HU211125A9 - Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist - Google Patents
Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- HU211125A9 HU211125A9 HU95P/P00208P HU9500208P HU211125A9 HU 211125 A9 HU211125 A9 HU 211125A9 HU 9500208 P HU9500208 P HU 9500208P HU 211125 A9 HU211125 A9 HU 211125A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ylmethyl
- amino
- cyclopentyloxycarbonyl
- methylbenzenesulfonamide
- methoxybenzoyl
- Prior art date
Links
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- STRFLGQBQFEFPF-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl N-[3-[1-[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]ethyl]-1H-indol-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1C(C)C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 STRFLGQBQFEFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-[amino-[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1C(N)C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2C(=O)OC1CCCC1 VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 4
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N methane;molecular fluorine Chemical class C.FF QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLZLQBONZRNILK-UHFFFAOYSA-N trichloro(fluoro)methane;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(Cl)(Cl)Cl QLZLQBONZRNILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(OC)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000018502 Endocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000020602 endocardium disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány heterociklusos vegyületekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány egy heterociklusos amidszármazék új fizikai formájára, ennek a fizikai formának az előállítási eljárására, és ezt a fizikai formát tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Mielőtt egy szilárd vegyületet gyógyászati készítménnyé formálnának, a vegyületnek meg kell keresni azt a fizikai formáját, amely Fizikailag stabil, és lényegében más fizikai formáktól mentes állapotban állítható elő. Az utóbbi követelmény teljesítése azért fontos, mert a különböző fizikai formák biológiai hozzáférhetősége jelentősen eltérhet egymástól.
A 0 199 543-A2 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amid-származékokat ismertet, amelyek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Az ott ismertetett heterociklusos amid-származékok egyike az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-melil)-3metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk. Az 1. vegyület előállítását és szilárd állapotban való elkülönítését a 0 199 543-A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 105. példája ismerteti. A kapott anyag olvadáspontja 138-140 ’C volt.
Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének módjától függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában izolálható. Ez a jelenség annak tulajdonítható, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai formában létezhet, és ezen formák keveréke különíthető el.
Eljárást dolgoztunk ki az 1. vegyület egy meghatározott, más fizikai formáktól lényegében mentes fizikai formájának előállítására. A találmány tárgyát ez a más fizikai formáktól lényegében mentes fizikai forma képezi.
A találmány tehát az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai formáktól lényegében mentes új fizikai formájára vonatkozik, amely forma kristályos anyag, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7°-nál észlelhető jellemző csúcs, és 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490. 1280, 890, 870 és 550 cm '-nél észlelhető éles csúcs.
Az 1. vegyület új fizikai formája, amit a továbbiakban „X” formának nevezünk, fizikailag stabil, és más fizikai formáktól lényegében mentesen állítható elő.
A leírásban a ’más fizikai formáktól lényegében mentes „X forma’ megjelölésen azt értjük, hogy előnyösen az 1. vegyület legalább 90 tömeg%-a ebben a formában van jelen.
Az 1. vegyület egy további fizikai formája az 1. vegyület monohidrátja. amely kristályos anyag, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm’-nél jelenik meg éles csúcs, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 10,0?, 11,2, 14,6,
19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs. Ezt a formát a továbbiakban „B” formának nevezzük.
A „B” formát forró vizes acetonból végzett kristályosítással állíthatjuk elő más fizikai formáktól lényegében mentes állapotban. Közelebbről úgy járunk el, hogy az 1. vegyület forrását megnövelt hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz további menynyiségű vizet adunk, és a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. A kristályos terméket megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül 60 ”C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten száríthatjuk. Ha szennyezett 1. vegyület-forrásból kívánunk kiindulni, előnyösnek találtuk, ha ezt a szennyezett forrást a kristályosítás előtt forró toluol/etil-acetát eleggyel eldörzsöljük.
Azt tapasztaltuk, hogy a „B” forma az „X” formánál nehezebben állítható elő más formáktól lényegében mentes állapotban. Közelebbről azt tapasztaltuk, hogy a kristályos állapotban kiszűrt „B” formából nehezen távolítható el a szerves oldószer maradéka anélkül, hogy egyúttal a „B” forma a kristályvíz egy részét el ne veszítse.
Az 1. vegyület egy további fizikai formája amorf anyag, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél jelenik meg éles csúcs. Az 1. vegyületnek ezt az amorf formáját a továbbiakban ,.A” formának nevezzük. Minthogy az „A” forma amorf, ezt is az jellemzi, hogy röntgen-pordiffrakciós spektrumában nem észlelhetők elkülöníthető csúcsok.
