JP6571100B2 - イオヘキソール粉末及びそれを使用する方法 - Google Patents

Description

本明細書の記載はイオヘキソール、それを含む組成物及びそれを使用する方法に関する。

イオヘキソールは以下の構造：
を有する既知の造影剤である。

イオヘキソールの経口溶液は、例えばトモグラフィーによる腹部イメージングの造影剤として有用である。かかる目的では、使用前に経口造影溶液を調整することができる固体形態のイオヘキソールを提供することが好都合である。しかしながら、イオヘキソールは水に極めて可溶性であるにもかかわらず、イオヘキソール粒子は非常にゆっくりと溶解する大きな凝集性の粘着性集合体を形成する傾向がある。通例、完全な溶解には非緩衝系でのイオヘキソールの分解をもたらす撹拌の延長又は高温が必要とされる。固体（例えば粉末状）イオヘキソールは、診療所又はイメージング施設において固体イオヘキソール組成物を適切な希釈剤（例えば水又は風味付き水溶液）中に手作業で混合することによって調整することが望ましいため、イオヘキソール組成物がかかる条件下で完全に溶解せず、ひいては患者が適切なイメージングに望ましいイオヘキソール造影剤の濃度及び用量よりも低い濃度及び用量を受けることになるリスクがある。したがって、患者にイオヘキソールの全投与量を適切な濃度で与えるように、イオヘキソールを手作業の混合条件に供した場合に急速及び完全に溶解する形態で与えることが重要である。

イオヘキソールに関する組成物及び方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される様々な実施の形態において、造影剤組成物は、本明細書に記載されるような修正米国薬局方方法641（Modified United States Pharmacopeia Method 641）を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解するイオヘキソールの粒子を含む。

幾つかの実施の形態では、造影剤組成物は以下の特徴の１つ又は複数を有するイオヘキソールの粒子を含む：約0.8g/cm³未満の嵩密度、嵩体積の約60%を超える粒子間距離及び約0.8m²/g超の比表面積。

他の実施の形態では、造影剤組成物は特定の結晶構造を有する、例えば実質的に本明細書に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示し、約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に２θピークを有するイオヘキソール結晶を含む。

更に他の実施の形態では、造影剤組成物はアルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒混合物からイオヘキソールを結晶化することを含むプロセスによって調製されるイオヘキソールの粒子を含む。結晶化は、イオヘキソールの溶液を溶媒混合物中で（例えば還流で）及び激しいかき混ぜ（例えば撹拌）条件下で加熱することによって行われる。

幾つかの実施の形態では、造影剤組成物は以下の特徴の１つ又は複数を有する粒径分布を有するイオヘキソール粒子を含む：約40μｍ以下のD90、約20μｍ以下のD50及び約10μｍ以下のD10。

幾つかの実施の形態では、造影剤組成物は30%〜40%(w/w)のイオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製される。噴霧乾燥機の入口温度は約220℃〜255℃の範囲内に含まれ、出口温度は約95℃〜115℃の範囲内に含まれる。

幾つかの実施の形態では、イオヘキソール結晶を作製する方法は、（ａ）イオヘキソールの溶液を、アルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒中でかき混ぜながら加熱還流することを含む。本方法は（ｂ）イオヘキソールの溶液を蒸留することによってアルコール、アルキルアセテート及び水の１つ又は複数を除去することを更に含む。本方法は、（ｃ）イオヘキソールの溶液を大気圧、減圧又は昇圧でかき混ぜながら60℃から還流までの温度に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することを更に含む。本方法は、（ｄ）工程（ｂ）の懸濁液をかき混ぜながら約40℃〜50℃まで冷却することと、（ｅ）懸濁液を濾過するとともに乾燥させることとを更に含む。

サンプルJM-081213_IPA、JM-081213_n-ブタノール、JM-081213_n-プロパノール及びJM-111013のＸ線粉末回折パターンの比較を示す図である。 およそ0.5μm〜3μmという個々の粒子の特徴的寸法を有する、本発明の結晶化方法によって調製されるイオヘキソール結晶のＳＥＭ画像である。 低混合強度を有する領域において形成される結晶の凝集を示す、本発明の結晶化方法によって調製されるイオヘキソール結晶のＳＥＭ画像である。 結晶化中に撹拌せずに調製されるイオヘキソール結晶のＳＥＭ画像である。 湿気の効果による粒子の焼結（sintering）を示すイオヘキソール結晶のＳＥＭ画像である。 水銀ポロシメトリーによって得られた結晶化イオヘキソールにおける開口空洞のサイズ分布のプロットである（凝集体間の空洞は約1μｍ〜約100μｍの近似サイズを有する）。 表示の特徴的寸法を有する、本発明の噴霧乾燥方法によって調製された噴霧乾燥イオヘキソールのＳＥＭ画像である。 表示の特徴的寸法を有する、従来の噴霧乾燥方法によって調製された噴霧乾燥イオヘキソールのＳＥＭ画像である。 図９Ａ及び図９Ｂは本発明の噴霧乾燥方法によって調製される噴霧乾燥イオヘキソールのＳＥＭ画像である。図９Ｂは、矢印によって表示されるように図９Ａによる球状粒子の1つの切断面を示す。図９Ｃは図９Ｂの噴霧乾燥イオヘキソール粒子の切断面の更なる詳細を示すＳＥＭ画像である。 溶解時間及び粒子特徴に対する噴霧乾燥パラメーターの影響を示す表である。 図１０Ａによる粒子コード03202012/1の粒径分布のプロットである。 図１０Ａによる粒子コード03202012/8の粒径分布のプロットである。 図１０Ａによる粒子コード03202012/9の粒径分布のプロットである。 図１０Ａによる従来のサンプル♯１の粒径分布のプロットである。 図１０Ａによる従来のサンプル♯２の粒径分布のプロットである。

イオヘキソールの速溶性組成物、並びにその調製及び使用が本明細書で提供される。本開示の態様は、粒径分布、粒子特徴、結晶形態等を含むが、これらに限定されない急速な溶解を可能にする特定の特徴を有するイオヘキソールの組成物を提供する。本開示の態様は、特定の結晶化又は噴霧乾燥条件を用いることによって速溶性イオヘキソールの組成物を作製する方法も提供する。本明細書で引用される全ての文献、特許及び特許出願は、その全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

本明細書で使用される場合、「修正米国薬局方方法641」という用語は、標準米国薬局方方法641の修正形態を表し、修正米国薬局方方法641は以下のようにして行われる：
直径対高さがおよそ1:10のサイズの細部まで清潔なガラス栓付き50mL容ガラスシリンダーに、1.8gの微粒子イオヘキソールを入れる。
10℃(±2℃)に調整した40mLの水道水をガラスシリンダーに満たす。
即座にガラスシリンダーを振盪し始め、合計時間を記録し始める。
5秒間に12回〜13回の運動という頻度を維持しながら、ガラスシリンダーを上下運動により振盪する。
20秒後に溶解の完全性を3秒間観察する。
3秒後に気泡が消滅した時点で、純溶媒と比較して評価する。
完全に溶解する場合、「20秒での溶解」と記録する。
完全に溶解しない場合、30秒の合計時間で振盪を継続する。
30秒、40秒、1分及び1分30秒の時点で溶解評価を繰り返す。
常に溶解評価は同じ手順を用いて繰り返す。
1分30秒の時点で完全に溶解する場合、「NMT 1分30秒での溶解」と記録する。
溶解しない場合、「1分30秒で溶解せず」と記録する。

