颗粒：不超过约40μm的D90、不超过约20μm的D50和不超过约10μm的D10。

在一些实施例中，该造影剂组合物是通过喷雾干燥30％-40％(w/w)碘海醇溶液制备的。喷雾干燥器的入口温度落入约220℃-255℃的范围内，并且出口温度落入约95℃-115℃的范围内。

在一些实施例中，该制备碘海醇晶体的方法包括：(a)在搅拌下，在包含醇、乙酸烷基酯、以及水的溶剂中加热碘海醇溶液至回流。该方法进一步包括(b)通过蒸馏该碘海醇的溶液来除去醇、乙酸烷基酯、以及水中的一种或多种。该方法进一步包括(c)保持该碘海醇的溶液在搅拌下在从60℃直到回流的温度下在大气压、减压或升高的压力下，从而形成基本上外型碘海醇晶体的悬浮液。该方法进一步包括(d)在搅拌下，将步骤(b)的悬浮液冷却至约40℃-50℃，以及(e)过滤并干燥该悬浮液。

附图简要说明

图1是样品JM-081213_IPA、JM-081213_正丁醇、JM-081213_正丙醇和JM-111013的x射线粉末衍射图谱的比较；

图2是通过本发明的结晶方法制备的碘海醇晶体的SEM图像，具有大约0.5-3μm的单个颗粒的特征尺寸；

图3是通过本发明的结晶方法制备的碘海醇晶体的SEM图像，显示出在具有低混合强度的区域中形成的晶体附聚；

图4是在结晶过程中在无搅拌下制备的碘海醇晶体的SEM图像；

图5是碘海醇晶体的SEM图像，显示出由于湿度的影响的颗粒烧结；

图6是通过水银孔隙度法获得的结晶的碘海醇中的开放空腔的尺寸分布的曲线图-附聚物之间的空腔具有在约1与约100μm之间的近似尺寸；

图7是通过本发明的喷雾干燥方法制备的喷雾干燥的碘海醇的SEM图像，具有指示的特征尺寸；

图8是通过常规的喷雾干燥方法制备的喷雾干燥的碘海醇的SEM图像，具有指示的特征尺寸；

图9A和9B是通过本发明的喷雾干燥方法制备的喷雾干燥的碘海醇的SEM图像；图9B示出了来自图9A的球形颗粒之一的切割面，如由箭头指示的；

图9C是示出了图9B的喷雾干燥的碘海醇颗粒的切割面的进一步细节的SEM图像；

图10A是示出了喷雾干燥参数对溶解时间和颗粒特征的影响的表；

图10B是来自图10A的颗粒代码03202012/1的粒度分布的曲线图；

图10C是来自图10A的颗粒代码03202012/8的粒度分布的曲线图；

图10D是来自图10A的颗粒代码03202012/9的粒度分布的曲线图；

图10E是来自图10A的常规样品#1的粒度分布的曲线图；并且

图10F是来自图10A的常规样品#2的粒度分布的曲线图。

实施方式的说明

在此提供了快速溶解的碘海醇组合物，以及其制备和使用。本披露的多个方面提供了具有特定特征以使快速溶解成为可能的碘海醇的组合物，这些特定特征包括但不限于粒度分布、颗粒特征、结晶形式和/或类似物。本披露的多个方面还提供了通过使用特定的结晶或喷雾干燥条件生产快速溶解的碘海醇的组合物的方法。在此引用的所有文件、专利和专利申请出于所有目的以其全文通过援引方式并入本申请。

如在此使用的，术语“修改的美国药典方法641”表示标准美国药典方法641的修改形式，其中该修改的美国药典方法641如下进行：

●将1.8g的微粒碘海醇放置在尺寸为约1:10直径高度比的特别干净的、玻璃塞塞住的、50mL玻璃量筒中。

●将调整至10℃(±2℃)的40mL自来水填充到该玻璃量筒中。

●立即开始摇动该玻璃量筒并开始记录总时间。

●用上下移动摇动该玻璃量筒，保持每5秒12-13次移动的频率。

●20秒后观察溶解的完全性持续3秒。

●当气泡消失(与纯溶剂相比)时，在3秒后进行评价。

●如果完全溶解，则记录“在20秒内溶解”。

●如果没有完全溶解，则继续摇动持续总时间30秒

●在30秒、40秒、1分钟、以及1分30秒重复该溶解评价。

●始终使用相同的程序重复该溶解评价。

●如果在时间点1分30秒完全溶解，则记录“在NMT 1分30秒内溶解”。

●如果不溶解，则记录“在1分30秒内不溶解”。

如在此使用的，术语“单位剂量”表示供于使用的物理上可识别的、固定量的碘海醇。然而，这种固定的“单位剂量”不需要包括对于给定的成像程序的需要所要求的全部量。例如，给定的成像程序可能需要多于一个单位剂量(例如，多个单位剂量可以合并)，或需要小于单位剂量(例如，小于在适当的稀释剂中溶解后消耗的碘海醇的全部量)。

如在此使用的，术语材料的“堆积密度”是指该材料的总质量除以由该材料占据的总体积。

如在此使用的，术语“颗粒间间距”表示是自由空间的“堆积”颗粒体积的百分比。颗粒间间距可以从堆积密度和骨架密度来计算。如上所述，堆积密度是指通过用样品的重量除以其测量体积测定的密度，例如使用USP<616>方法。骨架密度，有时也称为“真密度”，是通过用样品的重量除以其“真”体积(即，不包括样品中的晶格间隙和任何开孔孔隙的体积)来测定的(例如，通过气体置换技术测定的)。颗粒间间距可以如在此例示的从堆积密度和骨架密度计算：如果特定的碘海醇样品的堆积密度为约0.9g/cm³，则1g的该样品的对应的“堆积”体积为1.11cm³；并且如果该样品的骨架密度是约2g/cm³，则对于1g的该样品的对应的“骨架”体积(即，排除孔隙的体积)为0.5cm³。“堆积”体积与“骨架”体积之间的差，0.61cm³，表示在该颗粒中的自由空间(孔隙)的体积。颗粒间间距是“骨架”体积与堆积体积之间的差，除以“堆积”体积，以百分比表示(即，在此实例中0.61cm³/1.11cm³＝55％)。

如在此使用的，材料的“比表面积”表示每质量单位的该材料的该材料的总表面积。

如在此使用的，微粒材料的“D90”表示该材料中的颗粒的以下直径值，在该直径值下约90％的颗粒具有低于该直径值的直径。例如，在具有20μm的D90的样品中，该样品中的颗粒的90％具有20μm或更小的直径。

如在此使用的，材料的“D50”表示该材料中的颗粒的以下直径值，在该直径值下约50％的颗粒具有低于该直径值的直径。例如，在具有10μm的D50的样品中，该样品中的颗粒的50％具有10μm或更小的直径。

如在此使用的，材料的“D10”表示该材料中的颗粒的以下直径值，在该直径值下约10％的颗粒具有低于该直径值的直径。例如，在具有5μm的D10的样品中，该样品中的颗粒的10％具有5μm或更小的直径。