Az „A” formát úgy állíthatjuk elő más fizikai formáktól lényegében mentes állapotban, hogy a fentiek szerint előállított „B” formát csökkentett nyomáson, körülbelül 120 ’C-on dehidratáljuk.
Tapasztalataink szerint az ,A forma az aeroszolos készítményekben propellensként felhasznált klórozottfluorozott szénvegyületek jelenlétében fizikailag instabil, így aeroszolos készítményekben nem használható fel. Közelebbről, azt tapasztaltuk, hogy ha az „A” formát az aeroszolos készítményekben propellensként felhasznált klórozott-fluorozott szénvegyületben szuszpendáljuk, az „A” forma új, kristályos formává alakul, amelynek kristályai az aeroszol egyszerű adagolását lehetővé tevő méretet meghaladó méretre nőnek
Tapasztalataink szerint az „X forma az aeroszolos készítményekben felhasznált klórozott-fluorozott szénvegyületek jelenlétében stabil.
Az ,Λ”, ..A” és „B” forma például röntgen-pordiffrakciós spektruma vagy infravörös spektruma alapján könnyen jellemezhető.
A leírásban az infravörös spektrumokat 0,5 lömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában, 400-4000 cm'1 hullámszám-tartományban vettük fel. Az „X”, „A” és „B” forma infravörös spektrumát rendre az 1., 2. és 3. ábrán szemléltetjük.
A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeztünk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 2 0 = 4-40’ tartományban, 0,02“ lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 sec mérési idővel, és felvettük a lépésköz/intenzitás görbét. Az ,JÍ”, „A” és
HU 211 125 A9 „B” forma röntgen-pordiffrakciós spektrumát rendre a 4., 5. és 6. ábrán szemléltetjük.
Az „X”, „A és „B” forma olvadáspontja rendszerint az adott anyag tisztasági fokától függ. Jellemzően az „X” forma 190 °C-nál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 200 °C; az „A” forma 115 'C és 140 °C között, például körülbelül 124-132 °C-on, míg a „B” fonna körülbelül 140-160 C-on, például 145— 155 C-on olvad. A „B” forma körülbelül 60 “C-nál magasabb hőmérséklettől vizet kezd veszíteni, ezért esetenként nincs éles olvadáspontja.
A találmány tárgya továbbá eljárás az „X” forma előállítására más fizikai formáktól lényegében mentes állapotban oly módon, hogy az 1. vegyület forrását forró vizes acetonban oldjuk, a kapott oldat térfogatát bepárlással csökkentjük, majd toluolt adunk hozzá, és a térfogatot bepárlással tovább csökkentjük.
Ha az eljárásban az 1. vegyület viszonylag szenynyezett forrását kívánjuk felhasználni, ezt az anyagot a kristályosítási lépés előtt előnyösen forró toluol/etilacetát eleggyel eldörzsölhetjük.
Miként már korábban közöltük, az 1. képletű vegyület leukotrién-antagonista tulajdonságokkal rendelkezik. így ez a vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálja. Ismert, hogy a leukotriénen erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az érfalak permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [lásd L. Marx: Science 275, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [lásd J. A. Cook és munkatársai: J. Pharmacol. Expt. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [lásd C. Denzlinger és munkatársai: Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Az 1. vegyület olyan betegségek kezelésére alkalmas, amelyekben szerepet játszanak a leukotriének, és ahol szükség van azok hatásának antagonizálására. Ilyen betegségek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
Az ,X” formát önmagában, például mikrolizált por formájában belélegeztetéssel, vagy gyógyászati készítmény formájában adhatjuk be.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek más fizikai formáktól lényegében mentes ,JC formát tartalmaznak gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt.
A gyógyászatii készítmények szokásos módszerekkel állíthatók elő, és jellemzően a következő gyógyszerformák lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; parenterálisan adagolható szuszpenziók; inhalálással adagolható, ködporlasztóval vagy dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható készítmények; továbbá inhalálással adagolható, gyógyászatilag alkalmazható szilárd hígítószerekkel (így laktózzal) készített porkeverékek.
Miként már közöltük, az ,X” forma különösen alkalmas dózisadagolós inhalátorban való felhasználásra, így egy előnyös megoldás szerint a találmány dőzisadagolós inhalátorral beadható gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek más fizikai formáktól lényegében mentes ,X” formát tartalmaznak gyógyászatilag alkalmazható propellenssel együtt.