本明細書で使用される場合、「単位用量」という用語は、使用のために準備された物理的に識別可能な一定のイオヘキソールの量を表す。しかしながら、かかる一定の「単位用量」は所与のイメージング手順の要求に必要とされる全量を含む必要はない。例えば、所与のイメージング手順には、単位用量よりも多い量が必要とされる場合も（例えば、複数の単位用量を組み合わせることができる）、又は単位用量より少ない（例えば、適切な希釈剤への溶解後に摂取されるイオヘキソールの全量より少ない）量が必要とされる場合もある。

本明細書で使用される場合、材料の「嵩密度」という用語は、材料によって占められる全体積で除算した材料の全質量を表す。

本明細書で使用される場合、「粒子間距離」という用語は、自由空間である「嵩」粒子体積のパーセンテージを表す。粒子間距離は嵩密度及び骨格密度から計算することができる。上で論考されるように、嵩密度は、例えばＵＳＰ＜616＞方法を用いてサンプルの重量をその測定体積で除算することによって決定される密度を指す。「真密度」と称される場合もある骨格密度は、サンプルの重量をその「真」体積、すなわちサンプル中の間隙ボイド及び任意の開口空洞を除外した体積（例えば、ガス置換法によって決定される）で除算することによって決定される。粒子間距離は、本明細書に例示されるように嵩密度及び骨格密度から計算することができる：特定のイオヘキソールサンプルの嵩密度が約0.9g/cm³である場合、1gのサンプルの対応する「嵩」体積は1.11cm³であり、サンプルの骨格密度が約2g/cm³である場合、1gのこのサンプルの対応する「骨格」体積（すなわち空洞を除外した体積）は0.5cm³である。「嵩」体積と「骨格」体積との間の差である0.61cm³は、粒子中の自由空間（空洞）の体積を表す。粒子間距離は「骨格」体積と嵩体積との間の差を「嵩」体積によって除算したものであり、パーセンテージとして表される（すなわち、この例では0.61cm³/1.11cm³=55％）。

本明細書で使用される場合、材料の「比表面積」は、材料の単位質量当たりの材料の全表面積を表す。

本明細書で使用される場合、微粒子材料の「D90」は、粒子の約90%が直径値未満の直径を有する材料中の粒子の直径値を表す。例えば、D90が20μmのサンプルでは、サンプル中の粒子の90%が20μm以下の直径を有する。

本明細書で使用される場合、材料の「D50」は、粒子の約50％が直径値未満の直径を有する材料中の粒子の直径値を表す。例えば、D50が10μmのサンプルでは、サンプル中の粒子の50％が10μm以下の直径を有する。

本明細書で使用される場合、材料の「D10」は、粒子の約10％が直径値未満の直径を有する材料中の粒子の直径値を表す。例えば、D10が5μmのサンプルでは、サンプル中の粒子の10％が5μm以下の直径を有する。

本明細書で使用される場合、「機能性賦形剤又は添加剤」はイオヘキソール組成物の溶解特性を増大又は向上させる、例えばイオヘキソールの溶解性又は溶解速度を増大する賦形剤又は添加剤を表す。言い換えると、機能性賦形剤又は添加剤を含むイオヘキソール組成物の溶解速度は、機能性賦形剤又は添加剤を含まない以外は同一のイオヘキソール組成物よりも適度又は実質的に高い。例えば、造影剤組成物への特定の賦形剤又は添加剤の添加によって、溶解時間が（例えば、本明細書に記載される修正ＵＳＰ方法641によって測定され、賦形剤又は添加剤を含まない以外は同一の配合物と比較して）約10秒以上低減する場合、かかる賦形剤又は添加剤は「機能性賦形剤又は添加剤」とみなされ得る。機能賦形剤及び添加剤の例としては、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、分散剤、β−シクロデキストリン及び類似体、固化防止剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素等）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール等）等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「非機能性賦形剤又は添加剤」という用語は、機能性賦形剤又は添加剤ではない（すなわち、イオヘキソールの溶解特性を適度又は実質的に増大又は向上させない）賦形剤又は添加剤を表す。例えば、造影剤組成物への特定の賦形剤又は添加剤の添加によって、溶解時間が僅かに（例えば、本明細書に記載される修正ＵＳＰ方法641によって測定され、賦形剤又は添加剤を含まない以外は同一の配合物と比較して約5秒以下）しか低減しないか、又は溶解時間が変化しないか、又は溶解時間が増大する場合、かかる賦形剤又は添加剤は「非機能性賦形剤又は添加剤」とみなされ得る。通例、非機能性賦形剤又は添加剤の非限定的な例として、香味料（例えば甘味料）又は着色料が挙げられるが、ただし、かかる賦形剤又は添加剤はイオヘキソールの溶解を向上させない。

本明細書で使用される場合、「無菌」という用語は物質及び／又は要素が、限定されるものではないが、ウイルス、細菌等の望ましくない微生物を実質的に含まないように処理され、及び／又はそのように考えられることを示す。本明細書で使用される場合、「非無菌」という用語は物質及び／又は要素が、限定されるものではないが、ウイルス、細菌等の望ましくない微生物を実質的に含まないように処理されていない、及び／又はそのように考えられないことを示す。

「約」という用語は数値に関連して使用される場合に、その値の最大±15％の数値を意味する。例えば、「約100」は85〜115を意味する。他の実施形態では、「約」という用語は、その参照数値の最大±10％の参照数値を意味する。例えば、「約100」は90〜110を意味する。特定の文脈では、一連の数値に関する「約」という用語は、一連の数値間の区間の半分を（重複せずに）プラス又はマイナスした数値を指す。

組成物及び方法がイオヘキソールについて本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、本発明のイオヘキソールの粒子、例えば本明細書に記載される結晶化又は噴霧乾燥方法に従って調製されたイオヘキソール粒子の単位用量は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約5秒、約10秒、約20秒、約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒以内、又は約90秒未満（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）で水に実質的に溶解することができる。本発明の幾つかの実施形態では、造影剤組成物は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解するイオヘキソールの粒子を含む。他の実施形態では、本発明によるイオヘキソールの粒子は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約40秒以内に実質的に溶解する。

本発明によるイオヘキソールの粒子は、結晶形態、非晶質形態又はそれらの組合せであり得る。幾つかの実施形態では、本発明の造影剤組成物は実質的に結晶形態のイオヘキソールの粒子を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。「実質的に結晶形態」という用語は、主に結晶性であるが、少量（例えば約1%未満、約2%未満、約3%未満、約4%未満、約5%未満、それらの間の範囲及び部分範囲を含む）の非晶質材料を含有し得る材料を指す。他の実施形態では、本発明の造影剤組成物は実質的に非晶質形態のイオヘキソールの粒子を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。同様に、「実質的に非晶質形態」という用語は、主に非晶質であるが、少量（例えば約1%未満、約2%未満、約3%未満、約4%未満、約5%未満、それらの間の範囲及び部分範囲を含む）の結晶性材料を含有し得る材料を指す。特定の実施形態では、イオヘキソールの結晶形態は本明細書に記載される特定の結晶形態である。

幾つかの実施形態では、イメージング法のために患者に与えられるイオヘキソールの量は、行われる手法（例えばＸ線法、核磁気共鳴画像法等）に応じて単位用量、単位用量を超える量又は単位用量未満の量であり得る。幾つかの実施形態では、造影剤組成物中のイオヘキソールの量は単位用量である。例えば、単位用量は約5g、約10g、約15g又は約20g(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）であり得る。特定の実施形態では、単位用量中のイオヘキソールの量は約9.7ｇである。