如在此使用的，“功能性赋形剂或添加剂”表示增加或增强碘海醇组合物的溶解特性，例如，增加碘海醇的溶解度或溶解速率的赋形剂或添加剂。换言之，具有功能性赋形剂或添加剂的碘海醇组合物的溶解速率是适度地或基本上高于没有功能性赋形剂或添加剂的其他方面相同的碘海醇组合物的溶解速率。例如，如果将特定的赋形剂或添加剂添加到造影剂组合物中使溶解时间减少了约10秒或更多秒(例如，如由在此所述的修改的USP方法641测量的，并与没有赋形剂或添加剂的其他方面相同的制剂相比较)，那么这样的赋形剂或添加剂将被认为是“功能性赋形剂或添加剂。”功能赋形剂和添加剂的实例包括，但不限于，崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧甲基淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、分散剂、β-环糊精和类似物、抗结块剂(例如胶体二氧化硅，等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇、等)等等。

如在此使用的，术语“非功能性赋形剂或添加剂”表示不是功能性赋形剂或添加剂的赋形剂或添加剂(即，不适度地或基本上增加或增强碘海醇的溶解特性)。例如，如果将特定的赋形剂或添加剂添加到造影剂组合物中仅稍微减少了溶解时间(例如，如由在此所述的修改的USP方法641测量的减少了约5秒或更少，并与没有赋形剂或添加剂的其他方面相同的制剂相比较)，或者不改变溶解时间，或增加溶解时间，那么这样的赋形剂或添加剂将被认为是“非功能性赋形剂或添加剂。”典型地，非功能性赋形剂或添加剂的非限制性实例包括调味剂(例如甜味剂)或着色剂，其条件是这样的赋形剂或添加剂不会增强碘海醇的溶解。

如在此使用的，术语“无菌的”表示物质和/或元素已经被处理成和/或被认为是基本上不含不希望的微生物，诸如，但不限于，病毒、细菌和/或类似物。如在此使用的，术语“非无菌的”表示物质和/或元素尚未被处理成和/或被认为不是基本上不含不希望的微生物，诸如，但不限于，病毒、细菌和/或类似物。

术语“约”当与数值结合使用时意味着加上或减去该值的最高达15％的数值。例如，“约100”意味着从85到115。在其他实施例中，术语“约”意味着所引用的数值加上或减去该所引用的数值的最高达10％。例如，“约100”意味着从90到110。在特定上下文中，术语“约”关于一系列数值是指该数值加上或减去该系列中的数值之间的间隔(无重叠)的一半。

对于碘海醇在此描述了组合物以及方法。在一些实施例中，本发明的碘海醇颗粒，例如，根据在此所述的结晶或喷雾干燥方法制备的单位剂量的碘海醇颗粒，当使用修改的美国药典方法641测试时可以在约5秒、约10秒、约20秒、约30秒、约40秒、约50秒、约60秒、约70秒、约80秒、或小于约90秒内(包括其间的所有值、范围、以及子范围)基本上溶解在水中。在本发明的一些实施例中，该造影剂组合物包括当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内基本上溶解在水中的碘海醇颗粒。在其他实施例中，根据本发明的碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约40秒内基本上溶解。

根据本发明的碘海醇颗粒可以是呈结晶形式、呈无定形形式、或它们的组合。在一些实施例中，本发明的造影剂组合物包含呈基本上结晶形式的碘海醇颗粒，主要由其组成，或者由其组成。术语“基本上结晶形式”是指主要为结晶的材料，但可以含有少量的无定形材料(例如，小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％，包括其间的范围和子范围)。在其他实施例中，本发明的造影剂组合物包含呈基本上结晶形式的碘海醇颗粒，主要由其组成，或者由其组成。同样，术语“基本上无定形形式”是指主要为无定形的材料，但可以含有少量的结晶材料(例如，小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％，包括其间的范围和子范围)。在具体实施例中，碘海醇的结晶形式是在此描述的特定结晶形式。

在一些实施例中，提供给患者用于成像程序的碘海醇的量可以是一个单位剂量、多于一个单位剂量、或小于一个单位剂量，这取决于待进行的程序(例如，X射线程序、磁共振成像、和/或类似物)。在一些实施例中，该造影剂组合物中的碘海醇的量是单位剂量。例如，该单位剂量可以是约5g、约10g、约15g、或约20g，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在具体实施例中，单位剂量中的碘海醇的量为约9.7g。

在一些实施例中，提供给患者的碘海醇的总量可以是约0.2g、约0.5g、约1.0g、约1.5g、约2g、约3g、约5g、约10g、约15g、约20g、约30g、约40g、约50g、约60g、约65g、约70g、约75g、约80g、约85g、约90g、约100g，包括其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，碘海醇的量为约0.1g。在一些实施例中，碘海醇的量范围为从约0.2g至约75g。在一些实施例中，碘海醇的量为约10g，例如约9.7g。

在一些实施例中，该造影剂组合物可以基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂，而在其他实施例中，该造影剂组合物可以包含一种或多种药学上可接受的功能性赋形剂。

在一些实施例中，该造影剂组合物可以包括至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂，而在其他实施例中，该造影剂组合物不包括任何药学上可接受的非功能性赋形剂。

在一些实施例中，该造影剂组合物基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂。在一些实施例中，该造影剂组合物包括至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂。

在一些实施例中，该造影剂组合物基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂并且包括至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂。

在此处描述的各种实施例中，该药学上可接受的非功能性赋形剂可以选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合，条件是此类赋形剂的添加基本上不增加如在此所述的碘海醇的溶解。

本发明的碘海醇可以包括碘海醇的外型异构体(也被称为外型-碘海醇)、碘海醇的内型异构体(也被称为内型-碘海醇)、以及它们的任意组合。在一些实施例中，该碘海醇是基本上外型异构体。在具体的实施例中，该碘海醇是结晶的并且是基本上外型异构体。

在一些实施例中，该造影剂组合物可以是非无菌的，而在其他实施例中，该造影剂组合物可以是无菌的。在一些实施例中，如当旨在用于(但不限于)例如口服给予时，即使当无菌并不是必要条件，该造影剂组合物也可以是无菌的。在一些实施例中，该造影剂组合物是非无菌的。

本发明的碘海醇颗粒可具有提供快速溶解的任何合适的堆积密度。在具体的实施例中，碘海醇颗粒可以具有约0.9g/cm³、约0.85g/cm³、约0.8g/cm³、约0.75g/cm³、约0.7g/cm³、约0.65g/cm³、约0.6g/cm³、约0.55g/cm³、约0.5g/cm³、约0.45g/cm³、约0.4g/cm³、约0.35g/cm³、约0.3g/cm³、约0.25g/cm³、或约0.2g/cm³的堆积密度，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，碘海醇颗粒具有小于约1g/cm³的堆积密度。在一些实施例中，颗粒具有小于约0.8g/cm³的堆积密度。在一些实施例中，颗粒具有小于约0.6g/cm³的堆积密度。在一些实施例中，颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度。

碘海醇颗粒可具有提供快速溶解的任何合适的颗粒间间距。在一些实施例中，碘海醇颗粒可以具有堆积体积的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％的颗粒间间距，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，这些颗粒具有大于堆积体积的约40％的颗粒间间距。在一些实施例中，这些颗粒具有大于堆积体积的约60％的颗粒间间距。在一些实施例中，这些颗粒具有大于堆积体积的约70％的颗粒间间距。在一些实施例中，这些颗粒具有堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距。