A nemtoxikus gyógyászatilag alkalmazható propellens a dózisadagolós inhalátorokban szokásosan használt propellensek bármelyike lehet. A propellensek közül példaként a következőket soroljuk fel: klórozottfluorozott szénvegyületek, például triklórfluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán, továbbá 1,1,1,2-tetrafluor-etán.
A dózisadagolós inhalátorral adagolható gyógyászati készítmények a dózisadagolós inhalátorokban szokásosan használt egy vagy több további komponenst, például olajsavat, szorbitán-trioleátot vagy lecitint is tartalmazhatnak.
Az aeroszolos készítményekben felhasználható ,X” forma aerodinamikai átmérőjének tömeg szerinti átlaga általában 50 μ-nál kisebb érték, előnyösen 1-50 μ, célszerűen 1-10 μ, különösen előnyösen 1-5 μ lehet.
Az aeroszolos készítmények rendszerint 0,0110 tömeg%, előnyösen 0,03-2 tömeg%, célszerűen 0,05-1 tömeg% ,X” formát tartalmaznak.
A betegek beadandó „X” forma mennyisége a beteg testtömegétől, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Az aeroszolos dózisegységek rendszerint 0,01-2,0 mg, előnyösen 0,02-1,0 mg, célszerűen 0,05-0,6 mg „X” formát tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket naponta 1-8 alkalommal, előnyösen naponta 1-4 alkalommal adhatjuk be. 70 kg testtömegű beteg kezeléséhez az „X” formát jellemzően 0,01-16 mg-os, előnyösen 0,02-4 mg-os napi dózisban alkalmazzuk.
Tapasztalataink szerint az .X” forma mikronizált állapotban igen kedvezőtlen folyási sajátságokat mutat, és sokféle különböző típusú felülethez hajlamos tapadni. Ezek a tulajdonságok kedvezőtlenek, mert a gyenge folyási jellemzőkkel rendelkező porok nagyüzemi szinten nehezen kezelhetők. Az ilyen porok továbbá nem alkalmasak száraz por-inhalátorban - különösen térfogatos dozírozást alkalmazó készülékben - való felhasználásra.
Az ,X” formát folyóképes állapotban is kialakítottuk, és ez is a találmány tárgyát képezi.
A találmány tehát továbbá az ,X” formát tartalmazó lágy pelletekre vonatkozik, amelyek legalább 90%ban 10 μ-nál kisebb átmérőjű részecskék agglomerátumai, és a pelletek átmérője 50-900 μ.
A pelletek átmérője - felhasználási céljuktól függően - például 75-250 μ, így 100-200 μ, vagy 200500 μ, így 250-400 μ lehet.
Azt tapasztaltuk, hogy az „X” forma a fentiek szerinti lágy pelletek alakjában jó folyási jellemzőkkel rendelkezik. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ezek a pelletek nyíróerő hatására könnyen szétesnek az erede3
HU 211 125 A9 ti részecskékre. Ezek a tulajdonságok különösen előnyösek akkor, ha a porkészítményt száraz por-inhalátorban - elsősorban térfogatos dózisadagolóval ellátott száraz por-inhalátorban - kívánjuk használni. A térfogatos dózisadagolóval ellátott száraz por-inhalátoroknál fontos, hogy a betöltött por szabadon folyjon a portartályból az adagoló üregbe. Minden száraz por-inhalátor esetén az is lényeges, hogy a részecske-agglomerátumok az inhalátorból való kilépés előtt széttörjenek, ellenkező esetben ugyanis a kibocsátott porrészecskék túl nagyok lennének ahhoz, hogy bejuthassanak a tüdőbe.
A találmány tárgya továbbá eljárás az „X forma lágy pelletek alakjában való előállítására oly módon, hogy mikronizált „X” formát 150-700 μ átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudálunk, az extrudátumot átforgatjuk, és az átforgatott anyagot szitáljuk.
A mikronizált „X” formát előnyösen 175-600 μ átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudáljuk. Az extrudálást rendszerint úgy végezzük, hogy a szita felületén szétterített porra egy lemezfelülettel nyomást gyakorolunk.
Az átforgatás célja az, hogy az extrudálás során kialakított agglomerátumokat szilárdítsa, és az agglomerátumokat gömbalakra hozza. Az átforgatást rendszerint úgy végezzük, hogy az agglomerátumokat forgó dobba, előnyösen forgó hengeres dobba töltjük, és ott koptatjuk.