幾つかの実施形態では、患者に与えるイオヘキソールの全量は、約0.2g、約0.5g、約1.0g、約1.5g、約2g、約3g、約5g、約10g、約15g、約20g、約30g、約40g、約50g、約60g、約65g、約70g、約75g、約80g、約85g、約90g、約100g（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）であり得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソールの量は約0.1gである。幾つかの実施形態では、イオヘキソールの量は約0.2g〜約75gの範囲である。幾つかの実施形態では、イオヘキソールの量は約10g、例えば約9.7gである。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まなくてもよく、他の実施形態では、造影剤組成物は１つ又は複数の薬学的に許容可能な機能性賦形剤を含んでいてもよい。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は少なくとも１つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を含んでいてもよく、他の実施形態では、造影剤組成物は任意の薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を含まない。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、造影剤組成物は少なくとも１つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を含む。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まず、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を含む。

本明細書に記載される様々な実施形態において、薬学的に許容可能な非機能性賦形剤は分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択することができるが、ただし、かかる賦形剤の添加は本明細書に記載されるイオヘキソールの溶解を実質的に増大しないものとする。

本発明のイオヘキソールは、イオヘキソールのエキソ異性体（エキソ−イオヘキソールとも称される）、イオヘキソールのエンド異性体（エンド−イオヘキソールとも称される）及びそれらの任意の組合せを含み得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソールは実質的にエキソ異性体である。特定の実施形態では、イオヘキソールは結晶性であり、実質的にエキソ異性体である。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は非無菌であってもよく、他の実施形態では、造影剤組成物は無菌であってもよい。幾つかの実施形態では、例えば経口投与（これに限定されない）を対象とする場合に、無菌性が必要条件でない場合であっても造影剤組成物は無菌であってもよい。幾つかの実施形態では、造影剤組成物は非無菌である。

本発明のイオヘキソールの粒子は、急速な溶解をもたらす任意の好適な嵩密度を有し得る。特定の実施形態では、イオヘキソール粒子は、約0.9g/cm³、約0.85g/cm³、約0.8g/cm³、約0.75g/cm³、約0.7g/cm³、約0.65g/cm³、約0.6g/cm³、約0.55g/cm³、約0.5g/cm³、約0.45g/cm³、約0.4g/cm³、約0.35g/cm³、約0.3g/cm³、約0.25g/cm³、又は約0.2g/cm³（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）の嵩密度を有することができる。幾つかの実施形態では、イオヘキソール粒子は約1g/cm³未満の嵩密度を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.8g/cm³未満の嵩密度を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.6g/cm³未満の嵩密度を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.6g/cm³〜約0.2g/cm³の嵩密度を有する。

イオヘキソールの粒子は急速な溶解をもたらす任意の好適な粒子間距離を有し得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソール粒子は、嵩体積の約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%の粒子間距離(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める)を有することができる。幾つかの実施形態では、粒子は嵩体積の約40%を超える粒子間距離を有する。幾つかの実施形態では、粒子は嵩体積の約60%を超える粒子間距離を有する。幾つかの実施形態では、粒子は嵩体積の約70%を超える粒子間距離を有する。幾つかの実施形態では、粒子は嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離を有する。

イオヘキソールの粒子は急速な溶解をもたらす任意の好適な比表面積を有し得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソール粒子は、約0.5m²/g、0.6m²/g、約0.7m²/g、約0.8m²/g、約0.9m²/g、約1m²/g、約1.5m²/g、約2.0m²/g、約2.5m²/g、約3m²/g、約3.5m²/g、約4.0m²/g、約4.5m²/g、約5.0m²/g、約5.5m²/g、約6.0m²/g、約6.5m²/g、約7.0m²/g(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める)の比表面積を有することができる。幾つかの実施形態では、粒子は約0.5m²/g超の比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.8m²/g超の比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約4m²/g超の比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.8m²/g〜約5m²/gの比表面積を有する。

様々な実施形態において、本発明のイオヘキソールの粒子は本明細書で上記される嵩密度、粒子間距離又は比表面積の特性の２つ以上を有する。また他の実施形態では、本発明のイオヘキソールの粒子は本明細書で上記される嵩密度、粒子間距離及び比表面積の特性を有する。幾つかの実施形態では、イオヘキソールの粒子は以下の特徴の１つ又は複数を有する：約0.8g/cm³未満の嵩密度、嵩体積の約60%を超える粒子間距離及び約0.8m²/g超の比表面積。

幾つかの実施形態では、粒子は約0.8g/cm³未満の嵩密度、嵩体積の約60%を超える粒子間距離及び約0.8m²/g超の比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.6g/cm³〜約0.2g/cm³の嵩密度を有する。幾つかの実施形態では、粒子は嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.8m²/g〜約5m²/gの比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.6g/cm³〜約0.2g/cm³の嵩密度、嵩体積の約70%〜約95%の粒子間距離及び約0.8m²/g〜約5m²/gの比表面積を有する。幾つかの実施形態では、粒子は約0.5g/cm³の嵩密度を有し、粒子間距離が嵩体積の約70%であり、比表面積が約4m²/gである。

幾つかの実施形態では、イオヘキソールの粒子は、例えば結晶性イオヘキソール粉末の形態のイオヘキソール結晶を含む。かかるイオヘキソール結晶はＸ線回折、中性子回折、電子回折等（これらに限定されない）の結晶学的技法によって特性化することができる。幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶は例えば本明細書に記載されるようなＸ線回折パターン、若しくは１つ若しくは複数の格子パラメーター、又はそれらの組合せによって特性化することができる。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶は例えば約7.6度、約10.6度、約12.1度、約16.2度、約18.1度、約19.7度、約19.9度、約20.8度、約22.3度、約22.7度、約22.9度、約26.1度、約26.2度、約29.8度、約29.9度、約30.3度及び約30.7度に２θピークを有する図１に見られるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶はＴ＝293Ｋで以下の単位格子パラメーターを有し得る：ａ＝14.722（3）Å、ｂ＝18.921（4）Å、ｃ＝9.295（2）Å、α＝90度、β＝91.281（3）度、γ＝90度及び単斜晶P2₁/c空間群。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶は約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に２θピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する。付加的に、幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶はＴ＝293Ｋでａ＝14.722（3）Å、ｂ＝18.921（4）Å、ｃ＝9.295（2）Å、α＝90度、β＝91.281（3）度、γ＝90度及び単斜晶P2₁/c空間群の単位格子パラメーターを有する。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶は約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度、26.2度、29.8度、29.9度、30.3度及び30.7度に２θピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する。付加的に、幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶はＴ＝293Ｋでａ＝14.722（3）Å、ｂ＝18.921（4）Å、ｃ＝9.295（2）Å、α＝90度、β＝91.281（3）度、γ＝90度及び単斜晶P2₁/c空間群の単位格子パラメーターを有する。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール結晶はＴ＝293Ｋでａ＝14.722（3）Å、ｂ＝18.921（4）Å、ｃ＝9.295（2）Å、α＝90度、β＝91.281（3）度、γ＝90度及び単斜晶P2₁/c空間群の単位格子パラメーターを有する。