碘海醇颗粒可具有提供快速溶解的任何合适的比表面积。在一些实施例中，碘海醇颗粒可以具有约0.5m²/g、0.6m²/g、约0.7m²/g、约0.8m²/g、约0.9m²/g、约1m²/g、约1.5m²/g、约2.0m²/g、约2.5m²/g、约3m²/g、约3.5m²/g、约4.0m²/g、约4.5m²/g、约5.0m²/g、约5.5m²/g、约6.0m²/g、约6.5m²/g、约7.0m²/g的比表面积，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，这些颗粒具有大于约0.5m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有大于约0.8m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有大于约4m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.8至约5m²/g的比表面积。

在不同的实施例中，本发明的碘海醇颗粒具有在此以上所述的堆积密度、颗粒间间距、或比表面积特性中的两项或更多项。在又其他实施例中，本发明的碘海醇颗粒具有如在此以上所述的堆积密度、颗粒间间距、以及比表面积特性。在一些实施例中，碘海醇颗粒具有以下特征中的一项或多项：小于约0.8g/cm³的堆积密度；大于堆积体积的约60％的颗粒间间距；以及大于约0.8m²/g的比表面积。

在一些实施例中，这些颗粒具有小于约0.8g/cm³的堆积密度、大于堆积体积的约60％的颗粒间间距、以及大于约0.8m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度。在一些实施例中，这些颗粒具有堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.8至约5m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度、堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距、以及约0.8至约5m²/g的比表面积。在一些实施例中，这些颗粒具有约0.5g/cm³的堆积密度，颗粒间间距是堆积体积的约70％，并且比表面积是约4m2/g。

在一些实施例中，碘海醇颗粒包括碘海醇晶体，例如呈结晶碘海醇粉末的形式。此种碘海醇晶体可以通过结晶学技术，例如(但不限于)X射线衍射、中子衍射、电子衍射、和/或类似技术来表征。在一些实施例中，这些碘海醇晶体可以通过例如如在此所述的x射线衍射图谱、或通过一个或多个晶格参数、或它们的组合来表征。

在一些实施例中，这些碘海醇晶体可以具有与在图1中找到的那些基本上相同的粉末x射线衍射图谱，例如具有在约7.6°、约10.6°、约12.1°、约16.2°、约18.1°、约19.7°、约19.9°、约20.8°、约22.3°、约22.7°、约22.9°、约26.1°、约26.2°、约29.8°、约29.9°、约30.3°、以及约30.7°处的2θ峰。

在一些实施例中，这些碘海醇晶体可以在T＝293K具有下列晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

在一些实施例中，这些碘海醇晶体具有以下粉末x射线衍射图谱，该图谱具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。此外，在一些实施例中，这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

在一些实施例中，这些碘海醇晶体具有以下粉末x射线衍射图谱，该图谱具有在约7.6°、10.6°、12.1°、16.2°、18.1°、19.7°、19.9°、20.8°、22.3°、22.7°、22.9°、26.1°、26.2°、29.8°、29.9°、30.3°、和30.7°处的2θ峰。此外，在一些实施例中，这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

在一些实施例中，这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

在一些实施例中，这些碘海醇颗粒可以是较小颗粒的附聚物，例如较小无孔颗粒的附聚物。

在本发明的一些实施例中，该造影剂组合物包含通过从溶剂混合物中结晶碘海醇制备的碘海醇颗粒。在一些实施例中，该溶剂混合物可包括一种或多种选自醇、烷基酯和水的溶剂。在具体的实施例中，该溶剂混合物包括醇、烷基酯、和水。在一些实施例中，结晶步骤可以通过加热或回流如在此所述的溶剂混合物进行。在其他实施例中，结晶步骤可以通过在剧烈混合下加热或回流该溶剂混合物进行。

在不同的实施例中，该醇可以选自下组，该组由以下各项组成：乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、以及它们的组合。在不同的实施例中，该烷基酯可以选自下组，该组由以下各项组成：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、以及它们的组合。

在不同的实施例中，该溶剂混合物包含一种或多种在此所述的醇、和一种或多种在此所述的烷基酯。在其他实施例中，该溶剂混合物包含一种或多种在此所述的醇、一种或多种在此所述的烷基酯、和水。在具体的实施例中，该溶剂混合物包含乙醇和乙酸乙酯。在其他具体的实施例中，该溶剂混合物包含乙醇、乙酸乙酯、和水。

在一些实施例中，该溶剂混合物可以包含约90％(w/v)的醇，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约98％的任何在此所述的醇，包括其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，该溶剂混合物可以包含约95％-97％(w/v)醇。在具体的实施例中，该溶剂混合物包含约95％-97％(w/v)的乙醇。

在一些实施例中，该溶剂混合物可以包含小于约1％(w/v)的任何在此所述的烷基酯，或者可以包含约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％的烷基酯，包括两者之间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，该溶剂混合物可以包含约2％-5％(w/v)的烷基酯。

在一些实施例中，该溶剂混合物可以包含小于约0.05％(w/v)的水，或者可以包含约0.08％、约0.1％、约0.3％、约0.5％、约0.8％、约1.2％、约1.6％、约1.8％、约2％、约2.2％、约2.4％、约2.8％、约3％、约3.5％的水，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，该溶剂混合物包含约0.1％-2％(w/v)的水。

在具体的实施例中，该溶剂混合物包含约95％-97％的乙醇、约2％-5％的乙酸烷基酯、以及约0.1％-2％的水。

该方法可以进一步包括从碘海醇的溶液中除去醇、乙酸烷基酯、以及水中的一种或多种的至少一部分。在一些实施例中，除去醇、乙酸烷基酯、和/或水的至少一部分可以包括碘海醇的溶液的蒸馏。在一些实施例中，该蒸馏可以是共沸蒸馏。在一些实施例中，该方法进一步包括(b)通过蒸馏该碘海醇的溶液来除去醇、乙酸烷基酯、以及水中的一种或多种的至少一部分。该蒸馏可以在大气压下、或者可替换地在减压或升高的压力(相对于大气压)下进行。

该方法可以进一步包括保持碘海醇的溶液在搅拌下在从约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃至回流的温度下，包括其间的所有值、范围、以及子范围，从而形成基本上外型碘海醇的晶体的悬浮液。该碘海醇的溶液被保持处于的温度可以是在大气压下，或者可替代地在相对于大气压降低或升高的压力下。在一些实施例中，该方法进一步包括(c)保持碘海醇的溶液在搅拌下在从60℃直到回流的温度下(在减压、大气压、或升高的压力下)，从而形成基本上外型碘海醇的晶体的悬浮液。

该方法可以进一步包括将步骤(b)的悬浮液冷却至约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃，包括其间的所有值、范围、以及子范围。该方法可以包括在搅拌或没有搅拌下冷却该悬浮液。在一些实施例中，该方法进一步包括(d)在搅拌下将步骤(b)的悬浮液冷却至约40℃-50℃。