A kívánt méretnél kisebb, illetve nagyobb átmérőjű pelleteket szitálással távolítjuk el. Ehhez rendszerint két különböző, a kívánt legnagyobb és legkisebb pelletátmérőnek megfelelő száltávolságú szitát használunk.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa
Az „X forma előállítása
a) Λ; 1. vegyület szennyezeti forrázásának előállítása:
3-Metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoecetsav-metil-észtert (a 0 199 543-A2 sz. európai közzétételi irat 4. példája szerint előállított anyag) vizes nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítottuk. A szabad savat diklórmetánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben 2,2 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltattuk. A 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metiI)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid 4-(dimetil-amino)-piridinnel képzett sóját kaptuk.
3,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort (60,9%-os vizes paszta) tartalmazó, nitrogénnel átöblített lombikba 30 g 3-(l-metil-5-nitro-indol-3-il)-metil-(3metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetilamino)-piridiniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatát mértük vbe. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. A katalizátort diatómaföldön kiszűrtük, és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxietanollal mostuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítettük, 9,2 ml klórhangyasav-ciklopentil-észtert adtunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában kevertük. Ezután az elegyet 30-33 ’C-ra melegítettük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagoltunk. Ezután az elegyet 15-20 ’C-ra hűtöttük, és 1 órán át kevertük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és 50 ’C-on szárítottuk. Ezt az anyagot használtuk fel a következő lépésben.
b) A szennyezett 1. vegyület triturálása g (0,10 mól), az a) lépés szerint kapott termék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítettük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot pároltunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegéi eltávolítottuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk (88-90 ’C), majd 10-15 ’C-ra hűtöttük. Az elegyei 3 órán át 10-15 ’C-on kevertük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol + 40 ml etil-acetát) mostuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítottuk. 53,2 g (91,5%) száraz 1. vegyületet kaptunk.
c) Az „X forma előállítása:
30,0 g (0,0521 mól), a b) lépés szerint kapott terméket enyhe forralás közben 150 ml aceton és 4,7 ml víz elegyében oldottunk, és az oldatot zsugorított üvegszűrőn átszűrtük. A szürletet forrásig melegítettük, és a szűrletből 90 ml desztillátumot pároltunk le. A koncentrátumhoz 120 ml toluolt adtunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot pároltunk le. A koncentrátumhoz ismét 120 ml toluolt adtunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot pároltunk le. A kapott koncentrátumot még 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az elegyet 15-20 ’C-ra hűtöttük, a kivált terméket zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, kétszer 30 ml toluollal mostuk, és a szűrőn szárítottuk. 29,5 g (98,3%) formát kaptunk.
A „B forma előállítása
500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g, a b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mértünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd 45-50 ’C-ra hűtöttük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szűrtük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmostuk. A folyadékokat egyesítettük, körülbelül 40 °C hőmérsékletű vízfürdőre helyeztük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adtunk. Az elegyből először olaj vált ki, ami gyorsan kristályosodott. Az elegyet 1 óra alatt 20 ’C-ra hűtöttük, 2 órán át 15-20 ’C-on kevertük, majd a kristályos anyagot kiszűrtük. A terméket 60 ml vízzel mostuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítottuk, végül a szárítást 60 ’C maximális hőmérsékletre felfütött szárítószekrényben fejeztük be. 30,0 g (97%) „B” formát kaptunk.
HU 211 125 A9
Tapasztalataink szerint a vízvesztés kiküszöbölése érdekében a „B forma szárítási körülményeit igen pontosan kell szabályozni.
Az „A forma előállítása
15,0 g, a c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mértünk be, majd a lombikot forgó bepárló készülékre szereltük fel, és a nyomást 20 mbar-ra csökkentettük. A lombikot 118 C-ra előfűtött olajfürdőbe merítettük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgattuk. Ezután a lombikot lehűtöttük. és a kapott masszát összetörtük. Az „A” formát fehér porként kaptuk.
2. példa „X formát tartalmazó, dózisadagolói inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítmény
| Hatóanyag | 0.02 g |
| Olajsav | 0,01 g |
| Triklór-monofluor-metán | |
| (klór-fluor-karbon 11) | 4,97 g |
| Diklór-difluor-metán | |
| (klór-fluor-karbon 12) | 10,5 g |
| Diklór-tetrafluor-etán | |
| (klór-fluor-karbon 114) | 4,5 g |
Az olajsavat, majd a mikronizált hatóanyagot hozzáadtuk a tartályba töltött triklór-monofluor-metánhoz. Az elegyet homogenizáltuk, majd aeroszolos fémtartályba töltöttük át. A fémtartályra szelepet illesztettünk. majd a szelepen keresztül a fémtartályba juttattuk a további klórozott-fluorozott szénvegyületeket.