幾つかの実施形態では、イオヘキソールの粒子はより小さな粒子の凝集体、例えばより小さな非多孔性粒子の凝集体であってもよい。

本発明の幾つかの実施形態では、造影剤組成物は、溶媒混合物からイオヘキソールを結晶化することによって調製されるイオヘキソールの粒子を含む。幾つかの実施形態では、溶媒混合物はアルコール、アルキルエステル及び水から選択される１つ又は複数の溶媒を含み得る。特定の実施形態では、溶媒混合物はアルコール、アルキルエステル及び水を含む。幾つかの実施形態では、結晶化工程は本明細書に記載される溶媒混合物を加熱又は環流することによって行うことができる。他の実施形態では、結晶化工程は溶媒混合物を激しく混合しながら加熱又は環流することによって行うことができる。

様々な実施形態において、アルコールはエタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール及びそれらの組合せからなる群から選択することができる。様々な実施形態において、アルキルエステルは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの組合せからなる群から選択することができる。

様々な実施形態において、溶媒混合物は本明細書に記載されるアルコールの１つ又は複数と本明細書に記載されるアルキルエステルの１つ又は複数とを含む。他の実施形態では、溶媒混合物は本明細書に記載されるアルコールの１つ又は複数と、本明細書に記載されるアルキルエステルの１つ又は複数と、水とを含む。特定の実施形態では、溶媒混合物はエタノールと酢酸エチルとを含む。他の特定の実施形態では、溶媒混合物はエタノールと酢酸エチルと水とを含む。

幾つかの実施形態では、溶媒混合物は約90%(w/v)のアルコール、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98%(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）の本明細書に記載されるアルコールのいずれかを含み得る。幾つかの実施形態では、溶媒混合物は約95％〜97％(w/v)のアルコールを含み得る。特定の実施形態では、溶媒混合物は約95％〜97％(w/v)のエタノールを含む。

幾つかの実施形態では、溶媒混合物は約1%(w/v)未満の本明細書に記載されるアルキルエステルのいずれかを含んでいても、又は約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）のアルキルエステルを含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、溶媒混合物は約2％〜5％(w/v)のアルキルエステルを含み得る。

幾つかの実施形態では、溶媒混合物は、約0.05%(w/v)未満の水を含んでいても、又は約0.08%、約0.1%、約0.3%、約0.5%、約0.8%、約1.2%、約1.6%、約1.8%、約2%、約2.2%、約2.4%、約2.8%、約3%、約3.5%(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）の水を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、溶媒混合物は約0.1％〜2％(w/v)の水を含む。

特定の実施形態では、溶媒混合物は、約95％〜97％のエタノールと、約2％〜5％の酢酸アルキルと、約0.1％〜2％の水とを含む。

本方法はイオヘキソールの溶液からアルコール、アルキルアセテート及び水の１つ又は複数の少なくとも一部を除去することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、アルコール、アルキルアセテート及び／又は水の少なくとも一部を除去することは、イオヘキソールの溶液の蒸留を含み得る。幾つかの実施形態では、蒸留は共沸蒸留であってもよい。幾つかの実施形態では、本方法は（ｂ）イオヘキソールの溶液を蒸留することによってアルコール、アルキルアセテート及び水の１つ又は複数の少なくとも一部を除去することを更に含む。蒸留は大気圧下、又は代替的には（大気圧に対して）減圧若しくは昇圧下で行うことができる。

本方法は、イオヘキソールの溶液をかき混ぜながら約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃から還流までの温度（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することを更に含み得る。イオヘキソールの溶液の維持する温度は大気圧、又は代替的には大気圧に対する減圧若しくは昇圧によるものであり得る。幾つかの実施形態では、本方法は（ｃ）イオヘキソールの溶液をかき混ぜながら60℃から還流までの温度に（減圧、大気圧又は昇圧で）維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することを更に含む。

本方法は、工程（ｂ）の懸濁液を約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）まで冷却することを更に含み得る。本方法は、懸濁液をかき混ぜながら又はかき混ぜずに冷却することを含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は（ｄ）工程（ｂ）の懸濁液をかき混ぜながら約40℃〜50℃まで冷却することを更に含む。

本方法は限定されるものではないが、洗浄、乾燥（真空乾燥を含む）、濾過等の１つ又は複数のプロセスによって懸濁液を処理することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は（ｅ）懸濁液を濾過するとともに乾燥させることを更に含む。幾つかの実施形態では、蒸留により約10%(w/v)のイオヘキソール、約15%、約18%、約20%、約22%、約25%、約27%、約30%、約35%(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）のイオヘキソールを有する溶液を（結晶化前に）得ることができる。幾つかの実施形態では、蒸留により約20％〜25％(w/v)のイオヘキソールを有する溶液を得ることができる。

幾つかの実施形態では、蒸留により約20％〜25％(w/v)のイオヘキソールと、約95％〜97％のアルコールと、約2％〜5％のアルキルエステルと、約0.1％〜2％の水とを含む溶液が結晶化前に得られる。

本方法は、イオヘキソールの溶液（本明細書に記載される）をかき混ぜながら約40℃から還流まで、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃から還流までの温度（並びにそれらの間の全ての値、範囲及び部分範囲）に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は、（ｃ）イオヘキソールの溶液（本明細書に記載される）をかき混ぜながら60℃から還流までの温度に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することを更に含む。

本方法は、工程（ｂ）の懸濁液をかき混ぜながら約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）まで冷却することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は（ｄ）工程（ｂ）の懸濁液をかき混ぜながら約40℃〜50℃まで冷却することを更に含む。

本方法は限定されるものではないが、洗浄、乾燥（真空乾燥を含む）、濾過等の１つ又は複数の処理によって懸濁液を処理することを更に含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は（ｅ）懸濁液を濾過するとともに乾燥させることを更に含む。

本発明の幾つかの実施形態では、造影剤組成物は本明細書に記載されるような特定の粒径分布を有するイオヘキソール粒子を含む。例えば、イオヘキソール粒径分布のD90は、約10μm、約11μm、約12μm、約13μm、約14μm、約15μm、約16μm、約17μm、約18μm、約19μm、約20μm、約21μm、約22μm、約23μm、約24μm、約25μm、約26μm、約27μm、約28μm、約29μm、約30μm、約31μm、約32μm、約33μm、約34μm、約35μm、約36μm、約37μm、約38μm、約39μm、または約40μm（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）であり得る。幾つかの実施形態では、粒径分布のD90は約40μm以下である。

幾つかの実施形態では、粒径分布のD50は、約5μm、約6μm、約7μm、約8μm、約9μm、約10μm、約11μm、約12μm、約13μm、約14μm、約15μm、約16μm、約17μm、約18μm、約19μm、または約20μm（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）である。幾つかの実施形態では、粒径分布のD50は約20μm以下である。

幾つかの実施形態では、粒径分布のD10は、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約7μm、約8μm、約9μm、約10μm、又は約12μm（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）である。幾つかの実施形態では、粒径分布のD10は約11μm以下である。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は以下の特徴の１つ又は複数を有する粒径分布を有するイオヘキソール粒子を含む：本明細書に記載されるようなD90、本明細書に記載されるようなD50及び本明細書に記載されるようなD10。特定の実施形態では、造影剤組成物は約40μm以下のD90、約20μm以下のD50及び約10μm以下のD10を有するイオヘキソール粒子を含む。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物は、急速に溶解するイオヘキソール粒子をもたらす特定の噴霧乾燥条件を用いてイオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製することができる。ノズルアトマイザー、遠心アトマイザー、向流及び並流構成等を有する噴霧乾燥機を含む任意の好適な噴霧乾燥機の構成を用いることができる。特に、噴霧乾燥機の入口温度及び出口温度は、それにより作製されるイオヘキソール粒子の溶解速度に影響を及ぼす。かかる実施形態では、（例えばイオヘキソールの水溶液に対する）噴霧乾燥機の入口温度は約200℃、約210℃、約215℃、約220℃、約230℃、約240℃、約245℃、約250℃、約255℃、約260℃、約270℃、約280℃（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）であり得る。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥機の入口温度は約220℃〜255℃の範囲内に含まれ得る。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥機の出口温度は約70℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約130℃、約140℃(それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含める）であり得る。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥機の出口温度は約95℃〜115℃の範囲内に含まれ得る。