该方法可以进一步包括通过一个或多个处理，例如但不限于，洗涤、干燥(包括真空干燥)、过滤、和/或类似处理来处理该悬浮液。在一些实施例中，该方法进一步包括(e)过滤和干燥该悬浮液。在一些实施例中，蒸馏可提供具有约10％(w/v)的碘海醇，约15％、约18％、约20％、约22％、约25％、约27％、约30％、约35％的碘海醇的溶液(在结晶前)，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，蒸馏可提供具有约20％-25％(w/v)的碘海醇的溶液。

在一些实施例中，蒸馏提供了在结晶前，包含约20％-25％(w/v)的碘海醇、约95％-97％的醇、约2％-5％的烷基酯、以及约0.1％-2％的水的溶液。

该方法可以进一步包括保持碘海醇的溶液(如在此描述的)在搅拌下在从约40℃至回流，约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃至回流的温度下，以及其间的所有值、范围、以及子范围，从而形成基本上外型碘海醇的晶体的悬浮液。在一些实施例中，该方法进一步包括(c)保持碘海醇的溶液(如在此描述的)在搅拌下在从60℃直到回流的温度下，从而形成基本上外型碘海醇的晶体的悬浮液。

该方法可以进一步包括在搅拌下将步骤(b)的悬浮液冷却至约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，该方法进一步包括(d)在搅拌下将步骤(b)的悬浮液冷却至约40℃-50℃。

该方法可以进一步包括通过一个或多个处理，例如但不限于，洗涤、干燥(包括真空干燥)、过滤、和/或类似处理来处理该悬浮液。在一些实施例中，该方法进一步包括(e)过滤和干燥该悬浮液。

在本发明的一些实施例中，造影剂组合物包含如在此描述的具有特定粒度分布的碘海醇颗粒。例如，碘海醇的粒度分布可具有约10μm、约11μm、约12μm、约13μm、约14μm、约15μm、约16μm、约17μm、约18μm、约19μm、约20μm、约21μm、约22μm、约23μm、约24μm、约25μm、约26μm、约27μm、约28μm、约29μm、约30μm、约31μm、约32μm，约33μm、约34μm、约35μm、约36μm、约37μm，约38μm、约39μm、或约40μm的D90，包括其间的所有范围和子范围。在一些实施例中，粒度分布具有不超过约40μm的D90。

在一些实施例中，粒度分布具有约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约11μm、约12μm、约13μm、约14μm、约15μm、约16μm、约17μm、约18μm、约19μm、或约20μm的D50，包括其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，粒度分布具有不超过约20μm的D50。

在一些实施例中，粒度分布具有约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、或约12μm的D10，包括其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，粒度分布具有不超过约11μm的D10。

在一些实施例中，该造影剂组合物包含具有以下粒度分布的碘海醇颗粒，该粒度分布具有以下特征中的一项或多项：如在此所述的D90、如在此所述的D50、以及如在此所述的D10。在具体的实施例中，该造影剂组合物包含具有不超过约40μm的D90；不超过约20μm的D50；和不超过约10μm的D10的碘海醇颗粒。

在一些实施例中，该造影剂组合物可以通过使用提供快速溶解的碘海醇颗粒的特定喷雾干燥条件喷雾干燥碘海醇的溶液来制备。可以使用任何合适的喷雾干燥器配置，包括具有喷嘴雾化器、离心雾化器、逆流和顺流配置等的喷雾干燥器。具体地，该喷雾干燥器的入口和出口温度影响由此产生的碘海醇颗粒的溶解速率。在此类实施例中，该喷雾干燥器(例如，对于碘海醇的水溶液)的入口温度可以是约200℃、约210℃、约215℃、约220℃、约230℃、约240℃、约245℃、约250℃、约255℃、约260℃、约270℃、约280℃，包括其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，该喷雾干燥器的入口温度可落入约220℃-255℃的范围内。在一些实施例中，该喷雾干燥器的出口温度可以是约70℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约130℃、约140℃，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，该喷雾干燥器的出口温度可落入约95℃-115℃的范围内。

在一些实施例中，该造影剂组合物是通过喷雾干燥碘海醇溶液制备的。在一些实施例中，该喷雾干燥器的入口温度落入约220℃-255℃的范围内，并且出口温度落入约95℃-115℃的范围内。

在一些实施例中，喷雾干燥碘海醇的溶液可以包括在约15,000、约20,000、约22,000、约24,000、约25,000、约26,000、约28,000、约30,000、约35,000，以及其间的所有值、范围、以及子范围的RPM(每分钟转数)下操作该喷雾干燥器的雾化器(例如离心雾化器)。在一些实施例中，该雾化器的RPM是约25,000。在具体的实施例中，入口温度、和出口温度、以及雾化器条件是全部如在此所述的。

在一些实施例中，碘海醇溶液可具有约20％(w/w)、约25％(w/w)、约27％(w/w)、约29％(w/w)、约30％(w/w)、约31％(w/w)、约33％(w/w)、约35％(w/w)、约37％(w/w)、约39％(w/w)、约40％(w/w)、约41％(w/w)、约43％(w/w)、约45％(w/w)的浓度，以及其间的所有值、范围和子范围。在一些实施例中，碘海醇溶液具有约30％-40％(w/w)的浓度。

可以使用适合用于喷雾干燥的任何合适的溶剂，条件是碘海醇是在其中可溶的。用于喷雾干燥碘海醇的合适的溶剂的非限制性清单包括水，以及醇例如乙醇。在其他实施例中，可以使用水与有机溶剂(例如，醇和/或乙酸烷基酯)的混合物，其中水确保了碘海醇的溶解直到它被喷雾干燥。

在本发明的一些实施例中，碘海醇颗粒是通过喷雾干燥30％-40％(w/w)碘海醇溶液制备的。在一些实施例中，该喷雾干燥器的入口温度落入约220℃-255℃的范围内，并且出口温度落入约95℃-115℃的范围内。在其他实施例中，该喷雾干燥的碘海醇具有如在此所描述的粒度分布。

本发明的不同实施例还包含通过在此描述的制备碘海醇晶体的任何方法制备的碘海醇晶体。

本发明的不同实施例还包括造影剂组合物，该造影剂组合物包含通过在此描述的制备碘海醇晶体的任何方法制备的碘海醇晶体。

在一些实施例中，形成碘海醇造影溶液的方法可以包括将一种药学上可接受的水性稀释剂添加到含有在此所述的任何造影剂组合物的容器中。在一些实施例中，该容器可以是如在2013年7月3日提交的标题为“具有浓缩物质的容器及其使用方法(CONTAINERWITH CONCENTRATED SUBSTANCE AND METHOD OF USING THE SAME)”的美国专利申请号13/934,654中所描述的，将所述申请的全部披露内容通过援引方式以其全文并入。

该方法可以进一步包括搅动该容器，使得基本上所有的碘海醇造影剂溶解。在一些实施例中，搅动可以进行约30秒、约35秒、约40秒、约45秒、50秒、约60秒、约70秒、约80秒、约85秒、约90秒、约95秒、约100秒、约110秒、约120秒、约130秒，包括其间的所有值、范围、以及子范围。在一些实施例中，搅动可以进行不超过约90秒。在一些实施例中，搅动可以进行不超过约60秒。在一些实施例中，搅动可以进行不超过约40秒。搅动可以包括手动搅动、自动搅动、或它们的任意组合。在具体的实施例中，搅动包括手动搅动。

