JPH04266872A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は複素環式化合物に関する。より詳
しく言えば、複素環式アミド誘導体の新しい物理的形態
、該物理的形態の製造方法、及びそれを含む薬剤組成物
に関する。

【０００２】固体状態の化合物を薬剤組成物に処方する
前に、該化合物の、物理的に安定であり、かつ実質的に
他の物理的形態を除いて製造することができる物理的形
態が求められる。この後者の必要条件は、異なる物理的
形態は著しく異なる生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｉｌｉｔｉｅｓ）を持ちうることから重要である。

【０００３】欧州特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ−Ａ２−０１
９９５４３は、ロイコトリエンとして知られる１個以上
のアラキドン酸代謝物の薬理作用に拮抗するある種の複
素環式アミド誘導体を開示している。これらの複素環式
アミド誘導体のひとつがＮ−〔４−〔５−（シクロペン
チルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルインドール
−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−
メチルベンゼンスルホンアミドであり、これ以降、化合
物１と呼ぶことにする。ＥＰ−Ａ２−０１９９５４３の
実施例１０５は、化合物１の製造及び固体状態でのその
単離を開示している。得られた物質は融点が１３８〜１
４０℃であった。

【０００４】現在化合物１は単離方法によって多様な物
理的性質の範囲を有する物質として固体状態で単離でき
ることが見出されている。このことは、化合物１が２個
以上の物理的形態で存在し、これらの形態の混合物が単
離可能であるという事実によるものである。

【０００５】他の物理的形態を実質的に除いた化合物１
の物理的形態の製造方法が今回見出され、他の物理的形
態を実質的に除いたこの形態が本発明により提供される
。

【０００６】よって、本発明は他の物理的形態を実質的
に除いたＮ−〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカル
ボニル）アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼ
ンスルホンアミドの新しい物理的形態を提供するもので
あり、この形態は結晶質であり、２θ＝８．１，１３．
７，１６．４，２０．５及び２３．７°に特異的ピーク
を示すＸ線粉末回折パターンを有し、かつ、３３７０，
１６７０，１５２５，１４９０，１２８０，８９０，８
７０及び５５０ｃｍ−１に鋭いピークを示す赤外スペク
トル（ＫＢｒ中０．５％）を有する。

【０００７】化合物１の新しい物理的形態は、これ以降
Ｘ体（ｆｏｒｍ　　Ｘ）と称することにするが、物理的
に安定であり、かつ他の物理的形態を実質的に除いて製
造することができる。

【０００８】本明細書中で他の物理的形態を実質的に除
いたＸ体に言及する場合、それは好ましくは存在する化
合物１のうち最低９０重量パーセントがその物理的形態
をとることを意味する。

【０００９】Ｘ体の有利な性質を、その特性を化合物１
の他の物理的形態のものと比較することにより証明する
ことができる。

【００１０】化合物１の他の物理的形態のあるものは化
合物１の一水和物であり、これは結晶質で、３５６０，
１６９０，１６６０，１５４０，１４４０，１１６５，
８８０及び８５８ｃｍ−１に鋭いピークを示す赤外スペ
クトル（ＫＢｒ中０．５％）を有し、かつ２θ＝１０．
０，１１．２，１４．６，１９．８及び２３．０°にピ
ークを示すＸ線粉末回折パターンを有する。それをこれ
以降、Ｂ体（ｆｏｒｍ　　Ｂ）と称す。

【００１１】Ｂ体は熱水性アセトン（ｈｏｔ　　ａｑｕ
ｅｏｕｓ　　ａｃｅｔｏｎｅ）からの結晶化によって、
他の物理的形態を実質的に除いて製造することが可能で
ある。特に、それは化合物１の原料を高温で水性アセト
ンに溶解し、さらに水を加えて、できた混合物を冷却さ
せることにより製造してもよい。該結晶性産物は高温、
例えば約６０℃若しくはそれ以下で乾燥させてもよい。 化合物１の低純度の原料から出発することが要求される
場合、結晶化に先立ってこの低純度の原料を熱トルエン
／酢酸エチルとともに粉砕すると都合がよいことが見出
されている。

【００１２】Ｂ体は他の物理的形態を実質的に除いて製
造することがＸ体よりも困難であることが見出されてい
る。特に、Ｂ体が結晶化され濾取された後に、残存する
有機溶媒を結晶体の水の一部を失うことなく除去するの
は困難であることが見出されている。