幾つかの実施形態では、造影剤組成物はイオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製される。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥機の入口温度は約220℃〜255℃の範囲内に含まれ、出口温度は約95℃〜115℃の範囲内に含まれる。

幾つかの実施形態では、イオヘキソールの溶液の噴霧乾燥は、噴霧乾燥機のアトマイザー（例えば遠心アトマイザー）を約15,000、約20,000、約22,000、約24,000、約25,000、約26,000、約28,000、約30,000、約35,000（並びにそれらの間の全ての値、範囲及び部分範囲）のＲＰＭ（毎分回転数）で操作することを含み得る。幾つかの実施形態では、アトマイザーのＲＰＭは約25,000である。特定の実施形態では、入口温度及び出口温度並びにアトマイザーの条件は全て本明細書に記載されるようなものである。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール溶液の濃度は、約20%(w/w)、約25%(w/w)、約27%(w/w)、約29%(w/w)、約30%(w/w)、約31%(w/w)、約33%(w/w)、約35%(w/w)、約37%(w/w)、約39%(w/w)、約40%(w/w)、約41%(w/w)、約43%(w/w)、約45%(w/w)(並びにそれらの間の全ての値、範囲及び部分範囲）であり得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソール溶液の濃度は約30％〜40％(w/w)である。

イオヘキソールがそれに可溶性である限りにおいて、噴霧乾燥に好適な任意の好適な溶媒を使用することができる。イオヘキソールの噴霧乾燥に好適な溶媒の非限定的なリストには、水及びエチルアルコール等のアルコールが含まれる。他の実施形態では、水と有機溶媒（例えば、アルコール及び／又はアルキルアセテート）との混合物を使用することができ、この場合、水により噴霧乾燥するまでのイオヘキソールの可溶化が確実となる。

本発明の幾つかの実施形態では、イオヘキソール粒子は30％〜40％(w/w)のイオヘキソールの溶液を噴霧乾燥することによって調製される。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥機の入口温度は約220℃〜255℃の範囲内に含まれ、出口温度は約95℃〜115℃の範囲内に含まれる。他の実施形態では、噴霧乾燥イオヘキソールは本明細書に記載されるような粒径分布を有する。

本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されるイオヘキソール結晶を調製する任意の方法によって調製されるイオヘキソール結晶も含む。

本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されるイオヘキソール結晶を調製する任意の方法によって調製されるイオヘキソール結晶を含む造影剤組成物も含む。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール造影溶液を調整する方法は、本明細書に記載される任意の造影剤組成物を含有する容器に薬学的に許容可能な水性希釈剤を添加することを含み得る。幾つかの実施形態では、容器は2013年7月3日付けで出願された「濃縮物質を含む容器及びそれを使用する方法（CONTAINER WITH CONCENTRATED SUBSTANCE AND METHOD OF USING THE SAME）」という表題の米国特許出願第13/934,654号（その完全な開示の全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるようなものであり得る。

本方法は、実質的に全てのイオヘキソール造影剤が溶解するように容器をかき混ぜることを更に含み得る。幾つかの実施形態では、かき混ぜを約30秒、約35秒、約40秒、約45秒、50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約85秒、約90秒、約95秒、約100秒、約110秒、約120秒、約130秒（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）行うことができる。幾つかの実施形態では、かき混ぜは約90秒以下行うことができる。幾つかの実施形態では、かき混ぜは約60秒以下行うことができる。幾つかの実施形態では、かき混ぜは約40秒以下行うことができる。かき混ぜは手作業のかき混ぜ、自動化されたかき混ぜ又はそれらの任意の組合せを含み得る。特定の実施形態では、かき混ぜは手作業のかき混ぜを含む。

幾つかの実施形態では、イオヘキソール造影溶液を調整する方法は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約5秒、約10秒、約20秒、約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒（並びにそれらの間の全ての値、範囲及び部分範囲）以内に水に実質的に溶解することができるイオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物を含有する容器に薬学的に許容可能な水性希釈剤を添加することを含み得る。幾つかの実施形態では、イオヘキソール造影溶液を形成する方法は、（ａ）イオヘキソール造影溶液を調整する方法は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解することができるイオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物を含有する容器に薬学的に許容可能な水性希釈剤を添加することを含む。

本方法は、容器を約30秒以下、約35秒間、約40秒間、約45秒間、50秒間、約60秒間、約70秒間、約80秒間、約85秒間、約90秒間、約95秒間、約100秒間、約110秒間、約120秒間、約130秒間（それらの間の全ての値、範囲及び部分範囲を含む）かき混ぜることを更に含み得る。かき混ぜは手作業のかき混ぜ、自動化されたかき混ぜ又はそれらの任意の組合せを含み得る。幾つかの実施形態では、本方法は、（ｂ）容器を90秒以下かき混ぜ、それにより実質的に全てのイオヘキソール造影剤を溶解することを更に含む。幾つかの実施形態では、工程（ｂ）は手作業のかき混ぜである。幾つかの実施形態では、容器を約60秒以下手作業でかき混ぜる。幾つかの実施形態では、容器を約40秒以下手作業でかき混ぜる。

本発明の幾つかの実施形態は、例えばイメージング法を患者に対して行う前に、それを必要とする患者にイオヘキソール造影溶液を投与することに関する。投与は、本明細書に記載されるようなイオヘキソール造影溶液を調製するとともに、例えば経口投与によってイオヘキソール造影溶液を患者に投与することを含み得る。

幾つかの実施形態では、それを必要とする患者へのイオヘキソール造影溶液の投与は、（ａ）修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解するイオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物を含有する容器に薬学的に許容可能な水性希釈剤を添加することを含む。投与は、（ｂ）容器を90秒以下かき混ぜ、それにより実質的に全てのイオヘキソール造影剤を溶解することを更に含む。投与は、造影溶液を患者に投与することを更に含む。

様々な実施形態において、本明細書に記載されるプロセスにより、特定の形状（複数の場合もあり）及び粒径（複数の場合もあり）及び粒径分布のイオヘキソールを得ることができ、これによりイオヘキソールの溶解性特徴を改善することができる。例えば、本明細書に記載される方法に従って結晶化したイオヘキソール粒子は、高い比表面積を有する、より小さな結晶の凝集体として特性化することができる。この高い比表面積により、かかる形態のイオヘキソールを含有する組成物の調整時の希釈剤との広範な接触を可能とし、溶解プロセス中の蒸留槽においてイオヘキソールの粘着性塊を形成することなく急速な溶解速度をもたらすことができる。通例、低表面積の球状の粒子を形成する従来の噴霧乾燥イオヘキソールは、本発明に従って結晶化又は噴霧乾燥したイオヘキソールと比較して劣った（遅い）溶解速度を有する。