在一些实施例中，形成碘海醇造影溶液的方法可包括将一种药学上可接受的水性稀释剂添加到含有造影剂组合物的容器中，该造影剂组合物包含当使用修改的美国药典方法641测试时在约5秒、约10秒、约20秒、约30秒、约40秒、约50秒、约60秒、约70秒、约80秒，以及其间的所有值、范围、以及子范围内可以基本上溶解在水中的碘海醇颗粒。在一些实施例中，形成碘海醇造影溶液的方法包括(a)将一种药学上可接受的水性稀释剂添加到含有造影剂组合物的容器中，该造影剂组合物包含当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内可以基本上溶解在水中的碘海醇颗粒。

该方法可以进一步包括搅动该容器持续不超过约30秒、约35秒、约40秒、约45秒、50秒、约60秒、约70秒、约80秒、约85秒、约90秒、约95秒、约100秒、约110秒、约120秒、约130秒，包括其间的所有值、范围、以及子范围。搅动可以包括手动搅动、自动搅动、或它们的任意组合。在一些实施例中，该方法进一步包括(b)搅动该容器持续不超过约90秒，从而使基本上所有的碘海醇造影剂溶解。在一些实施例中，步骤(b)是手动搅动。在一些实施例中，该容器被手动搅动持续不超过约60秒。在一些实施例中，该容器被手动搅动持续不超过约40秒。

本发明的一些实施例是针对将碘海醇造影溶液给予需要其的患者，例如像，在对患者进行的成像程序之前。给予可以包括制备如在此所述的碘海醇造影溶液，并向患者给予该碘海醇造影溶液，例如通过口服给予。

在一些实施例中，将碘海醇造影溶液给予需要其的患者包括(a)将一种药学上可接受的水性稀释剂添加到含有造影剂组合物的容器中，该造影剂组合物包含当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内基本上溶解在水中的碘海醇颗粒。该给予进一步包括(b)搅动该容器持续不超过90秒，从而使基本上所有的碘海醇造影剂溶解。该给予进一步包括向患者给予该造影溶液。

在不同的实施例中，在此描述的方法可以提供碘海醇的一种或多种特定形状和一个或多个粒度和粒度分布，这进而又可以改进碘海醇的溶解度特性。例如，根据在此描述的方法结晶的碘海醇颗粒可以被表征为较小晶体的附聚物，具有高的比表面积。这种高比表面积可以在含有此类形式的碘海醇的组合物的重构过程中使与稀释剂的广泛接触成为可能，导致快速的溶解速率，而没有在溶解过程期间在蒸馏容器中碘海醇的粘性团块的形成。常规的喷雾干燥的碘海醇，其典型地形成具有低表面面积的球形颗粒，具有更差(更慢)的溶解速率，与根据本发明的结晶的或喷雾干燥的碘海醇的溶解速率相比。

在此披露的不同实施例提供了碘海醇结晶和外型异构体的优先形成。换言之，由此形成的碘海醇基本上包含外型异构体。基于观察(参见下面的实例)，外型碘海醇具有比典型地包含内型和外型异构体二者的天然存在的碘海醇更低的吸湿倾向。每种旋转异构体(外型和内型)可以具有不同的晶体结构。据认为，这种差异可导致不同程度的水渗透进入晶格，导致外型碘海醇异构体的更快溶解。因此，在其中提供基本上外型碘海醇的本发明的实施例中，与包含内型和外型碘海醇的混合物的常规制剂相比，可以提供更快速的溶解。

在此处披露的其他实施例中，在该组合物中的碘海醇的内型和外型异构体的比例可以通过改变在结晶过程中使用的溶剂混合物的组成而改变，例如，改变例如，在结晶中使用的水、乙酸乙酯和乙醇的比例。

传统上，碘化的造影剂的制备和剂量需要单独的组件的组合，以制备被输送给患者的单一剂量单位(单位剂量)。这些组件包括但不限于：一瓶液体、浓缩的造影剂、测量装置例如注射器或其他测量装置以及一个或两个用于分配的杯子。在此披露的实施例作为用于给予口服造影剂的自含式试剂盒的一部分可以是有用的，其中所有这些组件可以作为该试剂盒的一部分被提供。

本发明的组合物可以用不同的稀释剂稀释，这些稀释剂提供适合于人类消耗的稳定溶液。这些稀释剂可以包括，例如，饮料如柠檬水(例如，粉状柠檬水或其他水果味的饮料混合物)、运动饮料(例如，等渗运动饮料)、各种水果果汁、水、婴儿配方等。此类调味的稀释剂旨在通过掩蔽碘海醇的任何令人不愉快的或令人讨厌的风味来增加患者顺应性(即，患者将用完全部剂量的可能性)。

实例

实例1

根据本发明制备碘海醇颗粒的四种粉末样品用于进一步的结构分析(表1)

表1

样品	结晶自
		JM-111013	乙醇
JM-081213_IPA	2-丙醇
		JM-081213_正丙醇	1-丙醇
JM-081213_正丁醇	1-丁醇

数据收集

使用了用于晶体表征的两种方法：

●a)X射线粉末分析测量了少量的所有四种样品。

●b)X射线结构测定-合适的碘海醇单晶被发现在样品JM-081213_正丁醇中并直接安装在测角计头部上用于晶体结构测定。

结果

X射线粉末分析

所有四种测量样品具有如图1所示的相似的X射线粉末图谱。在2θ范围内的所有四种样品的峰(5°-20°，合理地分开的峰)的数目是相似的，并且这些峰的位置可以合理地确定为几乎相同，在实验误差范围内。根据观察到的图谱，所有四种样品看起来具有基本上相同的晶体结构(参见图1)，这与从晶体结构数据计算的粉末图谱非常相似。这些峰的相对强度对于样品JM-081213_正丙醇、JM-081213_IPA和JM-111013类似，并且与从晶体结构数据计算的那些是可比较的。

样品JM-111013的晶胞参数

使用DICVOL04自动索引得到的结果表明所形成的碘海醇晶体是具有空间群P21/c的单斜晶系并且将晶胞参数进行最小二乘法修正为以下值：

●α＝90°

●β＝91.281(3)°

●γ＝90°

●体积：

●晶类：单斜晶系的

●晶胞确定从：107次反射

●晶胞2θ范围＝5°-60°

●温度：293K

实例2-通过不同的分离技术制备的碘海醇物质之间的溶解时间的差异的评价样品

1)根据本发明结晶的碘海醇-两个批次，03302012和01206013。

2)常规喷雾干燥的碘海醇-两个批次，标记的常规样品#1和#2。

4)根据本发明喷雾干燥的碘海醇-批次03202012/1。

5)根据本发明、并且根据修改的程序喷雾干燥的碘海醇，批次03202012/8。

6)根据本发明、并且根据修改的程序喷雾干燥的碘海醇，批次03202012/9。

材料和试验装置

用于口服溶液产品的碘海醇粉末的20盎司(600ml)修改的饮料PET瓶；50ml试验玻璃量筒；自来水。

样品使用如在此所述的修改的USP方法<641>进行测试。

结果

表4：结果

根据本发明结晶的碘海醇形成附聚成簇的非常小的颗粒，具有非常大的表面面积和颗粒之间的非常大的间距。这种材料快速溶解。

最坏的结果由常规的、喷雾干燥的碘海醇提供，其提供了1分30秒的不合适的溶解时间。与结晶的碘海醇相比，这种材料具有更低的表面面积。此外，该常规喷雾干燥的碘海醇粉末，在将水倒入瓶内后，形成胶状层，该胶状层粘在底部并且增加了溶解时间。