Az „X fonna aeroszolos készítményben való stabilitásának összehasonlítása az „A formáéval A 2. példában leírt módon „X formát, illetve ,A” formát tartalmazó készítményeket állítottunk elő, és azokat 1, 3, illetve 6 hónapon át változó hőmérsékletű és páratartalmú terekben tároltuk. Ezután a készítményekből mikroszkóp tárgylemezére mintát permeteztünk, és mikroszkóp alatt vizsgáltuk. Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban közöljük.
Az egyes stabilitási vizsgálatokból származó mintákat kaszkád-becsapódási vizsgálatoknak is alávetettük. Az eredményeket a 3. és 4. táblázatban közöljük.
Ezeknek az összehasonlító vizsgálatoknak az eredményei igazolják az „X” forma előnyeit az „A” formához viszonyítva aeroszolos készítményekben.
3. példa „X formát tartalmazó, dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítmény
| Hatóanyag | 0,02 g |
| Szorbitán-trioleát | 0,04 g |
| Triklór-monofluor-metán | |
| (klór-fluor-karbon 11) | 7,0 g |
| Diklór-difluor-metán | |
| (klór-fluor-karbon 12) | 13,0g |
A készítményt a 2. példában leírttal analóg módon állítottuk elő.
1. táblázat
Az „X formát tartalmazó, dózisadagolós inhalátoros készítmény mikroszkópos vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | A részecskék jellemzői |
| Kezdeti | Nagymértékben kristályos, szabálytalan alakú részecskék, méretük <5 gm; a részecskék néhány (legföljebb 12,5 gm-os) agglomerátumot képeznek |
| 5 ’C, 1 hónap | nincs változás |
| 5 C, 3 hónap | nincs változás |
| 5 ’C, 6 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | nincs változás |
| 30 C, 80%-os rp, I hónap | nincs változás |
| 30 *C, 80%-os rp· 3 hónap | nincs változás |
| 30 C, 80%-os rp, 6 hónap | nincs változás |
| 40 ‘C, 1 hónap | nincs változás |
| 40 “C, 3 hónap | nincs változás |
| 40 C, 6 hónap | nincs változás |
rp = relatív páratartalom
2. táblázat
Az „A formál tartalmazó, dózisadagolós inhalátoros készítmény mikroszkópos vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | A részecskék jellemzői |
| Kezdeti | tűkristályok |
| 4 °C, 1 hónap | tűkristályok |
| 4 C. 3 hónap | tűkristályok |
| 4 'C, 6 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | tűkristályok |
| 30 C, 80%-os rp. 1 hónap | tűkristályok |
| 30 C, 80%-os rp, 3 hónap | tűkristályok |
| 30 C, 80%-os rp, 6 hónap | tűkristályok + sok pálcika (max. 20 X 600 gm) |
| 40 ’C, 1 hónap | lűkristályok + kevés pálcika (max. 6 x 173 gm) |
| 40 C, 3 hónap | tűkristályok + több pálcika (max. 15 x 289 gm) |
| 40 ’C, 6 hónap | tűkristályok + sok pálcika (max. 20 X 150 p.m) |
rp = relatív páratartalom
HU 211 125 A9
3. táblázat
Az „X formát tartalmazó, dózisadagolós inhalátoros készítmény kaszkád-ütközéses vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | MMAD, pg | GSD |
| Kezdeti | 3,94 | 1,67 |
| 5C, 1 hónap | 3,60 | 1,95 |
| 5 ’C, 3 hónap | 3,60 | 1,64 |
| 5 'C, 6 hónap | 3,16 | 1,53 |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | 3,64 | 1,78 |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | 3,53 | 1,66 |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | 3,67 | 1,62 |
| 30 C, 80%-os rp, 1 hónap | 3,74 | 1,89 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | 4,25 | 1,75 |
| 30 *C, 80%-os rp, 6 hónap | 3,98 | 1,66 |
| 40 ’C, 1 hónap | 3,73 | 1,89 |
| 40 ’C, 3 hónap | 3,76 | 1,64 |
| 40 ’C, 6 hónap | 3,67 | 1,62 |
MMAD = aerodinamikai átmérő tömeg szerinti mediánja GSD = mértani standard deviáció rp = relatív páratartalom
4. táblázat
Az „Aformát tartalmazó, dózisadagolós inhalátoros készítmény kaszkád-ütközéses vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | MMAD. pm | GSD |
| Kezdeti | 2,00 | 1.82 |
| 4 ’C. 1 hónap | 1,45 | 1,95 |
| 4 ’C. 3 hónap | 1,32 | 1,74 |
| 4 ’C, 6 hónap | 1,70 | 1.81 |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | 1,70 | 1,87 |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | 1.53 | 1.77 |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | 1,80 | 1,85 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 1 hónap | 1,76 | 1,77 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | 7.57 | 1,80 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 6 hónap | >9,0 | - |