本明細書で開示される多様な実施形態は、イオヘキソールの結晶化及びエキソ異性体の優先的な形成を提供する。言い換えると、それにより形成されるイオヘキソールは実質的にエキソ異性体を含む。観察に基づくと（下記の実施例を参照されたい）、エキソイオヘキソールは、通例エンド異性体及びエキソ異性体の両方を含有する天然イオヘキソールよりも水分を吸収する傾向が低い。各々の回転異性体（エキソ及びエンド）は異なる結晶構造を有し得る。この違いが異なる程度の結晶格子への水の浸透をもたらし、より速いエキソイオヘキソール異性体の溶解を生じ得ると考えられている。このため、実質的にエキソイオヘキソールが得られる本発明の実施形態では、エンドイオヘキソールとエキソイオヘキソールとの混合物を含む従来の配合物と比較してより急速な溶解をもたらすことができる。

本明細書で開示される他の実施形態では、組成物中のイオヘキソールのエンド異性体及びエキソ異性体の比率は、結晶化中に使用される溶媒混合物の組成を変化させる、例えば結晶化中に使用される例えば水、酢酸エチル及びエタノールの比率を変化させることによって変化させることができる。

従来、ヨウ素化造影媒体の調製及び投薬には、患者に送達される単回投与単位（単位用量）を調製するために別個の構成要素の組合せが必要とされる。これらの構成要素としては、液体のボトル、濃縮造影媒体、シリンジ等の計量デバイス又は他の計量デバイス、及び１つ又は２つの調剤用カップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される実施形態は、経口造影媒体投与用の自給式キットの一部として有用であり、これら全ての構成要素をキットの一部として提供することができる。

本発明の組成物は、食用に好適な安定した溶液をもたらす様々な希釈剤で希釈することができる。これらの希釈剤は、例えばレモネード等の飲料（例えば、粉末レモネード又は他のフルーツ味の飲料ミックス）、スポーツドリンク（例えば等張スポーツ飲料）、様々な果汁、水、乳児用調製粉乳等を含み得る。かかる風味付き希釈剤は、イオヘキソールの任意の不快な又は好ましくない風味を隠すことによって患者コンプライアンス（すなわち、患者が全用量を飲み終える可能性）を増大することを意図したものである。

実施例１
イオヘキソール粒子の４つの粉末サンプルを、更なる構造分析のために本発明に従って調製した（表１）。

データ収集
２つの結晶特性化方法を用いた：
ａ）Ｘ線粉末分析 − 少量の４つ全てのサンプルを測定した。
ｂ）Ｘ線構造決定 − 好適なイオヘキソールの単結晶がサンプルJM-081213_n-ブタノール中に見られ、これを結晶構造決定のためにゴニオメーターヘッド上に直接マウントした。

結果
Ｘ線粉末分析
４つ全ての測定サンプルは、図１に示されるように同様のＸ線粉末パターンを有する。４つ全てのサンプルの２θ範囲におけるピークの数（5度〜20度、合理的に分離されたピーク）は同様であり、ピークの位置は実験誤差内でほぼ同じと合理的に決定することができる。観察パターンに従うと、４つ全てのサンプルは、結晶構造データから計算される粉末パターンに非常によく似た実質的に同じ結晶構造を有するようである（図１を参照されたい）。ピークの相対強度はサンプルJM-081213_n-プロパノール、JM-081213_IPA及びJM-111013で同様であり、結晶構造データから計算されるものに相当する。

サンプルJM-111013の単位格子パラメーター
DICVOL04を用いて得られた結果の自動索引から、形成されるイオヘキソール結晶が空間群P2₁/cの単斜晶であることが示され、単位格子パラメーターをこの値に対して最小二乗精密化した：
ａ＝14.722（3）Å、α＝90度
ｂ＝18.921（4）Å、β＝91.281（3）度
ｃ＝9.295（2）Å、γ＝90度
体積： 2589（1）Å^３
結晶族：単斜
決定される格子：107反射数
格子２θ範囲＝5度〜60度
温度：293Ｋ

実施例２ − 異なる単離法によって調製されるイオヘキソール物質間の溶解時間の差の評価
サンプル
１）本発明に従って結晶化したイオヘキソール − ２つのバッチ、03302012及び01206013
２）従来の噴霧乾燥イオヘキソール − 従来のサンプル＃１及び＃２と標識した２つのバッチ
４）本発明に従って噴霧乾燥したイオヘキソール − バッチ03202012/1
５）本発明及び修正手順に従って噴霧乾燥したイオヘキソール、バッチ03202012/8
６）本発明及び修正手順に従って噴霧乾燥したイオヘキソール、バッチ03202012/9

材料及び試験デバイス
経口溶液製品用のイオヘキソール粉末のための20oz（600ml）容の修正飲料ＰＥＴボトル；50ml容試験ガラスシリンダー；水道水

本明細書に記載される修正ＵＳＰ方法＜641＞を用いてサンプルを試験した。

結果

本発明に従って結晶化したイオヘキソールは、非常に大きな表面積及び粒子間距離を有する塊状に集合した非常に小さな粒子を形成した。この材料は急速に溶解した。

最悪の結果は、1分30秒の不適切な溶解時間をもたらした従来の噴霧乾燥イオヘキソールによって得られた。この材料は、結晶化イオヘキソールと比較して低い表面積を有していた。加えて、従来通りに噴霧乾燥したイオヘキソール粉末は、水をボトルに注ぎ込んだ後、底部に付着し、溶解時間を増大する糊状の層を形成する。

様々な条件を用いて噴霧乾燥材料を調製した：従来の噴霧乾燥条件（投入温度255℃、排出温度95℃）及び修正噴霧乾燥条件（投入温度220℃、排出温度75℃及び投入温度220℃、排出温度115℃）。最高の成果は、より小さなイオヘキソール粒子をもたらした修正噴霧乾燥条件の１つ（投入温度220℃、排出温度115℃）で得られた。粒径の改善が、全体的に小さな粒子の存在（16ミクロン前後のD50）及び30ミクロンよりも大きい粒子を殆ど含まない非常に狭い粒径分布によりもたらされた。対照的に、従来の噴霧乾燥方法によって調製される場合の粒径分布ははるかに広く、相当量の粒子が30ミクロンより大きく、かなりの量が50ミクロンを超える。

実施例３ − 様々に調製されたイオヘキソールの粒子形態、骨格、見掛け密度及び比表面積の評価
固体イオヘキソールを結晶化又は噴霧乾燥によって得た。固相の調製様式によりイオヘキソールの溶解速度が決定されることが見出された。サンプルは結晶化イオヘキソール又は噴霧乾燥イオヘキソールとして同定される。各々のタイプのイオヘキソールは、幾つかのサンプルによって代表された。また、一部のサンプルを実験室環境（例えば周囲空気）に曝露した後、分析した。

粒子形態を、多数の検出器ＥＤＳ、ＥＢＳＤ、ＳＴＥＭ、ＥＢＩＣ及びＴＯＦ-ＳＩＭＳを備えるイオン顕微鏡FIB-SEM Tescan Lyra3GUと組み合わせた走査電子顕微鏡法(ＳＥＭ)によって評価した。イオヘキソールは、その非導電性のためにＳＥＭ画像の劣化を引き起こす電荷を蓄積する。したがって、電荷を除去することにより、高品質のＳＥＭ画像を得るためにイオヘキソールサンプルを白金の薄層でコーティングした。