使用不同的条件制备喷雾干燥的材料：常规的喷雾干燥条件(入口温度255℃，出口95℃)，和修改的喷雾干燥条件(入口温度220℃，出口75℃；以及入口温度220℃，出口115℃)。最好的性能通过提供较小的碘海醇颗粒的修改的喷雾干燥条件之一(入口温度220℃，出口115℃)提供。改进的粒度通过整体较小的颗粒(D50约16μm)的存在和非常窄的粒度分布提供，几乎不含大于30μm的颗粒。相比之下，通过常规的喷雾干燥方法制备的粒度分布是广泛得多，具有显著量的大于30μm的颗粒、以及显著量的超过50μm的颗粒。

实例3-不同地制备的碘海醇的颗粒形态、骨架、表观密度和比表面积的评估

固体碘海醇是通过结晶或通过喷雾干燥获得的。发现，固相的制备方式决定了碘海醇的溶解速率。样品被鉴定为结晶的碘海醇或喷雾干燥的碘海醇。每种类型的碘海醇由几个样品表示。一些样品也暴露于实验室气氛(例如，环境空气)并且然后进行分析。

颗粒形态通过扫描电子显微镜(SEM)结合配备有多个检测器EDS、EBSD、STEM、EBIC和TOF-SIMS的离子显微镜FIB-SEM Tescan Lyra3GU进行评价。由于碘海醇的非导电性质，它积累引起SEM图像劣化的电荷。因此，碘海醇样品涂覆有薄铂层以除去电荷，并且从而获得高质量SEM图像。

使用低温氮吸附装置，Pulse Chemisorb 2700测定比表面积。

结晶的碘海醇

SEM图像表明，结晶的碘海醇形成球形/椭圆形形状的颗粒的附聚物，其中单个颗粒的特征尺寸是如图2所示的大约0.5-3μm。另外，在结晶的碘海醇的所有样品中观察到长棒状晶体(图3)。这种棒状颗粒被认为在具有低或零混合强度的结晶容器的区域中形成。这个假设被证实：在无搅拌的结晶实验过程中，当得到大的棒状晶体，具有最高达100μm的长度和直径3-5μm时(图4)。

还通过SME分析检查了结晶的碘海醇样品的空气湿度(即，环境/室内空气的湿度)的影响。将结晶的碘海醇样品暴露于空气湿度持续120小时。在此暴露后，观察最初分开的颗粒的烧结(图5)。

碘海醇颗粒的孔隙率还使用压汞法进行研究，并且骨架密度通过氦比重瓶和氮气的物理吸附来确定。

通过水银孔隙度法得到的粒度分布(图6)示出附聚物之间、以及具有上述特征尺寸(0.5-3μm)的颗粒之间的空间的存在。附聚物之间的空腔具有在约1与约100μm之间的近似大小。由于这个数据是通过水银孔隙度法得到的，空腔大小可以被定义为圆柱形孔的半径。较小的空腔对应于颗粒之间的空间。在300nm处的显著最大值(参见图6上的显著峰)对应于最窄区域(窗口)的大小，当三个具有约3μm半径的球形颗粒接触时。没有观察到在更高压力下的压汞(embossed mercury)的进一步增加。这一发现排除了非常小的、开放的空腔或孔的存在，并且因此，假设小颗粒不是多孔的。

使用BET等温线评价的比表面积数据支持颗粒的无孔性质/特征。比表面积的测量值为约2.8m²/g，这与由具有3μm的半径的非多孔球体组成的假定材料的比表面积的计算是一致的。考虑结晶的碘海醇的骨架密度(2.097g/cm3)，这种假定材料的计算的比表面积为约4m²/g。通过分析提供的所有数据看起来支持以下结论：结晶的碘海醇固体材料包含由小的无孔颗粒组成的附聚物并且总比表面积是这些颗粒的外表面积的总和。

喷雾干燥的碘海醇

选择喷雾干燥的碘海醇的三种不同样品用于评价：

1)根据本发明使用在实例2中以上描述的喷雾干燥条件产生的喷雾干燥的碘海醇(批号00405003)。

2)常规的喷雾干燥的碘海醇(常规样品#2)。

3)根据本发明新鲜产生的喷雾干燥的碘海醇(批号03202012/1)，使用如以上对于样品编号00405003使用的相同条件产生的。

在所有样品中，颗粒表现为分开的单元，没有机械结合到其他颗粒上。样品1)或3)的粒度看起来是几乎相同的并显示两个主要尺寸。第一个值是约10μm并且第二个值是约25μm(参见图7)。颗粒的表面形态的特征在于凹陷和凹坑的存在。

与样品1)和3)相比，样品2)的常规的喷雾干燥的碘海醇(图8)看起来在颗粒的特征尺寸的分布方面更加均匀。此外，样品2)的颗粒显示出较少凹凸不平的表面(浅的凹陷和凹坑)。该表面覆盖有膜，类似于图5的烧结的结晶材料，即，在其暴露于空气湿度后。样品2)还示出了颗粒之间的多个桥。

为了找到颗粒内部的可能的孔或空腔，使用离子束切割样品1)的一个选择的球形颗粒。SEM图像的分析(参见图9A-9C)没有表现出任何孔隙率。另外，骨架密度(2.029g/cm³)与对于结晶的碘海醇(其如以上所讨论的是明确地无孔的)所发现的值是几乎相同的，并且因此可以排除在常规喷雾干燥的碘海醇中的闭合孔隙率的假定存在。发现喷雾干燥的碘海醇材料的比表面是小于1m²/g，这与该观察一致。这个值是由在此描述的装置和方法的检测极限确定的。

从这些样品中脱附的氮气的具体量的比较提供了以下估算：喷雾干燥的碘海醇的比表面积比结晶的碘海醇的比表面积低大约12到15倍。这些结果也与基于以下假设的比表面积的理论值一致：颗粒是具有根据SEM图像的尺寸的简单的几何物体。

比表面积的值的讨论

比表面积的实验获得值是非常低的，这是大孔至非多孔材料的典型特征。所有样品的实验比表面积值与基于SEM图像分析的估算值良好一致，(基于颗粒的几何形状计算颗粒表面面积，即，并假设颗粒不是多孔的(如以上所讨论的由水银孔隙度法确认的)。每种样品的氮气脱附的量的单独值和比较总结于表5中。

表5：样品碘海醇的比表面积的值

^a采用直径为3μm的球体

^b采用具有相同频率的球体的两个尺寸(10μm和25μm)