【００１３】化合物１のもう１つの物理的形態は非晶質
であり、１６９０，１５３０，１４９０，１４２０，１
１５５，１０６０，８６２及び５５０ｃｍ−１に鋭いピ
ークを示す赤外スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）を有す
る。 化合物１のこの非晶形をこれ以降Ａ体（ｆｏｒｍ　　Ａ
）と称する。Ａ体は非晶質であるため、認識可能なピー
クがないＸ線粉末回折パターンによっても特徴付けられ
る。

【００１４】Ａ体は、上記のように製造されたＢ体を減
圧下で約１２０℃の温度で脱水することにより、他の物
理的形態を実質的に除いて製造することが可能である。

【００１５】Ａ体はクロロフルオロカーボンエアゾール
噴射剤の存在中で物理的に不安定であることが見出され
ており、そのためにエアゾール処方中に使用するのに適
さない。特に、クロロフルオロカーボンエアゾール噴射
剤中に懸濁した場合、それは新しい結晶形態に変化する
ことが見出されており、この結晶は規定用量吸入器（ｍ
ｅｔｅｒｅｄ　　ｄｏｓｅ　　ｉｎｈａｌｅｒ）中に使
用するのに適したサイズ以上に成長することが見出され
ている。

【００１６】Ｘ体はクロロフルオロカーボンエアゾール
噴射剤の存在下で安定であることが見出されている。

【００１７】Ｘ体，Ａ体，及びＢ体のそれぞれは、例え
ばそのＸ線粉末回折パターンのみ、若しくはその赤外ス
ペクトルパターンのみによって便宜的に特徴付けること
が可能である。

【００１８】本明細書においては、赤外スペクトルは臭
化カリウムディスク中の試料物質の０．５％分散体を用
いて、４０００ないし４００ｃｍ−１の波数範囲で測定
した。Ｘ体，Ａ体及びＢ体のそれぞれについての赤外ス
ペクトルの例を図１，２及び３に示す。

【００１９】Ｘ線粉末回折スペクトルはフィリップス社
製標準ディープパックホルダー（Ｐｈｉｌｉｐｓ　　ｓ
ｔａｎｄａｒｄ　　ｄｅｅｐ　　ｐａｃｋ　　ｈｏｌｄ
ｅｒ）中に詰めた試料物質２ｇを用いて、４〜４０°２
θの走査範囲を０．０２°の間隔で各ポイントあたり４
秒間のカウントで測定し、この範囲にある強度に応じた
間隔線（ｔｒａｃｅ　　ｏｆ　　ｓｐａｃｉｎｇｓ）を
作画した。 Ｘ体，Ａ体及びＢ体のそれぞれについてのＸ線粉末回折
スペクトルの例を図４，５及び６に示す。

【００２０】Ｘ体，Ａ体及びＢ体のそれぞれの融点は一
般にそれらの純度に依存する。通常、Ｘ体は１９０°よ
り高い、例えば約２００℃の融点を持ち、Ａ体は１１５
℃から１４０℃の間、例えば約１２４℃ないし１３２℃
の融点を持ち、さらにＢ体は約１４０°ないし１６０℃
、例えば１４５℃ないし１５５℃の融点を持つことが見
出されている。Ｂ体は約６０℃以上の温度で水を失うこ
とが観察されており、鋭い融点は示さないことがある。

【００２１】他の一面において、本発明は化合物１の原
料を熱水性アセトン中に溶解し、できた溶液の体積をエ
バポレーション（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって減
らし、トルエンを加えてさらにエバポレーションによっ
て体積を減らすことを特徴とする、他の物理的形態を実
質的に除いたＸ体の製造方法を提供するものである。化
合物１の比較的低純度の原料である物質を使用する必要
がある場合、このような物質を結晶化段階に先立って、
熱トルエン／酢酸エチルと共に適宜、摩砕してもよい。

【００２２】先に述べたように、化合物１はロイコトリ
エン拮抗性を有する。従って、化合物１は、血管透過性
を増大させる強力なスパスモーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅ
ｎ）（特に肺における）として知られ、エンドトキシン
ショック（Ｊ．Ａ．クックら（Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｋ，ｅｔ
　　ａｌ．），ジャーナルオブファーマコロジカルエク
スペリメンツアンドセラピイズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），２３５巻，第４７０頁，１
９８５年，を参照）及び外傷性ショック（Ｃ．デンツリ
ンガーら（Ｃ．Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ　　ａｌ．
），サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２３０巻，第３３
０頁，１９８５年，を参照）と共に喘息及び炎症（Ｌ．
マルクス（Ｌ．Ｍａｒｘ），サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ），２１５巻，第１３８０〜１３８３頁，１９８２年
，参照）の病因に関係付けられてきた、例えばＣ４　，
Ｄ４　及び／又はＥ４　ロイコトリエンとして知られる
、１個以上のアラキドン酸代謝物質の作用に拮抗する。 化合物１はこのように、ロイコトリエンが関係し、それ
らの作用への拮抗作用が求められるような疾患の治療に
おいて有用である。そのような疾患には、例えば、血管
痙れん性心臓血管疾患並びにエンドトキシン及び外傷性
ショック状態とともに、喘息、枯草熱（ｈａｙ　　ｆｅ
ｖｅｒ）及びアレルギー性鼻炎等のアレルギー性肺障害
、並びに気管支炎、異所性（ｅｃｔｏｐｉｃ）及びアト
ピー性湿疹、乾癬等のある種の炎症性疾患が含まれる。

【００２３】Ｘ体は単独で、例えば微粉末吸入により、
若しくは薬剤組成物として投与してもよい。

【００２４】別の一面として、本発明は、他の物理的形
態を実質的に除いたＸ体及び医薬上許容しうるキャリア
ーを含む薬剤組成物を提供する。

【００２５】本薬剤組成物は通常の方法で製剤化してよ
く、通例、経口投与用の錠剤、カプセル剤若しくは懸濁
剤形態；直腸投与用の坐剤形態；非経口投与用の懸濁剤
形態；規定用量吸入器若しくはネブライザ（ｎｅｂｕｌ
ｉｓｅｒ）による吸入投与用の懸濁剤形態；及び吸入投
与用のラクトース等の薬剤学上許容しうる不活性固体希
釈剤を伴う粉末形態でもよい。

【００２６】先に述べたように、Ｘ体は規定用量吸入器
における使用に特に適している。従って、好ましい一面
として、本発明は他の物理的形態を実質的に除いたＸ体
及び薬剤学的に許容しうる噴射剤を含む、規定用量吸入
器による投与に適した薬剤組成物を提供するものである
。

【００２７】非毒性の薬剤学的に許容しうる噴射剤は、
規定用量吸入器に通常使用されるもののいずれでもよい
。噴射剤の例としては、例えばトリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフル
オロエタン等のクロロフルオロカーボン類；並びに１，
１，１，２−テトラフルオロエタンがある。

【００２８】規定用量吸入器による投与に適した薬剤組
成物は、例えばオレイン酸、ソルビタントリオレート若
しくはレシチン等の規定用量吸入器に通常使用される他
の成分を１種以上さらに含んでもよい。

【００２９】エアゾール組成物中に使用されるＸ体の平
均素材空力直径（ｍｅａｎ　　ｍａｓｓ　　ａｅｒｏｄ
ｙｎａｍｉｃ　　ｄｉａｍｅｔｅｒ）は通常、５０ミク
ロン以下、好ましくは１ないし５０ミクロンの範囲、よ
り好ましくは１ないし１０ミクロン、とりわけ１ないし
５ミクロンである。

【００３０】該エアゾール組成物中に存在するＸ体の量
は通常、重量で０．０１ないし１０％、好ましくは０．
０３ないし２％、より好ましくは０．０５ないし１％で
ある。

【００３１】患者に投与されるＸ体の量は、患者の体重
、治療する疾患の重症度及び投与経路に依存するであろ
う。便宜上、単位エアゾール用量は０．０１ないし２．
０ｍｇ、好ましくは０．０２ないし１．０ｍｇ、より好
ましくは０．０５ないし０．６ｍｇのＸ体を含むことに
なろう。投与は１日あたり１ないし８回、好ましくは１
ないし４回行なうのがよい。７０ｋｇの患者に対する典
型的な１日用量は０．０１ないし１６ｍｇ、好ましくは
０．０２ないし４ｍｇであろう。

【００３２】微粉末化されたＸ体は流動性が非常に低く
、多くの多様なタイプの表面に付着する傾向があること
が見出されている。流動性が低い粉末は製造規模での取
り扱いが困難であるため、これらの性質は不利である。 さらに、このような粉末は乾燥粉末吸入器、特に容積計
量供給を利用するものにおける使用には適さない。

【００３３】流動性状態のＸ体が今回見出され、本発明
の別の特徴として提供される。

【００３４】よって、本発明は、粒子の凝集から成り、
その粒子の最低９０％が１０ミクロン以下の直径を有す
る軟質ペレットの形状をとり、該ペレットの直径が５０
ないし９００ミクロンの範囲であるＸ体を提供するもの
である。

【００３５】該ペレットの直径は使用目的に応じて、例
えば、１００ないし２００ミクロンのような７５ないし
２５０ミクロンの範囲、若しくは２５０ないし４００ミ
クロンのような２００ないし５００ミクロンの範囲でも
よい。

【００３６】上で規定したような軟質ペレットの形状の
Ｘ体は流動性が良いことが見出されている。さらに、該
ペレットは剪断力をかけた際に元の粒子に容易に分解さ
れることが見出されている。これらの性質は乾燥粉末吸
入器、特に容積計量供給を利用するものにおける使用を
目的とする粉末には特に望ましい。このように、容積計
量供給を利用する乾燥粉末吸入器においては粉末リザー
バーから投薬孔へ粉末が自由に流動できることが重要で
ある。いずれの乾燥粉末吸入器においても、粒子の凝集
塊が装置から放出される前にいずれも分解されることが
重要であり、さもなければそれらは大きすぎて肺の中へ
浸入できないであろう。

【００３７】他の一面として、本発明は、微粉末化した
Ｘ体を１５０ないし７００ミクロンの範囲の直径の孔を
持つふるいを通して押出し、押出された物質を転動（ｒ
ｏｌｌｉｎｇ）し、その後転動した物質をふるい分けす
ることを含む、軟質ペレットの形状のＸ体を得る方法を
提供する。

【００３８】微粉末化したＸ体を、好ましくは１７５な
いし６００ミクロンの範囲の直径の孔を持つふるいを通
して押出す。この押出しはふるいの表面の粉末上を刃の
表面でなでつけることによりうまく行なうことができる
。

【００３９】本発明方法中の転動操作の目的は、押出し
操作で形成された粒子の塊を強くし、それらを球形に成
形することにある。この転動は、塊を回転容器、好まし
くは円筒容器中でタンブル（ｔｕｍｂｌｅ）させて好適
に行なうことができる。

【００４０】ふるい分け操作は大き過ぎるペレット及び
小さ過ぎるペレットを除去する。これは、望ましいペレ
ットの最大直径及び最小直径を規定する孔を持つ２個の
ふるいを用いてうまく行なわれる。

【００４１】以下の実施例は本発明を具体的に説明する
ものである。

【００４２】実施例１ Ｘ体の製造 ａ）化合物１の低純度原料の製造 メチル３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロイ
ンドール−３−イルメチル）ベンゾエート（ＥＰ−Ａ２
−０１９９５４３の実施例４の記載に従って製造された
もの）を水性水酸化ナトリウム処理により遊離酸に転化
した。該遊離酸をジクロロメタン中の塩化チオニル処理
により酸塩化物に転化した。該酸塩化物をその後、２．
２当量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下でジクロ
ロメタン中のｏ−トルエンスルホンアミドと反応させて
、４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メチルベンゼ
ンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン塩を得た。

【００４３】２−メトキシエタノール（１３０ｍｌ）中
の４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾイル−２−メチルベンゼ
ンスルホンアミドのジメチルアミノピリジン塩（３０ｇ
）の溶液及び濃水酸化ナトリウム水（３．２ｍｌ）を１
０％パラジウム吸着チャコール（３．３ｇの６０．９％
水性湿式ペースト）を含む窒素充填フラスコに入れた。 該混合物をその後水素通気下、３バールの圧力で２．５
時間撹拌した。その後、該混合物を珪藻土で濾過し、２
−メトキシエタノール（３７．５ｍｌ）で洗浄した。合
わせた液体にシクロペンチルクロロホルメート（９．２
ｍｌ）を加え、該混合物を窒素通気下で一晩撹拌する。 その後、温度を３０〜３３℃にし、激しく撹拌しながら
２０分間かけて０．８Ｍ塩酸（６８ｍｌ）を加えた。該
混合物をその後１５〜２０℃に冷却し、１時間撹拌した
。結晶性産物をその後濾取し、水で洗浄し、５０℃で乾
燥させた。 これを次の処置に使用した。

【００４４】ｂ）低純度の化合物１の摩砕（ｔｒｉｔｕ
ａｔｉｏｎ） 操作ａ）の産物６０ｇ（０．１０１グラムモル）、トル
エン２４０ｍｌ（４容量）及び酢酸エチル１５０ｍｌ（
２．５容量）をゆっくり加熱還流し、放出された水のほ
とんどを除去して３０ｍｌ（０．５容量）の蒸留液を回
収した。該混合物を１時間加熱還流して（８８〜９０℃
）、その後、１０〜１５℃に冷却した。１０〜１５℃で
３時間撹拌した後、固体をガラスシンターで濾過し、ト
ルエン（８０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の２：
１混合物で洗浄した。該産物をその後、シンター上で一
定重量になるまで乾燥させて、５３．２ｇの乾燥した化
合物１を得た（収率９１．５％）。

【００４５】ｃ）Ｘ体の製造 操作ｂ）の産物（３０．０ｇ，０．０５２１グラムモル
）を穏やかに加熱還流してアセトン（１５０ｍｌ）及び
水（４．７ｍｌ）に溶解し、該溶液を焼結（ｓｉｎｔｅ
ｒｅｄ）ガラス漏斗に通した。濾液を加熱して沸騰させ
、９０ｍｌの蒸留液を回収した。トルエン（１２０ｍｌ
）を加え、さらに７５ｍｌの蒸留液を回収した。さらに
トルエン（１２０ｍｌ）を加え、再び７５ｍｌの蒸留液
を回収した。 さらに１時間加熱還流した後、該混合物を１５〜２０℃
に冷却し、産物を回収してトルエン（２×３０ｍｌ）で
洗浄した。シンター漏斗上で乾燥させた後の収量は２９
．５ｇ（９８．３％）であった。

【００４６】Ｂ体の製造 操作ｂ）の産物３０．０ｇ、アセトン２１０ｍｌ及び水
１２ｍｌを５００ｍｌの反応フラスコに入れた。該混合
物をその後１５分間加熱還流した後、４５〜５０℃で、
ガラスシンター（ｇｌａｓｓ　　ｓｉｎｔｅｒ）上の珪
藻土パッドを通して直接５００ｍｌの反応フラスコ中に
回収した。 該フラスコ及びシンターをアセトン（６０ｍｌ）及び水
（３ｍｌ）の混合物で洗浄した。合わせた液体をその後
、約４０℃の水浴上で撹拌し、５分間かけて水（１２０
ｍｌ）を加えた。該混合物は最初油状となったが、ただ
ちに結晶化した。該混合物をその後１時間かけて２０℃
まで冷却し、１５〜２０℃で２時間撹拌した後、濾過し
た。産物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、シンター上で可能
な限り乾燥させた後、（最高）６０℃のエアオーブン中
で乾燥させた。Ｂ体の収量は３０．０ｇ（９７％）であ
った。

【００４７】Ｂ体に対する乾燥条件は水の消失を防ぐた
めに厳密に調節されなければならないことが見出されて
いる。

【００４８】Ａ体の製造 上記のように製造されたＢ体（１５．０ｇ）を５００ｍ
ｌの丸底フラスコ中に入れ、それをロータリーエバポレ
ーターで２０ミリバールに排気した。該フラスコ及び内
容物を１１８℃にあらかじめ加熱した油浴上に浸し、こ
の温度で６時間、ゆっくりと回転させた。冷却する際に
塊が粉砕し、Ａ体を白色粉末として得た。 実施例２ 　　規定用量吸入器による投与に適したＸ体の薬剤組成
物　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　　　　オレイン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ　　
　　トリクロロモノフルオロメタン　　　　　　（クロ
ロフルオロカーボン１１）　　　　　　　　　　　　４
．９７ｇ　　　　ジクロロジフルオロメタン 　　　　　　（クロロフルオロカーボン１２）　　　　
　　　　　　１０．５　　ｇ　　　　ジクロロテトラフ
ルオロエタン　　　　　　（クロロフルオロカーボン１
１４）　　　　　　　　　　４．５　　ｇオレイン酸、
次いで微粉末化した活性成分をトリクロロモノフルオロ
メタンの入ったタンクに加えた。該混合物をその後均質
化し、エアゾールキャニスター中に移した。その後、該
エアゾールキャニスター（ａｅｒｏｓｏｌ　　ｃａｎｉ
ｓｔｅｒ）上にバルブを取り付け、該バルブを通して残
りのクロロフルオロカーボン類をキャニスター中に導入
した。

【００４９】エアロゾール製剤中におけるＸ体の安定性
とＡ体の安定性との比較 Ｘ体若しくはＡ体を含む組成物を実施例２で述べたよう
に製造し、種々の温度及び湿度レベルで１，３及び６ケ
月保存した。該物質のサンプルをその後、顕微鏡スライ
ド上に噴霧し、顕微鏡で調べた。結果を表１及び表２に
要約する。

【００５０】各安定試験のサンプルはさらにカスケード
・インパクション（ｃａｓｃａｄｅｉｍｐａｃｔｉｏｎ
）によって試験した。結果を表３及び４に要約する。

【００５１】これらの比較試験の結果は、エアゾール処
方においてＸ体がＡ体よりも優れていることを証明して
いる。

【００５２】実施例３ 　　規定用量吸入器による投与に適したＸ体の薬剤組成
物　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　　　　ソルビタントリオレート　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０４ｇ　　　　トリクロ
ロモノフルオロメタン　　　　　　（クロロフルオロカ
ーボン１１）　　　　　　　　　　　　７．０　　ｇ　
　　　ジクロロジフルオロメタン 　　　　　　（クロロフルオロカーボン１２）　　　　
　　　　　　１３．０　　ｇ該組成物は実施例２に述べ
たのと同様の方法により製造した。

【００５３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｘ体の規定用量吸入器用製剤の顕微鏡観察
　　　　　　貯蔵条件　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　粒　　子　　特　　性　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　開始時　　　　　　
　　　　　　　　５μｍよりも小さく結晶性の高い不規
則形の粒子；　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　これらの粒子の塊（最大１２．５μｍ）も見
られる　　　　５℃ 　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　
３ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　６ケ月後　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＮＣ　　　　ＲＴ 　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　
３ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　６ケ月後　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＮＣ　　　　３０℃／８０％ＲＨ 　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　
３ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　６ケ月後　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＮＣ　　　　４０℃ 　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　
３ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＮＣ　　　　　　６ケ月後　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＮＣ　　　　ＮＣ＝変化なし 　　　　ＲＨ＝相対湿度 　　　　ＲＴ＝室温 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ａ体の規定用量吸入器用処方の顕微鏡観察
　　　　　　　　　　　　　　貯蔵条件　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　粒　　子　　特　　性
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　開始時　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　針状結晶　　　　　　　　　　　　　　４℃ 　　　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　針状結晶　　　　
　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　針状結晶　　　　　　　　
　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　針状結晶　　　　　　　　　　　　
　　ＲＴ 　　　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　針状結晶　　　　
　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　針状結晶　　　　　　　　
　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　針状結晶　　　　　　　　　　　　
　　３０℃／８０％ＲＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　１ケ月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　針状結晶　　　　　　　　　　　　　　　　３ケ
月後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　針
状結晶　　　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　
　　　　　　　　　　　　　　　　針状結晶，棒状体　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（多数；最大２０×６００μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　４０℃ 　　　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　
　　　　　　　　　　　　　針状結晶，棒状体　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（ごくわずか；最大６×１７３μｍ）　
　　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　
　　　　　　　　　　　　針状結晶，棒状体　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（より多数；最大１５×２８９μｍ）　　
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　　　針状結晶，棒状体　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（多数；最大２０×１５０μｍ）　　　　　
　　　　　　　ＲＨ＝相対湿度　　　　　　　　　　　
　ＲＴ＝室温 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　３　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｘ体を含有する規定用量吸入器用製品における
　　　　　　　　　　　　　　　　カスケード・インパ
クション試験結果の要約　　　　　　　　　　　　　　
貯蔵条件　　　　　　　　　　　　ＭＭＡＤ（μｍ）　
　　　　　ＧＳＤ　　　　　　　　　　　　　　開始時
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．９４　
　　　　　　　１．６７　　　　　　　　　　　　５℃ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．６０　　　　　　　　１．９５
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．６０　　　　　　　　１．６４
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．１６　　　　　　　　１．５３
　　　　　　　　　　　　ＲＴ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．６４　　　　　　　　１．７８
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．５３　　　　　　　　１．６６
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．６７　　　　　　　　１．６２
　　　　　　　　　　　　３０℃／８０％ＲＨ　　　　
　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　　　
　　　　　３．７４　　　　　　　　１．８９　　　　
　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　　　　　
　　　　　４．２５　　　　　　　　１．７５　　　　
　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　　　　　
　　　　　３．９８　　　　　　　　１．６６　　　　
　　　　　　　　４０℃ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．７３　　　　　　　　１．８９
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．７６　　　　　　　　１．６４
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　３．６７　　　　　　　　１．６２
ＭＭＡＤ＝素材メジアン空力直径（ｍａｓｓ　　ｍｅｄ
ｉａｎ　　ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ　　ｄｉａｍｅｔｅ
ｒ）ＧＳＤ＝幾何標準偏差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ　　ｓ
ｔａｎｄａｒｄ　　ｄｅｖｉａｔｉｏｎ） ＲＴ＝室温 ＲＴ＝相対湿度 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　４　　　　　　　　　　　　
　　　　Ａ体を含有する規定用量吸入器用製品における
　　　　　　　　　　　　　　　　カスケード・インパ
クション試験結果の要約　　　　　　　　　　　　　　
貯蔵条件　　　　　　　　　　　　ＭＭＡＤ（μｍ）　
　　　　　ＧＳＤ　　　　　　　　　　　　　　開始時
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．００　
　　　　　　　１．８２　　　　　　　　　　　　４℃ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．４５　　　　　　　　１．９５
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．３２　　　　　　　　１．７４
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．７０　　　　　　　　１．８１
　　　　　　　　　　　　ＲＴ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．７０　　　　　　　　１．８７
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．５３　　　　　　　　１．７７
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．８０　　　　　　　　１．８５
　　　　　　　　　　　　３０℃／８０％　　ＲＨ　　
　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　　　
　　　　　　　１．７６　　　　　　　　１．７７　　
　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　　　
　　　　　　　１．５７　　　　　　　　１．８０　　
　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　　　
　　　　　＞＞９．０　　　　　　　　　　　　……　
　　　　　　　　　　　４０℃ 　　　　　　　　　　　　　　１ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．４１　　　　　　　　１．７６
　　　　　　　　　　　　　　３ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　　　１．７０　　　　　　　　１．８４
　　　　　　　　　　　　　　６ケ月後　　　　　　　
　　　　　　　＞＞９．０　　　　　　　　　　　　…
…　　　　ＭＭＡＤ＝素材メジアン空力直径　　　　Ｇ
ＳＤ　　＝幾何標準偏差 　　　　ＲＴ　　　　＝室温 　　　　ＲＨ　　　　＝相対湿度 　　実施例４ 　　Ｘ体の錠剤処方 　　　　顆粒化材料　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ｍｇ／錠　　　　　　活性成分　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
　　　　　　クロスカルメロースナトリウム　　　　　
　　　（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　　ｓｏｄｉｕ
ｍ）　　　　　　　　　　　　５　　　　　　ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　　
　　　微細結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７４　　　　　　ラクトース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　注射用精
製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９８
　　　　最終混和材料 　　　　　　乾燥粉砕顆粒 　　　　　　　　（Ｄｒｉｅｄ　　ｍｉｌｌｅｄ　　ｇ
ｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）　　１５３　　　　　　ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２０　　　　　　クロスカルメロースナトリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５　　　　　　微細結晶セルロース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２０　　　　　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２顆粒化材料の成分
は湿式顆粒化する。該顆粒はその後乾燥され粉砕される
。該乾燥ミルド顆粒をその後、最終混和用混合物の他の
成分と混和し、打錠する。

【００５４】実施例５ 微粉末化Ｘ体の流動特性を改善するための処理Ｘ体を微
粉末化し、１０ミクロン未満の直径を持つ粒子を最低９
８重量％含む粉末を製造した。

【００５５】該粉末３０ｇをその後、２１０ないし５０
０ミクロンの孔径を持つ黄銅製ふるい上に山盛りに置く
。該粉末をその後、ステンレス鋼パレットナイフを用い
て該ふるいの孔を通して押し出した。このように形成さ
れた押出し物をその後、ねじぶた付ガラスジャー（ｓｃ
ｒｅｗ　　ｔｏｐｐｅｄ　　ｇｌａｓｓ　　ｊａｒ）中
に入れた。

【００５６】該ガラスジャーを、ローラーセット上にそ
の後据え付け、１００ｒｐｍ　で８ないし２０分間回転
させた。こうして形成された軟質ペレットをその後８５
０ミクロンのふるい、及びそれに続いて１５０ミクロン
のふるいに通し、１５０ミクロンのふるい上に残った画
分が求める製造物であった。

【００５７】こうして製造された軟質ペレットは自由に
流動し、相対的にちりがない。もっとも該ペレットは、
例えばツインピンジャー中で剪断されると、分解して粉
末の元の粒子サイズ配分に戻った。このことは該ペレッ
トが、用量の計量分配に容積計量供給を利用する多用量
型乾燥粉末吸入器における使用に適していることを示す
ものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｘ体の赤外スペクトル図である。

【図２】Ａ体の赤外スペクトル図である。

【図３】Ｂ体の赤外スペクトル図である。

【図４】Ｘ体のＸ線粉末回折スペクトル図である。

【図５】Ａ体のＸ線粉末回折スペクトル図である。

【図６】Ｂ体のＸ線粉末回折スペクトル図である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　他の物理的形態を実質的に除いたＮ−
   〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ
   ノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル〕−３−
   メトキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼン−スルホン
   アミドの物理的形態において、該形態が結晶質であり、
   ２θ＝８．１，１３．７，１６．４，２０．５及び２３
   ．７°に特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有
   し、かつ３３７０，１６７０，１５２５，１４９０，１
   ２８０，８９０，８７０及び５５０ｃｍ−１に鋭いピー
   クを示す赤外スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）を有する
   上記化合物の物理的形態。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載のＮ−〔４−〔５−（
   シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル
   −インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
   イル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの物理的形
   態の製造方法において、Ｎ−〔４−〔５−（シクロペン
   チルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル−インドー
   ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２
   −メチルベンゼンスルホンアミドの原料を熱水性アセト
   ン中に溶解し、できた溶液の体積をエバポレーションに
   よって減らし、トルエンを加えてさらにエバポレーショ
   ンによって体積を減らすことを特徴とする製造方法。
3. 【請求項３】　　請求項１に記載のＮ−〔４−〔５−（
   シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル
   −インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
   イル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドの物理的形
   態及び薬剤学的に許容しうるキャリアーを含む薬剤組成
   物。
4. 【請求項４】　　請求項３に記載の薬剤組成物において
   、該組成物が規定用量吸入器による投与に適しており、
   かつ薬剤学的に許容しうる噴射剤を含む薬剤組成物。
5. 【請求項５】　　組成物において、該噴射剤がトリクロ
   ロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロ
   ロテトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２−テト
   ラフルオロエタンを含む請求項４に記載の薬剤組成物。
6. 【請求項６】　　他の物理的形態を実質的に除いたＮ−
   〔４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ
   ノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル〕−３−
   メトキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンア
   ミドの物理的形態において、該形態が結晶質であり、２
   θ＝８．１，１３．７，１６．４，２０．５及び２３．
   ７°に特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有し
   、かつ３３７０，１６７０，１５２５，１４９０，１２
   ８０，８９０，８７０及び５５０ｃｍ−１に鋭いピーク
   を示す赤外スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）を有し、さ
   らに粒子の凝集から成り、その粒子の９０％以上が１０
   ミクロン未満の直径を有する軟質ペレットの形状をとり
   、該ペレットの直径が５０ないし９００ミクロンの範囲
   である上記化合物の物理的形態。
7. 【請求項７】　　請求項６に記載の物質を得る方法にお
   いて、請求項１に記載のＮ−〔４−〔５−（シクロペン
   チルオキシカルボニル）アミノ−１−メチル−インドー
   ル−３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２
   −メチルベンゼンスルホンアミドの物理的形態の微粉砕
   化した粒子を１５０ないし７００ミクロンの範囲の直径
   の孔を有するふるいを通して押出し、押出された物質を
   転動し、その後転動した物質をふるい分けすることを特
   徴とする方法。