比表面積を、低温窒素吸着装置Pulse Chemisorb 2700を用いて測定した。

結晶化イオヘキソール
ＳＥＭ画像から、結晶化イオヘキソールが球状／楕円形状の粒子の凝集体を形成し、個々の粒子の特徴的寸法が図２に示されるようにおよそ0.5μm〜3μmであることが示される。また、長い棒状結晶が結晶化イオヘキソールの全てのサンプルにおいて観察された（図３）。かかる棒状粒子は、混合強度が低い又はゼロの結晶化槽の領域において形成されると考えられる。この仮説は、撹拌を行わない結晶化実験中において、長さが最大100μm、直径が3μm〜5μmの大きな棒状結晶が得られたことにより、確認された（図４）。

結晶化イオヘキソールサンプルを、空気湿度（すなわち、周囲空気／室内空気の湿度）の影響についてのＳＭＥ分析によっても検査した。結晶化イオヘキソールサンプルを、空気湿度に120時間曝露した。この曝露の後、最初は分離していた粒子の焼結が観察された（図５）。

イオヘキソール粒子の空洞を、水銀圧入を用いることによっても調査し、骨格密度をヘリウム比重瓶及び窒素の物理的吸着によって決定した。

水銀ポロシメトリーによって得られる粒径分布（図６）から、上述の特徴的なサイズ（0.5μm〜3μm）を有する凝集体間及び粒子間の空間の存在が示される。凝集体間の空洞は約1μm〜約100μmの近似サイズを有する。このデータは水銀ポロシメトリーによって得られたものであるため、空洞サイズは円筒状細孔の半径として規定することができる。より小さな空洞は粒子間の空間に対応する。300nmで顕著な最大値（図６の顕著なピークを参照されたい）は、半径がおよそ3μmの３つの球状粒子が接触する場合の最も狭い領域（窓）のサイズに対応する。より高圧下の凸状の（embossed）水銀の更なる増大は観察されなかった。この発見により非常に小さな開口空洞又は細孔の存在が除外され、したがって小粒子が多孔性でないことが仮定される。

ＢＥＴ等温式を用いて評価した比表面積データから、粒子の非多孔性の性質／特質が支持される。比表面積の測定値は約2.8m²/gであり、半径が3μmの非多孔性球からなる仮想材料の比表面積の計算値と一致していた。結晶化イオヘキソールの骨格密度（2.097g/cm³）を考慮すると、この仮想材料の計算比表面積は約4m²/gである。分析によって得られる全てのデータから、結晶化イオヘキソール固体材料は小さな非多孔性粒子からなる凝集体を含有し、全比表面積がこれらの粒子の外表面積の総和であるという結論が支持されるようである。

噴霧乾燥イオヘキソール
３つの異なる噴霧乾燥イオヘキソールのサンプルを評価に選択した：
１）実施例２に上記される噴霧乾燥条件を用いて本発明に従って作製した噴霧乾燥イオヘキソール（バッチ番号00405003）
２）従来の噴霧乾燥イオヘキソール（従来のサンプル＃２）
３）上記のサンプル番号00405003に用いたものと同じ条件を用いて作製した、本発明に従って新たに作製した噴霧乾燥イオヘキソール（バッチ番号03202012/1）

全てのサンプルにおいて、粒子は他の粒子との機械的結合のない独立単位のようである。サンプル１）又は３）の粒径は殆ど同じようであり、２つの主なサイズを示す。第１の値は約10μmであり、第２の値は約25μmである（図７を参照されたい）。粒子の表面形態は、陥凹及び窪みの存在を特徴とする。

サンプル１）及び３）とは対照的に、サンプル２）の従来の噴霧乾燥イオヘキソール（図８）は粒子の特徴的サイズの分布がより均一であるようである。また、サンプル２）の粒子は起伏の少ない表面（浅い陥凹及び窪み）を示す。表面は図５の焼結した、すなわち空気湿度への曝露後の結晶化材料と同様に膜で覆われる。サンプル２）は粒子間の複数の架橋も示す。

粒子内の考え得る細孔又は空洞を見出すために、サンプル１）の選択された１つの球状粒子を、イオンビームを用いて切断した。ＳＥＭ画像の分析（図９Ａ〜図９Ｃを参照されたい）は、任意の多孔性を示さなかった。加えて、骨格密度（2.029g/cm³）は結晶化イオヘキソールについて見られる値とほぼ同一であり、上で論考されるように明らかに非多孔性であり、したがって従来通りに噴霧乾燥されたイオヘキソールにおける仮想の閉鎖空洞の存在は除外することができる。噴霧乾燥イオヘキソール材料の比表面積は1m²/g未満であることが分かり、この観察結果と一致する。この値は、本明細書に記載される装置及び方法の検出限界によって決定される。

サンプルから脱着した窒素の特定量の比較により、噴霧乾燥イオヘキソールの比表面積が結晶化イオヘキソールよりおよそ12倍〜15倍低いと推定された。これらの結果は、粒子がＳＥＭ画像による寸法を有する単純な幾何学的対象物であるという仮説に基づく比表面積の理論値とも一致する。

比表面積の値の論考
実験的に得られた比表面積の値は非常に低く、これはマクロ多孔性から非多孔性の材料の典型である。全てのサンプルの実験比表面積値はＳＥＭ画像分析（粒子の表面積を粒子の幾何学的形状に基づいて計算する、すなわち粒子が多孔性でないと仮定する（上で論考されるように水銀ポロシメトリーによって確認される））に基づく推定値と良好に一致する。各々のサンプルについての個々の値及び窒素脱着量の比較を表５にまとめる。

様々な固体形態のイオヘキソールの検査中に収集された全ての情報に基づき、また比表面積の推定値及び測定値の良好な一致に基づいて、全ての検査した形態のイオヘキソール粒子が非多孔性であると考えられる。

実施例４ − イオヘキソールの精製
導電率が5μS/cm未満であり、1.5％未満の出発物質及び1.6％未満のＯ−アルキル化関連副生成物を有する426.0kgの未加工イオヘキソールを含有する水溶液（2200kg）を、減圧下で1000kgの近似重量まで濃縮する。775Lの酢酸エチルを添加し、減圧下での共沸蒸留により水の一部を除去する。酢酸エチルを減圧蒸留により部分的に（220L）除去し、続いて1700Lのエタノールを添加する。残存酢酸エチルの一部を、二成分エタノール／酢酸エチル共沸混合物を用いた共沸蒸留により除去する。得られる少量の酢酸エチル及び水を含むイオヘキソールのエタノール溶液を、大規模な結晶化が起こるまで還流及び激しい撹拌下に維持する。懸濁液を48時間激しく撹拌する。混合物を40℃〜50℃まで冷却し、生成物を濾別し、洗浄し、プロセスフィルター乾燥機内で乾燥させる。結晶化イオヘキソールの収率は融点246℃〜254℃で320kgである。

実施例５ − イオヘキソール粉末の粒子特徴
３つのタイプのイオヘキソールの固体形態を以下のように調査及び調製した：
結晶化イオヘキソール − 有機溶媒からの結晶化、乾燥及び篩分により完了
噴霧乾燥イオヘキソール − 水溶液からの噴霧乾燥

イオヘキソールの全ての形態を以下の特徴について検査した：
粒子の形態（集合、凝集、幾可学的形状、サイズ）
粒径分布
間隙率
比表面積
嵩密度及び骨格密度
結晶性
吸湿性

パラメーターを下記表６にまとめる。

結晶性 − 結晶化イオヘキソールの結晶性特質をＸＲＰＤによって確認した。噴霧乾燥イオヘキソールは本質的に非晶質であることが分かった。

粒子形態 − 結晶化イオヘキソールは、およそ0.5μm〜3μmという個々の粒子の特徴的寸法を有する球状／楕円形状の粒子の凝集体を形成した。粒子は平均D50が10μmの凝集体を組織する。

噴霧乾燥イオヘキソールは、乾燥条件に応じて他の粒子との機械的結合を有する又は有しない球状単位から形成される。また、D50における粒径分布値は14μm〜29μmである。全ての粒子は陥凹及び窪みの存在を特徴とする。

骨格密度、嵩密度 − 全ての形態のイオヘキソールは実質的に同じ骨格密度を有し、これは大部分の粒子内部が同様に組織されているという証拠である。結晶化イオヘキソールは噴霧乾燥イオヘキソールよりも低い嵩密度を示した。驚くべきことに、嵩密度がイオヘキソールの溶解特徴において重要な役割を果たすことが分かった。

間隙率 − 全ての形態のイオヘキソールが非多孔性であることが分かった。全ての検査した形態の比表面積は、細孔が存在しないために比較的小さい。しかしながら、結晶化イオヘキソールと噴霧乾燥イオヘキソールとの間の差は顕著である。結晶化イオヘキソールは約4m²/gの比表面積を有し、噴霧乾燥イオヘキソールは比表面積が約0.5m²/gである。

溶解時間 − 全ての形態のイオヘキソールについて完全な溶解に必要とされる時間を試験した。得られた値は30秒から90秒までと様々である。

実施例６ − 噴霧乾燥イオヘキソールの粒径分布に対する噴霧乾燥機の特徴の影響
様々な噴霧乾燥パラメーターで調製された噴霧乾燥イオヘキソールの粒子特徴については図１０Ａを参照されたい。
Ｔ_{ＩＮＬＥＴ}（℃） − 噴霧乾燥機に入る際の空気温度
Ｔ_{ＯＵＴＬＥＴ}（℃） − 噴霧乾燥機を出る際の空気温度
アトマイザーｒｐｍ − 遠心アトマイザーの毎分回転数

イオヘキソール溶液の投入濃度％（w/w） − 噴霧乾燥機のアトマイザーに送り出されるイオヘキソールの出発溶液の濃度

図１０Ｂ〜図１０Ｆは、図１０Ａの表に挙げる各々の初期イオヘキソール溶液について得られるイオヘキソール組成物の粒径分布を示す。

本発明の様々な実施形態を上に記載したが、それらが限定ではなく、単に例示として提示されていることを理解されたい。上記の方法及び工程が或る特定の順序で行われる幾つかの事象を示す場合、本開示の利益を得る当業者には、幾つかの工程の順序を修正することができ、かかる修正が本発明の変形形態に従うものであることが認識される。付加的に、工程の幾つかは可能な場合に並行プロセスで同時に行うことができ、また上記のように順次に行うこともできる。実施形態を具体的に示し、記載したが、形態及び詳細の様々な変更を行うことができることを理解されたい。例えば、様々な実施形態を特定の特徴及び／又は構成要素の組合せを有するものとして記載したが、他の実施形態が本明細書に記載される実施形態のいずれかによる任意の特徴及び／又は構成要素の任意の組合せ又は部分的組合せを有することが可能である。

Claims (17)

1. イオヘキソールの粒子を含む造影剤組成物、ここで、該イオヘキソールの粒子は、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約60秒以内に水に実質的に溶解し、約40μm以下のD90の粒径分布を有し、且つ、以下の特徴の１つ又は複数を有する
   約0.8g/cm ³ 未満の嵩密度、
   嵩体積の約60％を超える粒子間距離、及び、
   約0.8m ² /g超の比表面積。
2. 前記イオヘキソールの粒子が約40秒以内に実質的に溶解する、請求項１に記載の造影剤組成物。
3. 前記イオヘキソールの量が約0.2g〜約75gの範囲である、請求項１または２に記載の造影剤組成物。
4. 薬学的に許容可能な機能性賦形剤を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれかに記載の造影剤組成物。
5. 前記イオヘキソールの粒子の溶解特性を増大又は向上させない分散剤、崩壊剤、コーティング剤、充填剤、香料、吸着剤、保存料、甘味料、着色料、湿潤剤、結合剤、固化防止剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な非機能性賦形剤を更に含む、請求項４に記載の造影剤組成物。
6. 前記イオヘキソールが実質的にエキソ異性体である、請求項１〜５のいずれかに記載の造影剤組成物。
7. 前記粒子が約0.8g/cm³未満の嵩密度、嵩体積の約60％を超える粒子間距離及び約0.8m²/g超の比表面積を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の造影剤組成物。
8. 前記粒子が約0.6g/cm³〜約0.2g/cm³の嵩密度、嵩体積の約70％〜約95％の粒子間距離及び約0.8m²/g〜約5m²/gの比表面積を有する、請求項７に記載の造影剤組成物。
9. 約7.6度、16.2度、19.9度、20.8度、22.3度、29.8度及び30.7度に2θピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するイオヘキソール結晶の粒子を含む造影剤組成物。
10. イオヘキソール結晶が約7.6度、10.6度、12.1度、16.2度、18.1度、19.7度、19.9度、20.8度、22.3度、22.7度、22.9度、26.1度、26.2度、29.8度、29.9度、30.3度、及び30.7度に2θピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の造影剤組成物。
11. 前記粒子がＴ＝293Ｋでａ＝14.722(3)Å、ｂ＝18.921(4)Å、ｃ＝9.295(2)Å、α＝90度、β＝91.281(3)度、γ＝90度及び単斜晶P2₁/c空間群の単位格子パラメーターを有するイオヘキソール結晶を含む、請求項９または１０に記載の造影剤組成物。
12. 前記イオヘキソールの粒子が、修正米国薬局方方法641を用いて試験した場合に約40秒以内に水に実質的に溶解する、請求項９〜１１のいずれかに記載の造影剤組成物。
13. 前記粒子がより小さな非多孔性粒子の凝集体である、請求項１〜１２のいずれかに記載の造影剤組成物。
14. 前記粒径分布が以下の特徴を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の造影剤組成物：
    約40μm以下のD90、
    約20μm以下のD50、及び、
    約10μm以下のD10。
15. イオヘキソール結晶を作成する方法であって、
    アルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒から、イオヘキソールを結晶化する工程を含み、その結晶化が還流下で激しくかき混ぜながら行われる方法。
16. イオヘキソール結晶を作製する方法であって、
    （ａ）イオヘキソールの溶液を、アルコール、アルキルアセテート及び水を含む溶媒中でかき混ぜながら加熱還流することと、
    （ｂ）前記イオヘキソールの溶液を蒸留することによって前記アルコール、アルキルアセテート及び水の１つ又は複数を除去することと、
    （ｃ）イオヘキソールの溶液をかき混ぜながら60℃から還流までの温度に維持し、それにより実質的にエキソイオヘキソールの結晶の懸濁液を形成することと、
    （ｄ）前記工程（ｂ）の懸濁液をかき混ぜながら約40℃〜50℃まで冷却することと、
    （ｅ）前記懸濁液を濾過するとともに乾燥させることと、
    を含む、方法。
17. 前記蒸留により約20％〜25％(w/v)のイオヘキソール、95％〜97％のアルコール、2％〜5％のアルキルエステル、0.1％〜2％の水を含む溶液が得られる、請求項１６に記載の方法。