基于在各种固体形式的碘海醇的检查期间收集的所有信息并且基于比表面的估算值与测量值之间的良好一致性，认为碘海醇颗粒，呈所有试验的形式，是无孔的。

实例4-碘海醇纯化

在减压下将具有小于5μS/cm的电导率并且含有426.0kg的原碘海醇与小于1.5％的起始材料和小于1.6％O-烷基化的相关副产物的水溶液(2200Kg)浓缩至1000Kg的近似重量。添加775L的乙酸乙酯并在减压下通过共沸蒸馏除去水的一部分。乙酸乙酯是在减压下通过蒸馏部分地(220L)除去，紧接着加入1700L的乙醇。借助于二元乙醇/乙酸乙酯共沸物通过共沸蒸馏除去剩余的乙酸乙酯的一部分。将碘海醇与少量的乙酸乙酯和水的所得乙醇溶液保持在回流和剧烈搅拌下直到大量结晶发生。将悬浮液剧烈搅拌48小时。将混合物冷却至40℃-50℃并将产物在工艺过滤器-干燥器中过滤出、洗涤并干燥。结晶的碘海醇的产量为320Kg，熔点246℃-254℃。

实例5-碘海醇粉末的颗粒特征

研究并且通过以下项制备三种类型的固体形式的碘海醇：

结晶的碘海醇-从有机溶剂中结晶，通过干燥和筛分完成。

喷雾干燥的碘海醇-从水溶液喷雾干燥。

对所有形式的碘海醇进行了以下特征的检查：

●颗粒形态(聚集、附聚、几何形状、尺寸)

●粒度分布

●孔隙率

●比表面积

●堆积和骨架密度

●结晶度

●吸湿性

这些参数总结在下面的表6中：

表6-参数

结晶度-结晶的碘海醇的结晶特性通过XRPD确认。发现喷雾干燥的碘海醇是基本上无定形的。

颗粒形态-结晶的碘海醇形成具有单个颗粒大约0.5-3μm的特征尺寸的球形/椭圆形形状的颗粒的附聚物。颗粒组织成附聚物，具有10μm的平均D50。

喷雾干燥的碘海醇由有或没有到其他颗粒上的机械结合的球形单元形成，这取决于干燥条件。此外，粒度分布在D50上从14μm至29μm变化。

所有颗粒的特征在于凹陷和凹坑的存在。

骨架密度，堆积密度-所有形式的碘海醇具有基本上相同的骨架密度，这是颗粒内部的质量以类似的方式被组织的证据。结晶的碘海醇展现出比喷雾干燥的碘海醇更低的堆积密度。出人意料地，发现堆积密度在碘海醇的溶解特性中发挥重要的作用。

孔隙率-发现所有形式的碘海醇是无孔的。所有检查的形式的比表面积由于孔隙的缺乏是相对较小的；然而，结晶的碘海醇与喷雾干燥的碘海醇之间的差异是显著的。结晶的碘海醇具有约4m²/g的比表面积，并且喷雾干燥的碘海醇是约0.5m²/g的比表面积。

溶解时间-对所有形式的碘海醇的完全溶解所需的时间进行了测试。得到的值从30到90秒变化。

实例6-喷雾干燥器特征对喷雾干燥的碘海醇的粒度分布的影响

对于用不同的喷雾干燥参数制备的喷雾干燥的碘海醇的颗粒特性参见图10A。

●T_入口(℃)-进入喷雾干燥器时的空气温度。

●T_出口(℃)-离开喷雾干燥器时的空气温度

●雾化器rpm-每分钟离心雾化器的转数

碘海醇溶液％(w/w)的输入浓度-泵送至喷雾干燥器的雾化器的碘海醇的起始溶液的浓度

图10B-10F示出了对于在图10A的表中列出的每种初始碘海醇溶液得到的碘海醇组合物的粒度分布。

尽管以上已经描述了本发明的不同实施例，但是应该理解的是，它们已通过仅举例而非限制的方式呈现。在以上描述的方法和步骤表示以某一顺序发生的某些事件时，具有本披露内容的益处的本领域普通技术人员将认识到某些步骤的顺序可以被修改并且这样的修改是根据本发明的变体。另外，在可能时这些步骤中的某些可以在并行过程中同时执行，也可如以上所述的顺序执行。这些实施例已经被具体示出并且描述，但将理解的是，可以进行在形式和细节上的各种变化。例如，虽然不同实施例已被描述为具有组分的特定特征和/或组合，具有来自在此所述的任何实施例的任何特征和/或组分的任何组合或子组合的其他实施例是可能的。

Claims (85)

1.一种包含碘海醇颗粒的造影剂组合物，其中所述碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内基本上溶解在水中。

2.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇颗粒在约40秒内基本上溶解。

3.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇是结晶的。

4.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是单位剂量。

5.如权利要求4所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量的范围是从约0.2g至约75g。

6.如权利要求4所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是约10g。

7.如权利要求1所述的造影剂组合物，基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂。

8.如权利要求7所述的造影剂组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂，该非功能性赋形剂是选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合。

9.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中该碘海醇是基本上外型异构体。

10.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述颗粒具有以下特征中的一项或多项：

小于约0.8g/cm³的堆积密度；

大于堆积体积的约60％的颗粒间间距；以及

大于约0.8m²/g的比表面积。

11.如权利要求10所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有小于约0.8g/cm³的堆积密度、大于堆积体积的约60％的颗粒间间距、以及大于约0.8m²/g的比表面积。

12.如权利要求11所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度。

13.如权利要求11所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距。

14.如权利要求11所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.8至约5m²/g的比表面积。

15.如权利要求11所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度、堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距、以及约0.8至约5m²/g的比表面积。

16.如权利要求11所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.5g/cm³的堆积密度，该颗粒间间距是堆积体积的约70％，并且该比表面积是约4m²/g。

17.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含具有以下粉末x射线衍射图谱的碘海醇晶体，该图谱具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

18.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含具有以下粉末x射线衍射图谱的碘海醇晶体，该图谱具有在约7.6°、10.6°、12.1°、16.2°、18.1°、19.7°、19.9°、20.8°、22.3°、22.7°、22.9°、26.1°、26.2°、29.8°、29.9°、30.3°、和30.7°处的2θ峰。

19.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含在T＝293K具有以下晶胞参数的碘海醇晶体： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

20.如权利要求17所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

21.如权利要求18所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

22.如权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述颗粒是较小无孔颗粒的附聚物。

23.一种包含碘海醇颗粒的造影剂组合物，其中所述颗粒具有以下特征中的一项或多项：

小于约0.8g/cm³的堆积密度；

大于堆积体积的约60％的颗粒间间距；以及

大于约0.8m²/g的比表面积。

24.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有小于约0.8g/cm³的堆积密度、大于堆积体积的约60％的颗粒间间距、以及大于约0.8m²/g的比表面积。

25.如权利要求24所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度。

26.如权利要求24所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距。

27.如权利要求24所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.8至约5m²/g的比表面积。

28.如权利要求24所述的造影剂组合物，其中这些颗粒具有约0.6至约0.2g/cm³的堆积密度、堆积体积的约70％至约95％的颗粒间间距、以及约0.8至约5m²/g的比表面积。

29.如权利要求24所述的造影剂组合物，其中该堆积密度是约0.5g/cm³，该颗粒间间距是堆积体积的约70％，并且该比表面积是约4m²/g。

30.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇是结晶的。

31.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是单位剂量。

32.如权利要求31所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量的范围是从约0.2g至约75g。

33.如权利要求32所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是约10g。

34.如权利要求23所述的造影剂组合物，基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂。

35.如权利要求34所述的造影剂组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂，该非功能性赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合。

36.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中该碘海醇是基本上外型异构体。

37.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含具有以下粉末x射线衍射图谱的碘海醇晶体，该图谱具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

38.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中所述颗粒具有以下粉末x射线衍射图谱，该图谱具有在约7.6°、10.6°、12.1°、16.2°、18.1°、19.7°、19.9°、20.8°、22.3°、22.7°、22.9°、26.1°、26.2°、29.8°、29.9°、30.3°、和30.7°处的2θ峰。

39.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含在T＝293K具有以下晶胞参数的碘海醇晶体： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

40.如权利要求37所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

41.如权利要求38所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

42.如权利要求23所述的造影剂组合物，其中所述颗粒是较小无孔颗粒的附聚物。

43.一种造影剂组合物，包含具有以下粉末x射线衍射图谱的碘海醇晶体的颗粒，该图谱具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

44.如权利要求43所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇晶体具有以下粉末x射线衍射图谱，该图谱具有在约7.6°、10.6°、12.1°、16.2°、18.1°、19.7°、19.9°、20.8°、22.3°、22.7°、22.9°、26.1°、和26.2°处的2θ峰。

45.如权利要求43所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含在T＝293K具有以下晶胞参数的碘海醇晶体： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

46.如权利要求44所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

47.如权利要求43所述的造影剂，其中所述碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约40秒内基本上溶解在水中。

48.如权利要求43所述的造影剂组合物，其中所述颗粒是较小无孔颗粒的附聚物。

49.如权利要求43所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是单位剂量。

50.如权利要求49所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量的范围是从约0.2g至约75g。

51.如权利要求49所述的造影剂组合物，其中碘海醇的量是约10g。

52.如权利要求43所述的造影剂组合物，基本上不含药学上可接受的功能性赋形剂。

53.如权利要求34所述的造影剂组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂，该非功能性赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合。

54.如权利要求43所述的造影剂组合物，其中该碘海醇是基本上外型异构体。

55.一种包含纯化的碘海醇颗粒的造影剂组合物，通过包括从包含醇、乙酸烷基酯和水的溶剂的混合物中结晶碘海醇的方法制备，其中所述结晶是在回流和剧烈搅拌条件下进行的。

56.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述醇是选自下组，该组由以下各项组成：乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、以及它们的组合；并且所述乙酸烷基酯是选自下组，该组由以下各项组成：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、以及它们的组合。

57.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述溶剂混合物包含约95％-97％的醇、约2％-5％的乙酸烷基酯、以及约0.1％-2％的水。

58.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约40秒内基本上溶解在水中。

59.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述颗粒具有以下特征中的一项或多项：

小于约0.8g/cm³的堆积密度；

大于堆积体积的约60％的颗粒间间距；以及

大于约0.8m²/g的比表面积。

60.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含具有以下粉末x射线衍射图谱的碘海醇晶体，该图谱具有在约7.6°、16.2°、19.9°、20.8°、22.3°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

61.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体具有以下粉末x射线衍射图谱，该图谱具有在约7.6°、10.6°、12.1°、16.2°、18.1°、19.7°、19.9°、20.8°、22.3°、22.7°、22.9°、26.1°、29.8°、和30.7°处的2θ峰。

62.如权利要求55所述的造影剂组合物，其中所述颗粒包含在T＝293K具有以下晶胞参数的碘海醇晶体： α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

63.如权利要求60所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

64.如权利要求61所述的造影剂组合物，其中这些碘海醇晶体在T＝293K具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝91.281(3)°、γ＝90°、以及单斜晶系P2₁/c空间群。

65.一种包含具有以下粒度分布的碘海醇颗粒的造影剂组合物，该粒度分布具有以下特征中的一项或多项：

不超过约40μm的D90；

不超过约20μm的D50；以及

不超过约10μm的D10。

66.如权利要求65所述的造影剂组合物，其中该粒度分布具有以下特征：

不超过约40μm的D90；

不超过约20μm的D50；以及

不超过约10μm的D10。

67.如权利要求66所述的造影剂组合物，其中所述组合物基本上不含功能性赋形剂。

68.如权利要求67所述的造影剂组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂，该非功能性赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合。

69.如权利要求65所述的造影剂组合物，通过喷雾干燥碘海醇的溶液制备。

70.如权利要求69所述的造影剂组合物，其中该喷雾干燥器的入口温度落入约220℃-255℃的范围内，并且出口温度落入约95℃-115℃的范围内。

71.如权利要求70所述的造影剂组合物，其中该雾化器的每分钟转数是约25,000。

72.如权利要求70所述的造影剂组合物，其中该碘海醇溶液具有约20％-45％(w/w)的浓度。

73.如权利要求65所述的造影剂组合物，其中所述碘海醇是基本上无定形的。

74.一种通过喷雾干燥碘海醇的20％-45％(w/w)溶液制备的造影剂组合物，其中该喷雾干燥器的入口温度落入约220℃-255℃的范围内，并且出口温度落入约95℃-115℃的范围内，从而所述碘海醇颗粒当使用修改的美国药典方法641测试时在约60秒内基本上溶解在水中。

75.一种制备碘海醇晶体的方法，该方法包括：

(a)在搅拌下，在包含醇、乙酸烷基酯、以及水的溶剂中加热碘海醇的溶液至回流；

(b)通过蒸馏该碘海醇的溶液来除去该醇、乙酸烷基酯、以及水中的一种或多种

(c)保持碘海醇的溶液在搅拌下在从60℃直到回流的温度下，从而形成基本上外型碘海醇的晶体的悬浮液；

(d)在搅拌下将步骤(b)的悬浮液冷却至约40℃-50℃，

(e)过滤并且干燥该悬浮液。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述蒸馏是共沸蒸馏。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述蒸馏提供了包含约20％-25％(w/v)的碘海醇、95％-97％的醇、2％-5％的烷基酯、0.1％-2％的水的溶液。

78.如权利要求76所述的方法，其中该醇是乙醇并且该烷基酯是乙酸乙酯。

79.通过如权利要求75所述的方法制备的碘海醇晶体。

80.一种造影剂组合物，包含通过如权利要求75所述的方法制备的碘海醇晶体、基本上不含功能性赋形剂。

81.如权利要求79所述的造影剂组合物，至少一种药学上可接受的非功能性赋形剂是选自下组，该组由以下各项组成：分散剂、崩解剂、涂料、填料、调味剂、吸附剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、润湿剂、粘合剂、抗结块剂、以及它们的组合。

82.一种形成碘海醇造影溶液的方法，该方法包括：

(a)将一种药学上可接受的水性稀释剂添加到含有如权利要求1所述的造影剂组合物的容器中，并且

(b)搅动该容器持续不超过90秒，从而使基本上所有的该碘海醇造影剂溶解。

83.如权利要求82所述的方法，其中步骤(b)是手动搅动。

84.如权利要求82所述的方法，其中该容器被手动搅动持续不超过60秒。

85.如权利要求82所述的方法，其中该容器被手动搅动持续不超过40秒。