| 40 ’C, 1 hónap | 1.41 | 1,76 |
| 40 ’C, 3 hónap | 1,70 | 1,84 |
| 40 ’C, 6 hónap | >9,0 | - |
MMAD = aerodinamikai átmérő tömeg szerinti mediánja GSD = mértani standard deviáció rp = relatív páratartalom
4. példa
Az ,,X formát tartalmazó tabletta-készítmény
Granuláló anyagok: mg/tabletta
Hatóanyag 20
Kroszkarmellóz-nátrium 5
Poli(vinil-pirrolidon) 4
| Mikrokristályos cellulóz | 74 |
| Laktóz | 50 |
| Tisztított víz injekciós célokra | 98 |
| A végső keverék anyagai: | |
| Szántott, őröl! granulátum | 153 |
| Laktóz | 20 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 5 |
| Mikrokristályos cellulóz | 20 |
| Magnézium-sztearát | 2 |
A granuláló anyagok komponenseit nedvesen granuláltuk. Ezután a granulátumokat szárítottuk és őröltük. Ezután a szárított, őrölt granulátumot összekevertük a végső keverék további komponenseivel, és a keveréket tablettákká préseltük.
5. példa
Mikronizált „X forma kezelése a folyási jellemzők javítása céljából
Az „X” forma mikronizálásával olyan port készítettünk, amelyben a részecskék legalább 98 tömeg%-ának átmérője 10 μ-nál kisebb volt.
g így kapott port egy kupacban egy 210-500 μ átmérőjű nyílásokkal ellátott sárgaréz szitára helyeztünk. Ezután a port rozsdamentes acél késlappal átpréseltük a szita nyílásain. A kapott extrudátumot csavarmenetes tetejű üvegpalackba töltöttük.
Az üvegpalackot hengersorra helyeztük, és a hengereket 8-20 percig 100 fordul at/perc sebességgel forgattuk. Az így képződött lágy pelleteket először 850 μ száltávolságú, majd 150 μ száltávolságú szitán szitáltuk át. A 150 μ száltávolságú szitán fennmaradt frakció volt a kívánt termék.
Az így kapott lágy pelletek szabadon folynak, és viszonylag pormentesek. Amennyiben azonban a pelleteket (például ikerütköztetőben) nyfróerő hatásának tesszük ki, a pelletek az eredeti szemcseméret-eloszlású porrá esnek szét. Ez azt jelzi, hogy a pelletek előnyösen használhatók fel térfogatos dózisadagolóval ellátott por-inhalátor tölteteként.
Claims (38)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. N-(4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai formáktól mentes fizikai formája, azzal jellemezve, hogy a forma kristályos, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7’-nál észlelhető jellemző csúcs, és 0,5% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm_l-nél észlelhető éles csúcs.
- 2. N-{4-[5-(CikJopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai formáktól legalább 90 tömeg%-ban mentes fizikai formája, azzal jellemezve, hogy a forma kristályos, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7°-nál észlelhető jellemző csúcs, és 0,5% vizsgálandó anyagot tar6HU 211 125 A9 talmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm’-nél észlelhető éles csúcs.
- 3. N-{4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai formája, azzal jellemezve, hogy a forma kristályos, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 0 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7’-nál észlelhető jellemző csúcs, 0,5% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm’ '-nél észlelhető éles csúcs, és olvadáspontja 190 ”C fölötti érték.
- 4. N- {4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil-benzolszulfonamid fizikai formája, azzal jellemezve, hogy a forma kristályos, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7’-nál észlelhető jellemző csúcs, 0,5% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870és550cm‘-nél észlelhető éles csúcs, és olvadáspontja körülbelül 200 ’C.
- 5. N-{4-[5-(Ciklopenti)-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai formája, azzal jellemezve, hogy 0,5% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektruma lényegében az 1. ábrán bemutatottnak felel meg.
- 6. N-{4-[5-(Ciklopenti!-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil-benzolszulfonamid fizikai formája, azzal jellemezve, hogy röntgen-pordiffrakciós spektruma lényegében a 4. ábrán bemutatottnak felel meg.
- 7. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil }-2-metilbenzolszulfonamid az 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott fizikai formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil )-2-metil-benzolszulfonamid-forrást fonó vizes acetonban oldunk, a kapott oldat térfogatát bepárlással csökkentjük, toluolt adunk hozzá, és a térfogatot bepárlással tovább csökkentjük.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil-benzolszulfonamid-forrást szennyezett N-{4-[5-(ciklopentiloxi-karbonil)-amino-l-meti1-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil)-2-metil-benzolszulfonamid-forrás toluol és etilacetát forró elegyével végzett triturálásával állítjuk elő.
- 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoilJ-2-metil-benzolszulfonamidnak az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai formáját és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható készítmény, és gyógyászatilag alkalmazható propellenst tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy propellensként triklórfluor-metánt, diklór-difluor-metánt, diklór-tetrafluoretánt vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etánt tartalmaz.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként olaj savat, szorbilán-trioleátot és/vagy lecitint is tartalmaz.
- 13. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményben lévő N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil) -2-metilbenzolszulfonamid tömeg szerinti átlagos aerodinamikai átmérője 1-50 μ.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményben lévő N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil }-2-metil-benzolszulfonamid tömeg szerinti átlagos aerodinamikai átmérője 1-10 μ.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményben lévő N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil }-2-metil-benzolszulfonamid tömeg szerinti átlagos aerodinamikai átmérője 1-5 μ.
- 16. A 10-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,0110 tömeg% N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-aminol-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilbenzolszulfonamidot tartalmaz.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,03-2 tömeg% N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hógy 0,05-1 tömeg% N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
- 19. A 10-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, aeroszolos dózisegysége, azzal jellemezve, hogy 0,01-2,0 mg N-(4-[5-(ciklopentiloxi-karbonil)-amino-1 -melil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
- 20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény aeroszolos dőzisegysége, azzal jellemezve, hogy 0,02-1,0 mg N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoiI }-2-metilbenzolszulfonamidot tartalmaz.
- 21. A 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény aeroszolos dózisegysége, azzal jellemezve, hogy 0,05-0,6 mg N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamidot tartalmaz.
- 22. A 10-21. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény dózisadagolós inhalátorral kombinálva.
- 23. N-{4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilben zolszulfonamidnak az 1-6. igénypontok bármelyikeHU 211 125 A9 szerinti fizikai formája, azzal jellemezve, hogy legalább 90%-ban 10 μ-nál kisebb átmérőjű részecskék agglomerációjából álló, 50-900 μ átmérőjű lágy pelletek alakjában van jelen.
- 24. N-(4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszulfonamid más fizikai formáktól lényegében mentes fizikai formája, azzal jellemezve, hogy a forma kristályos, röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2 Θ = 8,1. 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7“-nál észlelhető jellemző csúcs, 0,5% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm' '-nél észlelhető éles csúcs, és lágy pelletek alakjában van jelen, ahol a pelletek legalább 90%-ban 10 μ-nál kisebb átmérőjű részecskék agglomerációjából állnak, és a pelletek átmérője 50-900 μ.
- 25. A 23. vagy 24. igénypont szerinti Fizikai forma, azzal jellemezve, hogy a pelletek átmérője 75-250 μ.
- 26. A 25. igénypont szerinti fizikai forma, azzal jellemezve, hogy a pelletek átmérője 100-200 μ.
- 27. A 23. vagy 24. igénypont szerinti fizikai forma, azzal jellemezve, hogy a pellelek átmérője 200-500 μ.
- 28. A 27. igénypont szerinti fizikai forma, azzal jellemezve, hogy a pelletek átmérője 250-400 μ.
- 29. A 23-28. igénypontok bármelyike szerinti fizikai forma száraz por-inhalátorral kombinálva.
- 30. A 29. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy a száraz por-inhalátor térfogatos dózisadagolóval van ellátva.
- 31. Eljárás a 23-28. igénypontok bármelyike szerinti anyag előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(4[5-(ciklopentíI-oxi-karboniI)-amino-l-metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid nak az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai formáját mikronizált részecskék formájában egy 150700 μ átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudáljuk, az extrudált anyagot átforgatjuk, és az átforgatott anyagot szitáljuk.
- 32. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol -3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az 1. példa c) pontjában leírtak szerint járunk el.
- 33. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak, és bármelyik példában közölteknek felel meg.
- 34. N- {4- [5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil) -2-metilben zolszulfonamid fizikai formája, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak, különösen az 1. példa c) pontjában közölteknek felel meg.
- 35. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai forma, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással készült.
- 36. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai forma mikronizált alakban, azzal jellemezve, hogy a részecskék legalább 98 tömeg%-a 10 μ-nál kisebb átmérőjű.
- 37. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai forma felhasználása asztma, szénanátha vagy allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
- 38. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fizikai forma felhasználása leukotriének hatását antagonizáló gyógyszerkészítmény előállításához.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027018A GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211125A9 true HU211125A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=10686919
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913863A HU213109B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
| HU95P/P00208P HU211125A9 (en) | 1990-12-12 | 1995-06-15 | Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913863A HU213109B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294636A (hu) |
| EP (1) | EP0490649B1 (hu) |
| JP (1) | JP2650807B2 (hu) |
| KR (1) | KR100194479B1 (hu) |
| CN (2) | CN1032469C (hu) |
| AP (1) | AP286A (hu) |
| AT (1) | ATE145199T1 (hu) |
| AU (1) | AU656344B2 (hu) |
| CA (1) | CA2056067C (hu) |
| CZ (1) | CZ288151B6 (hu) |
| DE (1) | DE69123123T2 (hu) |
| DK (1) | DK0490649T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094797T3 (hu) |
| FI (1) | FI101296B1 (hu) |
| GB (2) | GB9027018D0 (hu) |
| GR (1) | GR3021605T3 (hu) |
| HK (1) | HK81497A (hu) |
| HU (2) | HU213109B (hu) |
| IE (1) | IE914316A1 (hu) |
| IL (1) | IL100090A (hu) |
| MX (1) | MX9102475A (hu) |
| MY (1) | MY108629A (hu) |
| NZ (1) | NZ240940A (hu) |
| PH (1) | PH30041A (hu) |
| RU (1) | RU2107682C1 (hu) |
| SK (1) | SK279018B6 (hu) |
| TW (1) | TW222264B (hu) |
| ZA (1) | ZA919772B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0455596B1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-02 | Novartis AG | Substituierte Indole |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| CN1110300C (zh) * | 1993-10-01 | 2003-06-04 | 阿斯特拉公司 | 工艺技术ⅰ |
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| EP2170825A2 (en) * | 2007-07-30 | 2010-04-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI469965B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | 乙炔基吲哚化合物 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| WO2015110394A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| PT109030B (pt) * | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| WO2018140858A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| AU2022276190A1 (en) | 2021-05-19 | 2024-01-18 | Quercis Pharma AG | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909027018A patent/GB9027018D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009091A patent/IL100090A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056067A patent/CA2056067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109583A patent/TW222264B/zh active
- 1991-12-09 HU HU913863A patent/HU213109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102475A patent/MX9102475A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 KR KR1019910022609A patent/KR100194479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 CZ CS19913758A patent/CZ288151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ES ES91311505T patent/ES2094797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 SK SK3758-91A patent/SK279018B6/sk unknown
- 1991-12-11 NZ NZ240940A patent/NZ240940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AT AT91311505T patent/ATE145199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88995/91A patent/AU656344B2/en not_active Ceased
- 1991-12-11 GB GB9126353A patent/GB2250743B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000341A patent/AP286A/en active
- 1991-12-11 CN CN91112791A patent/CN1032469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 RU SU5010266A patent/RU2107682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 JP JP3327439A patent/JP2650807B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 EP EP91311505A patent/EP0490649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 DK DK91311505.1T patent/DK0490649T3/da active
- 1991-12-11 US US07/805,426 patent/US5294636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 DE DE69123123T patent/DE69123123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 PH PH43618A patent/PH30041A/en unknown
- 1991-12-11 ZA ZA919772A patent/ZA919772B/xx unknown
- 1991-12-11 IE IE431691A patent/IE914316A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 MY MYPI91002300A patent/MY108629A/en unknown
- 1991-12-11 FI FI915825A patent/FI101296B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00208P patent/HU211125A9/hu unknown
- 1995-08-30 CN CN95115922A patent/CN1074411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402814T patent/GR3021605T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81497A patent/HK81497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211125A9 (en) | Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| JP2010501525A (ja) | プラミペキソールジヒドロクロライド錠剤の調製方法 | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| JP4499188B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 | |
| EP1474104A2 (en) | Demixing-stable granulate | |
| JPH07291869A (ja) | 経口投与用製剤 | |
| PT100507B (pt) | Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |