FI101296B - Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101296B FI101296B FI915825A FI915825A FI101296B FI 101296 B FI101296 B FI 101296B FI 915825 A FI915825 A FI 915825A FI 915825 A FI915825 A FI 915825A FI 101296 B FI101296 B FI 101296B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methylbenzenesulfonamide
- methoxybenzoyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 claims 1
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
101296
Mentelmä yhdisteen N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteen N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-in-dol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidi uuden fysikaalisen kiteisen muodon sekä 10 sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi.
Ennenkuin kiinteässä tilassa oleva yhdiste voidaan formuloida farmaseuttiseksi koostumukseksi, haetaan yhdisteen fysikaalinen muoto, joka on fysikaalisesti pysyvä ja jota voidaan valmistaa siten, ettei siinä ole oleellisesti 15 muita fysikaalisia muotoja. Viimeksi mainittu vaatimus on tärkeä, koska erilaisilla fysikaalisilla muodoilla voi olla merkittävästi erilaiset biosaatavuudet.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. EP-A2-0199543 tuodaan esille tiettyjä heterosyklisiä amidijoh-20 dannaisia, jotka antagonisoivat yhden tai useampien araki- donihappometaboliittien, jotka tunnetaan leukotrieeneinä, farmakologisia toimintoja. Eräs näistä heterosyklisistä amidijohdannaisista on N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentso-25 yyli]-2-metyylibentseenisulfonamidi, jota tästä eteenpäin kutsutaan yhdisteeksi 1, ja jolla on kaava I.
OCHj
35 H3C
2 10 Ί 296
Esimerkissä 105 EP-A2-0199543:ssa tuodaan esille yhdisteen 1 valmistus ja sen eristäminen kiinteässä tilassa. Saadun aineen sulamispiste oli 138 - 140 °C.
On todettu, että yhdiste 1 voidaan eristää kiin-5 teässä tilassa aineena, jolla on erilaisia fysikaalisia ominaisuuksia eristämismenetelmästä riippuen. Tämä ominaisuus johtuu siitä, että yhdiste 1 voi esiintyä useammassa kuin yhdessä fysikaalisessa muodossa, ja näiden muotojen seokset voidaan eristää.
10 Nyt on löydetty menetelmä, jolla voidaan valmistaa yhdisteen 1 fysikaalista muotoa, jossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja, ja esillä olevan keksinnön avulla saadaan tämä muoto, jossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja.
15 Siten esillä olevan keksinnön avulla saadaan kaavan I mukainen N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyy-libentseenisulfonamidin uusi fysikaalinen muoto, jossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja, ja joka muoto 20 on kiteinen, sen röntgensädejauhetaipumakuviossa on omi naiset piikit, jotka ilmenevät arvoilla 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 ja 23,7°, ja sen infrapunaspektrissä (0,5 % KBr:ssä) on terävät piikit arvoilla 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 ja 550 cm'1.
25 Yhdisteen 1 uusi fysikaalinen muoto, johon viita taan tästä eteenpäin muotona X, on fysikaalisesti pysyvä ja se voidaan valmistaa siten, ettei siinä ole oleellisesti muita fysikaalisia muotoja menetelmällä, jolle on tunnusomaista se, että liuotetaan yhdisteen 1 lähde kuumaan 30 asetonin vesiliuokseen, syntyneen liuoksen tilavuus pie- nennetään haihduttamalla, lisätään tolueenia ja jälleen piennetään tilavuus haihduttamalla.
Kun tässä hakemuksessa viitataan muotoon X, jossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja, tarkoite-35 taan edullisesti sitä, että ainakin 90 paino-% esillä ole vasta yhdisteestä 1 on tässä fysikaalisessa muodossa.
101296 3 X-muodon edullinen luonne voidaan osoittaa vertaamalla sen ominaisuuksia muiden yhdisteen 1 fysikaalisten muotojen ominaisuuksiin.
Eräs toinen yhdisteen 1 fysikaalinen muoto on yh-5 disteen 1 monohydraatti, joka on kiteinen ja jonka infra- punaspektrissä (0,5 % KBr:ssa) on terävät piikit arvoilla 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 ja 858 cm'1, ja jonka röntgensädejauhetaipumakuviossa on piikit seuraavien arvojen kohdalla: 29 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 ja 23,0°.
10 Siihen viitataan tästä eteenpäin muotona B.
B-muoto voidaan valmistaa siten, että siinä ei ole oleellisesti muita fysikaalisia muotoja, kiteyttämällä kuumasta asetonin vesiliuoksesta. Erityisesti se voidaan valmistaa liuottamalla yhdisteen 1 lähde asetonin vesili-15 uokseen kohotetussa lämpötilassa, lisäämällä lisää vettä ja antamalla syntyneen seoksen jäähtyä. Kiteinen tuote voidaan kuivata kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa, joka on noin 60 °C tai vähemmän. Jos halutaan aloittaa epäpuhtaasta yhdisteen 1 lähteestä, on todettu, 20 että on edullista jauhaa kuivaksi tämä epäpuhdas lähde kuumassa tolueeni/etyyliasetaatissa ennen kiteytystä.
On havaittu, että B-muotoa on vaikeampi valmistaa siten, että siinä ei olisi oleellisesti muita fysikaalisia muotoja, kuin X-muotoa. Erityisesti on todettu, että sen 25 jälkeen, kun B-muoto on kiteytetty ja suodatettu pois, se on hankalaa poistaa jäljelle jääneestä orgaanisesta liuot-timesta ilman, että jonkin verran kiteytysvettä hukkaantuu.
Toinen yhdisteen 1 fysikaalinen muoto on amorfinen, 30 sen infrapunaspektrissä (0,5 % KBrrssa) on terävät piikit • arvoilla 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm'1. Tähän yhdisteen 1 amorfiseen muotoon viitataan tästä eteenpäin A-muotona. Koska A-muoto on amorfinen, se karakterisoitiin myös röntgensädejauhetaipumakuvalla, jos-35 sa ei ollut näkyviä piikkejä.
101296 4 A-muoto voidaan valmistaa siten, että siinä ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja, dehydratoi-malla B-muoto, joka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, lämpötilassa, joka on noin 120 °C, tyhjössä.
5 A-muoto on todettu fysikaalisesti pysymättömäksi kloorifluorihiiliaerosoliponneaineiden läsnä ollessa, ja siten sitä ei voida käyttää aerosoliformulaatiossa. Erityisesti, suspensoitaessa kloorifluorihiiliaerosoliponne-aineeseen, sen on todettu muuttuvan uudeksi, kiteiseksi 10 muodoksi, jossa kiteiden on todettu kasvavan yli sen kide koon, joka on sopiva käytettäväksi mitta-annosinhalaatto-rissa.
X-muodon on todettu olevan pysyvä kloorifluorihii-liaerosoliponneaineiden läsnä ollessa.
15 Kukin muodoista X, A ja B voidaan tarkoituksenmu kaisesti karakterisoida yksistään esimerkiksi niiden röntgensäde jauhetaipumakuvion avulla tai yksistään niiden in-frapunakuvion avulla.
Tässä hakemuksessa infrapunasepktrit määritettiin, 20 käyttäen 0,5 % näyteaineen dispersiota kaliumbromidilevyl- lä, aaltoluvuilla 4000 - 400 cm'1. Esimerkit kullekin muodolle X, A ja B määritetyistä infrapunaspektreistä annetaan tässä edempänä kuvioissa 1, 2 ja 3.
Röntgensädejauhetaipumaspektrit määritettiin, käyt-.· 25 täen 2 g näyteainetta, joka oli laitettu Philipsin stan dardiin syvään täyttöputkeen, käyttäen pyyhkäisykartoitus-aluetta, joka oli 4 - 40° 20, vastaten neljää sekuntia pistettä kohden 0,02 asteen välein, ja näin saatiin käyrä etäisyyksistä intensiteetin suhteen tällä alueella. Esi-30 merkit röntgensädejauhetaipumakuviosta kullekin muodolle X, A ja B annetaan tässä edempänä kuvioissa 4, 5 ja 6.
Kunkin muodon, X, A ja B, sulamispisteet riippuvat yleensä niiden puhtaustasosta. Tavallisesti X-muodon sulamispisteen on todettu olevan yli 190 °C, esimerkiksi noin 35 200 °C; A-muodon sulamispisteen on todettu olevan 115 - 101296 5 140 °C, esimerkiksi noin 124 - 132 °C; ja B-muodon noin 140 - 160 °C, esimerkiksi 145 - 155 °C. B-muodosta on havaittu häviävän vettä lämpötilassa, joka noin noin 60 °C, ja on mahdollista, että sillä ei esiinny selvää sulamis-5 pistettä.
Jos halutaan käyttää ainetta, joka on suhteellisen epäpuhdas yhdisteen 1 lähde, tällainen aine voidaan edullisesti jauhaa kuivaksi kuumassa tolueeni/etyyliasetaatis-sa ennen kiteytysvaihetta.
10 Kuten edellä esitettiin, yhdisteellä 1 on leukotri- eeniä antagonisoivia ominaisuuksia. Siten se antagonisoi yhden tai useamman arakidonihappometaboliitin, jotka tunnetaan leukotrieeneinä, esimerkiksi C4, D4 ja/tai E4, toimintoja, ja mainitut leukotrieenit tunnetaan voimakkaina 15 kouristusta aiheuttavina aineina (erityisesti keuhkossa), jotka lisäävät verisuonten läpäisevyyttä ja joiden on osoitettu liittyvän astman ja tulehduksen syntyyn (katso J. L. Marx, Science, 1982, 215. 1380-1383), kuin myös en-dotoksisen shokin (katso J. A. Cook, et ai. . J. Pharmacol.
20 Exp. Ther., 1985, 235, 470) ja vammaan liittyvän shokin syntyyn (katso C. Denzlinger, et ai.. Science, 1985, 230.
330). Yhdiste 1 on siten käyttökelpoinen hoidettaessa sairauksia, joissa leukotrieenit ovat mukana ja joissa halutaan antagonisoida niiden toimintaa. Tällaisia sairauksia 25 ovat esimerkiksi allergiset keuhkoviat, kuten astma, hei nänuha ja allerginen nuha, ja tietyt tulehdussairaudet, kuten keuhkoputken tulehdus, ektooppinen ja atooppinen ihottuma, psoriasis, kuin myös verisuonia supistava sydän-verisuonisairaus, sekä endotoksiset ja loukkaantumisiin 30 liittyvät shokkitilat.
X-muoto voidaan antaa itsekseen, esimerkiksi inha-laationa mikrokiteiseksi jauhettuna jauheena, tai farmaseuttisessa koostumuksessa.
Nyt on havaittu, että mikrokiteiseksi jau-35 hetulla X-muodolla on erittäin huonot valumisominaisuudet 101296 6 ja sillä on taipumus kiinnittyä moniin erityyppisiin pintoihin. Nämä ominaisuudet ovat epäedullisia, koska jauhetta, jolla on huonot valumisominaisuudet, on vaikea käsitellä valmistusmittakaavassa. Edelleen tällainen jauhe on 5 epäsopiva käytettäväksi kuivajauheinhalaattorissa, erityi sesti sellaisessa, jossa käytetään hyväksi tilavuuteen perustuvaa annostelua.
Nyt on löydetty X-muodon valuva tila, ja se saadaan keksinnön lisänäkökohtana.
10 Siten keksinnön avulla saadaan X-muoto pehmeiden pellettien muodossa, jotka pelletit koostuvat partikkelien agglomeraateista, joista partikkeleista ainakin 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 10 mikrometriä, ja pellettien halkaisija on 50 - 900 mikrometriä. Keksinnön mukaisessa 15 menetelmässä mikrokiteiseksi jauhettua X-muotoa puriste taan siivilän läpi, jossa siivilässä aukkojen halkaisija on 150 - 700 mikrometriä, puristettu aine rullataan telalla ja sitten rullattu aine seulotaan.
Mikrokiteiseksi jauhettu X-muoto puristetaan edul-20 lisesti siivilän läpi, jossa siivilän aukkojen halkaisija on 175 - 600 mikrometriä. Puristus voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että annetaan terän pinnan kulkea siivilän pinnalla olevan jauheen yli.
Telalla rullausvaiheen tarkoituksena menetelmässä .· 25 on voimistaa partikkelien agglomeraatteja, jotka on muo dostettu puristusvaiheessa, sekä muovailla ne pallomaiseen muotoon. Rullaus voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että annetaan agglomeraattien pyöriä rumpulaitteessä, edullisesti *sylinterimäisessä astiassa.
30 Seulontavaiheessa poistetaan yli- ja alimittaiset pelletit. Se suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että käytetään seuloja, joiden aukot määrittävät pellettien halutut suurimmat ja pienimmät halkaisijat.
Pellettien halkaisija voi olla esimerkiksi 75 - 250 35 mikronia, kuten 100 - 200 mikrometriä, tai 200 - 500 mik- 101296 7 rometriä, kuten 250 - 400 mikrometriä, riippuen siitä, mihin niitä aiotaan käyttää.
On todettu, että X-muodolla, joka on edellä määriteltyjen pehmeiden pellettien muodossa, on hyvät valumis-5 ominaisuudet. Edelleen on todettu, että pelletit rikkoutu vat helposti alkuperäisiksi partikkeleiksi, kun ne altistetaan leikkausvoimille. Nämä ominaisuudet ovat erityisesti toivottavia jauhelle, jota aiotaan käyttää kuivajauhe-inhalaattorissa, erityisesti sellaisessa, jossa käytetään 10 hyväksi tilavuuteen perustuvaa annostelua. Siten kuivajau- heinhalaattorissa, jossa käytetään hyväksi tilavuuteen perustuvaa annostelua, on tärkeää, että jauhe voi vapaasti valua jauhesäiliöstä annostusaukkoon. On myös tärkeää kaikissa kuivajauheinhalaattoreissa, että kaikki partikkelien 15 agglomeraatit hajoavat ennen laitteesta poistumista, sillä muutoin ne ovat liian suuria kyetäkseen tunkeutumaan keuhkoihin .
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja tuotteita voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa. 20 Farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida tunne tulla tavalla, ja se voi tyypillisesti olla tablettien, kapseleiden tai suspensioiden muodossa suun kautta antamista varten; lääkepuikkojen muodossa, kun se annetaan peräsuoleen; suspensioiden muodossa, annettaessa ruoansu-25 latuskanavan ulkopuolelle; suspensioiden muodossa, annet taessa inhalaationa mitta-annosinhalaattorilla tai sumut-timellä; ja jauheiden muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kiinteiden laimentimien, kuten laktoosin kanssa, kun se annetaan inhalaationa.
30 Kuten edellä esitettiin, X-muoto on erityisesti • sopiva käytettäväksi mitta-annosinhalaattorissa. Tällainen koostumus sisältää X-muotoa, jossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää ponneainetta.
101296 8
Myrkytön farmaseuttisesti hyväksyttävä ponneaine voi olla mikä tahansa ponneaineista, joita tunnetusti käytetään mitta-annosinhalaattoreissa. Esimerkkeinä ponneaineista ovat kloorifluorihiilet, esimerkiksi trikloorifluo-5 rimetaani, diklooridifluorimetaani ja diklooritetrafluori- etaani; ja 1,1,1,2-tetrafluorietaani.
Farmaseuttisessa koostumuksessa, joka on sopiva annettavaksi mitta-annosinhalaattorilla, voi edelleen olla yhtä tai useampaa muuta aineosaa, joita tunnetusti käyte-10 tään mitta-annosinhalaattoreissa, esimerkiksi oleiinihap- poa, sorbitaanitrioleaattia tai lesitiiniä.
X-muodon, jota käytetään aerosolikoostumuksessa, massan aerodynaamisen halkaisijan keskiarvo on tarkoituksenmukaisesti alle 50 mikrometriä, edullisesti 1-50 mik-15 rometriä, edullisemmin 1-10 mikrometriä, erityisesti 1 - 5 mikrometriä.
X-muodon määrä aerosolikoostumuksessa on tarkoituksenmukaisesti 0,01 - 10 paino-%, edullisesti 0,03 - 2 pai-no-%, edullisemmin 0,05 - 1 paino-%.
20 Potilaalle annettavan X-muodon määrä riippuu poti laan painosta ja hoidettavien häiriöiden vakavuudesta sekä antamistavasta. Tarkoituksenmukaisesti yksikköaerosolian-nos käsittää 0,01 - 2,0 mg X-muotoa, edullisesti 0,02 - 1,0 mg, edullisemmin 0,05 - 0,6 mg. Lääkkeen otto voi ta-.· 25 pahtua 1-8 kertaa päivässä, edullisesti 1-4 kertaa päivässä. Tyypillinen päivittäinen annos 70-kiloiselle potilaalle on 0,01 - 16 mg, edullisesti 0,02 - 4 mg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 30 X-muodon valmistus a) Yhdisteen 1 epäpuhtaan lähteen valmistaminen
Metyyli-3-metoksi-4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yy-limetyyli)bentsoaatti (valmistettu EP-A2-0199543:n esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) muutettiin vapaaksi hapoksi, 35 käsittelemällä natriumhydroksidin vesiliuoksella. Vapaa 101296 9 happo muutettiin sitten happokloridiksi, käsittelemällä tionyylikloridilla, joka oli dikloorimetaanissa. Happo-kloridi saatettiin sitten reagoimaan dikloorimetaanissa olevan o-tolueenisulfonamidin kanssa, 4-dimetyyliaminopy-5 ridiinin, jota oli 2,2 ekvivalenttia, läsnä ollessa, ja näin saatiin 4-(l-metyyli-5-nitroindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoyyli-2-metyylibentseenisulfonamidin dimetyy-liaminopyridiinisuola.
Liuos, jossa oli 4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yyli-10 metyyli) -3-metoksibentsoyyli-2-metyylibentseenisulfon- amidin dimetyyliaminopyridiinisuolaa (30 g) 2-metoksieta-nolissa (130 ml) ja väkevässä natriumhydroksidiliuoksessa (3,2 ml), laitettiin typellä huuhdeltuun kolviin, jossa oli 10 % palladioitua hiiltä (3,3 g 60,9 % vedellä kostu-15 tettua tanhaa). Seosta sekoitettiin sitten vetyatmos- fäärissä 300 kPa:n paineessa 2,5 tuntia. Seos suodatettiin sitten piimään läpi ja pestiin perusteellisesti 2-metoksi-etanolissa (37,5 ml). Yhdistettyihin liuoksiin lisättiin syklopentyylikloroformaattia (9,2 ml) ja seoksen annettiin 20 sekoittua typpiatmosfäärissä yön yli. Lämpötila säädettiin sitten 30 - 33 °C:seen ja lisättiin 0,8 M suolahappoa (68 ml) 20 minuutin aikana, samalla voimakkaasti sekoittaen. Seos jäähdytettiin sitten 15 - 20 °C:seen, ja sitä sekoitettiin tunti. Kiteinen tuote suodatettiin sitten 25 pois, pestiin vedellä ja kuivattiin 50 °C:ssa. Se käytet tiin sitten seuraavassa vaiheessa.
b) Epäpuhtaan yhdisteen 1 jauhaminen kuivaksi 60 g (0,101 gmol) vaiheen a) tuotetta, 240 ml (4 tilavuutta) tolueenia ja 150 ml (2,5 tilavuutta) etyyli-30 asetaattia kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytyslämpö tilaan, ja 30 ml (0,5 tilavuutta) tislettä otettiin talteen vapautuneen veden kosteuden poistamiseksi. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa tunti (88 - 90 °C) ja sitten se jäähdytettiin 10 - 15 °C:seen. Kun oli 35 sekoitettu kolme tuntia 10 - 15 °C:ssa, kiinteä aine suo- 101296 10 datettiin lasisintterin läpi ja pestiin seoksella, jossa oli 2:1 tolueenia (80 ml) ja etyyliasetaattia (40 ml). Tuote kuivattiin sitten vakiopainoonsa sintterillä, jolloin saatiin 53,2 g kuivaa yhdistettä 1 (saanto 91,5 %) .
5 c) X-muodon valmistus
Vaiheen b) tuote (30,0 g, 0,0521 gmol) liuotettiin asetoniin (150 ml) ja veteen (4,7 ml), kuumentaen varovasti palautusjäähdytyslämpötilaan, ja liuos siivilöitiin sintterillä varustetun lasisuppilon läpi. Suodos kuumen-10 nettiin kiehumispisteeseen ja 90 ml tislettä otettiin tal teen. Lisättiin tolueenia (120 ml) ja otettiin vielä 75 ml tislettä talteen. Lisättiin lisää tolueenia (120 ml) ja otettiin vielä 75 ml tislettä talteen. Kun oli kuumennettu vielä neljä tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, seos 15 jäähdytettiin 15 - 20 °C:seen, tuote otettiin talteen ja pestiin tolueenilla (2 x 30 ml) . Saanto oli sintterisuppi-lolla kuivaamisen jälkeen 29,5 g (98,3 %) .
B-muodon valmistus 30,0 g vaiheen b) tuotetta, 210 ml asetonia ja 12 20 ml vettä laitettiin 500 ml:n reaktiokolviin. Seosta kuu mennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia ja sitten se seulottiin 45 - 50 °C:ssa lasisintterillä olevan piimaakerroksen läpi 500 ml:n reaktiokolviin. Kolvi ja sintteri pestiin seoksella, jossa oli asetonia (60 ml) 25 ja vettä (3 ml). Yhdistettyjä liuoksia sekoitettiin sitten vesihauteella noin 40 °C:ssa, ja lisättiin vettä (120 ml) viiden minuutin aikana. Seoksesta erottui ensin öljyä, mutta sitten se kiteytyi nopeasti. Seos jäähdytettiin sitten 20 °C:seen tunnin aikana, sitä sekoitettiin kaksi tun-30 tia 15 - 20 °C:ssa ja sitten suodatettiin. Tuote pestiin vedellä (60 ml), kuivattiin niin pitkälle kuin mahdollista sintterillä ja sitten ilmauunissa 60 °C:ssa (maks.). B-muodon saanto oli 30,0 g (97 %).
On todettu, että B-muodon kuivausolosuhteita on 35 valvottava tarkasti veden häviämisen estämiseksi.
11 101296 A-muodon valmistus
Edellä kuvatulla tavalla valmistetu B-muoto (15,0 g) laitettiin 500 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, josta poistettiin sitten ilma pyörivässä haihduttimessa 5 20 mbar:ssa. Kolvi sisältöineen upotettiin sitten öljyhau- teeseen 118 eC:seen ja sitä pyöritettiin hitaasti tässä lämpötilassa kuusi tuntia. Massa rikkoontui jäähtyessään, jolloin saatiin A-muoto valkoisena jauheena.
Esimerkki 2 10 X-muodon farmaseuttinen koostumus, joka on sopiva annettavaksi mitta-annosinhalaattorilla
Aktiivinen aineosa 0,02 g
Oleiinihappo 0,01 g 15 Trikloorimonofluorimetaani 4,97 g (kloorifluorihiili 11)
Diklooridifluorimetaani 10,5 g (kloorifluorihiili 12)
Diklooritetrafluorietaani 4,5 g 20 (kloorifluorihiili 114)
Oleiinihappo ja sen jälkeen mikrokiteiseksi jauhettu aktiivinen aineosa lisättiin säiliöön, jossa oli tri-kloorimonofluorimetaania. Seos homogenisoitiin sitten ja 25 siirrettiin aerosolitölkkiin. Aerosolitölkkiin asennettiin sitten venttiili, ja jäljelle jääneet kloorifluorihiilet lisättiin tölkkiin venttiilin kautta.
Aerosoliformulaatiossa olevan x-muodon pysyvyyden vertailu aerosoliformulaatiossa olevan A-muodon 30 pysyvyyteen
Koostumuksia, jotka sisälsivät X- tai A-muotoa, valmistettiin edellä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, ja niitä säilytettiin erilaissa lämpötiloissa ja kosteus-tasoissa 1, 3 ja 6 kuukautta. Näytteet aineista suihkutet 12 101296 tiin sitten mikroskooppilasille ja tutkittiin mikroskoop-pisesti. Tulokset esitetään taulukoissa 1 ja 2.
Näytteet kustakin pysyvyyskokeesta tutkittiin myös kaskadierotusmenetelmällä. Tulokset esitetään yhteenvetona 5 taulukoissa 3 ja 4.
Näiden vertailevien kokeiden tulokset osoittavat, että aerosoliformulaatiossa X-muoto on parempi kuin A-muo- to.
Esimerkki 3 10 X-muodon farmaseuttinen koostumus, joka on sopiva annettavaksi mitta-annosinhalaattorilla.
Aktiivinen aineosa 0,02 g
Sorbitaanitrioleaatti 0,04 g 15 Trikloorimonofluorimetaani 7,0 g (klooritluorihiili 11)
Diklooridifluorimetaani 13,0 g (kloorifluorihiili 12) 20 Koostumus valmistettiin menetelmällä, joka on vas taava kuin esimerkissä 2 kuvattu menetelmä.
13 101296
Taulukko 1
Mikroskooppisia havaintoja X-muotoa sisältävästä mitta-annosinhalaattoriformulaatiosta 5 Säilytysolosuhteet Partikkelin ominaisuudet
Alussa Erittäin kiteisiä, muodoltaan epäsäännöllisiä partikkeleja, jotka ovat <5 pm; joitakin näiden 10 partikkeleiden agglomeraatteja (korkeintaan 12,5 pm)
5 °C 1 kuukausi NC
3 kuukautta NC
6 kuukautta NC
15 RT 1 kuukausi NC
3 kuukautta NC
6 kuukautta NC
30 °C/80 % RH
1 kuukausi NC
20 3 kuukautta NC
6 kuukautta NC
40 °C 1 kuukausi NC
3 kuukautta NC
6 kuukautta NC
: 25 NC = ei muutosta RH = suhteellinen kosteus RT = huoneenlämpötila < 14 101296
Taulukko 2
Mikroskooppisia havaintoja A-muotoa sisältävästä mitta-annosinhalaattoriformulaatiosta 5 Säilytysolosuhteet Partikkelin ominaisuudet
Alussa - Neulamaisia kiteitä 4 °C 1 kuukausi Neulamaisia kiteitä 3 kuukautta Neulamaisia kiteitä 10 6 kuukautta Neulamaisia kiteitä RT 1 kuukausi Neulamaisia kiteitä 3 kuukautta Neulamaisia kiteitä 6 kuukautta Neulamaisia kiteitä
30 °C/80 5 % RH
15 1 kuukausi Neulamaisia kiteitä 3 kuukautta Neulamaisia kiteitä 6 kuukautta Neulamaisia kiteitä, sauvamaisia kiteitä (paljon, korkeintaan 20 20 x 600 ym) 40 °C 1 kuukausi Neulamaisia kiteitä, sauvamaisia kiteitä (vain muutama, korkeintaan 6 x 173 ym) 25 3 kuukautta Neulamaisia kiteitä, sauvamaisia kiteitä (enemmän; korkeintaan 15 x 289 ym) 6 kuukautta Neulamaisia kiteitä, 30 sauvamaisia kiteitä (paljon; korkeintaan 20 x 150 ym) RH = suhteellinen kosteus 35 RT = huoneenlämpötila 15 101296
Taulukko 3
Yhteenveto kaskadlerotusmenetelmän tuloksista X-muotoa sisältävälle mitta-annosinhalaattorituot-teelle 5
Säilytysolosuhteet MMAD (pm) GSD
Alussa 3,94 1,67 5 eC 1 kuukausi 3,60 1,95 10 3 kuukautta 3,60 1,64 6 kuukautta 3,16 1,53 RT 1 kuukausi 3,64 1,78 3 kuukautta 3,53 1,66 6 kuukautta 3,67 1,62
15 30 °C/80 % RH
1 kuukausi 3,74 1,89 3 kuukautta 4,25 1,75 6 kuukautta 3,98 1,66 40 "C 1 kuukausi 3,73 1,89 20 3 kuukautta 3,76 1,64 6 kuukautta 3,67 1,62 MMAD = massan aerodynaamisen halkaisijan mediaani GSD = geometrinen keskihajonta : 25 rt huoneenlämpötila RH = suhteellinen kosteus 16 101296
Taulukko 4
Yhteenveto kaskadierotusmenetelmän tuloksista A-muotoa sisältävälle mitta-annosinhalaattorituotteelle 5
Säilytysolosuhteet MMAD (μπι) GSD
Alussa 2,00 1,82 4 °C 1 kuukausi 1,45 1,95 10 3 kuukautta 1,32 1,74 6 kuukautta 1,70 1,81 RT 1 kuukausi 1,70 1,87 3 kuukautta 1,53 1,77 6 kuukautta 1,80 1,85
15 30 °C/80 % RH
1 kuukausi 1,76 1,77 3 kuukautta 1,57 1,80 6 kuukautta >>9,0 40 'C 1 kuukausi 1,41 1,76 20 3 kuukautta 1,70 1,84 6 kuukautta >>9,0 MMAD = massan aerodynaamisen halkaisijan mediaani GSD = geometrinen keskihajonta 25 RT = huoneenlämpötila RH - suhteellinen kosteus « 17 101296
Esimerkki 4 X-muodon tablettiformulaatio
Rakeistava aine mg/tabletti 5 _
Aktiivinen aineosa 20
Ristisidottu natriumkarboksi-metyyliselluloosa 5
Polyvinyylipyrrolidoni 4 10 Mikrokiteinen selluloosa 74
Laktoosi 50
Injektiokelpoinen puhdistettu vesi 98
Lopullinen sekoiteaine 15
Kuivatut, jauhetut rakeet 153
Laktoosi 20
Ristisidottu natriumkarboksi-metyyliselluloosa 5 20 Mikrokiteinen selluloosa 20
Magnesiumstearaatti 2
Rakeistavan aineen aineosat märkärakeistettiin. Rakeet kuivattiin ja jauhettiin sitten. Kuivatut, jauhetut 25 rakeet sekoitettiin sitten muiden lopullisen sekoiteaineen aineosien kanssa ja puristettiin tableteiksi.
Esimerkki 5
Mikrokiteiseksi jauhetun X-muodon käsittely sen valumisominaisuuksien parantamiseksi 30 X-muoto jauhettiin mikrokiteiseksi, jolloin saatiin jauhe, joka koostui vähintään 98 paino-%:sti partikkeleista, joiden halkaisija oli pienempi kuin 10 mikronia.
30 g jauhetta laitettiin sitten yhteen kasaan messinkiselle seulalle, jonka aukkokoko oli 210 - 500 mikro-35 metriä. Jauhe puristettiin sitten seulan aukkojen läpi, 18 101296 käyttäen ruostumattomasta teräksestä valmistettua paletti-veistä. Näin muodostunut puriste laitettiin sitten kierre-kantiseen lasipurkkiin.
Lasipurkki laitettiin sitten telaryhmän päälle, 5 jotka pyörivät nopeudella 100 rpm, 8-20 minuutiksi. Näin muodostuneet pehmeät pelletit seulottiin sitten 850 mikrometrin seulan läpi ja sitten 150 mikrometrin seulan läpi, ja 150 mikrometrin seulalle jäänyt fraktio oli haluttua tuotetta.
10 Näin muodostuneet pehmeät pelletit olivat vapaasti valuvia ja suhteellisen pölyttömiä. Pelletit kuitenkin, kun niitä leikattiin, esimerkiksi kaksoismurskaimessa, rikkoutuivat takaisin jauheen alkuperäiseen partikkeli-kokojakaumaan. Tämä osoittaa, että pelletit ovat sopiva 15 käytettäviksi moniannoskuivajauheinhalaattorissa, jossa käytetään hyväksi tilavuuteen perustuvaa mittausta annosten annostelemiseksi ulos.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-[4-[5 -(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli -indol- 3 - 5 yylimetyyli]- 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisul- fonamidin, jolla on kaava I OCHj 10 oI ^ ςθϊΌ \=y RjC 15 fysikaalisen muodon valmistamiseksi, jossa muodossa ei oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja ja joka muoto on kiteinen ja jonka röntgensädejauhetaipumakuviossa on ominaiset piikit arvoilla 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 ja 20 23,7°, ja jonka infrapunaspektrissä (0,5 % KBrrssa) on terävät piikit kohdissa 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 ja 550 cm'1, tunnettu siitä, että N- [4- [5-(syklopentyylioksikarbonyy1i)amino-1-metyy-li-indol-3-yylimetyyli] -3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfon-25 amidin lähde liuotetaan kuumaan asetonin vesiliuokseen, pienennetään syntyneen liuoksen tilavuutta haihduttamalla, lisätään tolueenia ja pienennetään jälleen tilavuutta haihduttamalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että kaavan I mukaisen N-[4-[5-(syklo pentyylioksikarbonyyli) amino -1 -metyyli -indol -3 -yylimetyyli] - 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalinen muoto edelleen saatetaan pehmeiden pellettien muotoon, jotka pelletit koostuvat partikkelien, joista 35 ainakin 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 10 mikromet- 101296 riä, agglomeraateista, ja pellettien halkaisija on 50 -900 mikrometriä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmeiden pellettien saamiseksi 5 saadun kaavan I mukaisen N-[4-[5-(syklopentyylioksikar- bonyyli)amino-l-metyyli-l-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-bentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon partikkelit puristetaan seulan läpi, jossa seulan aukot ovat halkaisijaltaan 150 - 700 mikrometriä, puris-10 tettu aines rullataan teloilla ja telalla rullattu aines seulotaan.
4. Menetelmä pehmeiden pellettien valmistamiseksi, jotka koostuvat partikkelien, joista ainakin 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 10 mikrometriä, agglomeraateista, 15 ja pellettien halkaisija on 50 - 900 mikrometriä, tun nettu siitä, että i) kaavan I mukaisen kiteisen N-[4-[5-(syklopentyylioksi-karbonyy1i)amino-1-metyy1i-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-bentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin, jossa ei 20 oleellisesti ole muita fysikaalisia muotoja ja jonka rönt gensäde j auhetaipumakuviossa on ominaiset piikit arvoilla 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 ja 23,7°, ja jonka infrapunas-pektrissä (0,5 % KBr:ssa) on terävät piikit kohdissa 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 ja 550 cm'1, mikrokitei- 25 seksi jauhetut partikkelit puristetaan seulan lävitse, jossa seulan aukot ovat halkaisijaltaan 150 - 700 mikro-metriä, ii) puristettu aines rullataan teloilla ja iii) telalla rullattu aines seulotaan. 101296
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027018A GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Heterocyclic compounds |
| GB9027018 | 1990-12-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915825A0 FI915825A0 (fi) | 1991-12-11 |
| FI915825L FI915825L (fi) | 1992-06-13 |
| FI101296B true FI101296B (fi) | 1998-05-29 |
| FI101296B1 FI101296B1 (fi) | 1998-05-29 |
Family
ID=10686919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915825A FI101296B1 (fi) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | Menetelmä yhdisteen N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294636A (fi) |
| EP (1) | EP0490649B1 (fi) |
| JP (1) | JP2650807B2 (fi) |
| KR (1) | KR100194479B1 (fi) |
| CN (2) | CN1032469C (fi) |
| AP (1) | AP286A (fi) |
| AT (1) | ATE145199T1 (fi) |
| AU (1) | AU656344B2 (fi) |
| CA (1) | CA2056067C (fi) |
| CZ (1) | CZ288151B6 (fi) |
| DE (1) | DE69123123T2 (fi) |
| DK (1) | DK0490649T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094797T3 (fi) |
| FI (1) | FI101296B1 (fi) |
| GB (2) | GB9027018D0 (fi) |
| GR (1) | GR3021605T3 (fi) |
| HK (1) | HK81497A (fi) |
| HU (2) | HU213109B (fi) |
| IE (1) | IE914316A1 (fi) |
| IL (1) | IL100090A (fi) |
| MX (1) | MX9102475A (fi) |
| MY (1) | MY108629A (fi) |
| NZ (1) | NZ240940A (fi) |
| PH (1) | PH30041A (fi) |
| RU (1) | RU2107682C1 (fi) |
| SK (1) | SK279018B6 (fi) |
| TW (1) | TW222264B (fi) |
| ZA (1) | ZA919772B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0455596B1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-02 | Novartis AG | Substituierte Indole |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| IL111080A (en) * | 1993-10-01 | 1999-08-17 | Astra Ab | Method for treating a finely divided powder medicament |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| CA2695008A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI469965B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | 乙炔基吲哚化合物 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| JP2017503814A (ja) | 2014-01-22 | 2017-02-02 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ | 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 |
| PT109030B (pt) * | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| CA3052071A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| WO2022243942A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Quercis Pharma AG | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909027018A patent/GB9027018D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009091A patent/IL100090A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056067A patent/CA2056067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109583A patent/TW222264B/zh active
- 1991-12-09 HU HU913863A patent/HU213109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102475A patent/MX9102475A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 GB GB9126353A patent/GB2250743B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 MY MYPI91002300A patent/MY108629A/en unknown
- 1991-12-11 EP EP91311505A patent/EP0490649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 RU SU5010266A patent/RU2107682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000341A patent/AP286A/en active
- 1991-12-11 AU AU88995/91A patent/AU656344B2/en not_active Ceased
- 1991-12-11 DE DE69123123T patent/DE69123123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 SK SK3758-91A patent/SK279018B6/sk unknown
- 1991-12-11 KR KR1019910022609A patent/KR100194479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 PH PH43618A patent/PH30041A/en unknown
- 1991-12-11 US US07/805,426 patent/US5294636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 JP JP3327439A patent/JP2650807B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 ZA ZA919772A patent/ZA919772B/xx unknown
- 1991-12-11 AT AT91311505T patent/ATE145199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IE IE431691A patent/IE914316A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 NZ NZ240940A patent/NZ240940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311505.1T patent/DK0490649T3/da active
- 1991-12-11 CN CN91112791A patent/CN1032469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 FI FI915825A patent/FI101296B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ES ES91311505T patent/ES2094797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 CZ CS19913758A patent/CZ288151B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00208P patent/HU211125A9/hu unknown
- 1995-08-30 CN CN95115922A patent/CN1074411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402814T patent/GR3021605T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81497A patent/HK81497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101296B (fi) | Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| FI118203B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto | |
| KR20160068979A (ko) | 아리사르탄 이소프록실 무정형, 그 제조방법 및 아리사르탄 이소프록실 무정형을 포함한 약학조성물 | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| CN109293570A (zh) | 一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法 | |
| CN117398911A (zh) | 一种稳定微粉药物粒径的方法 | |
| NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| PT100507B (pt) | Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| MA | Patent expired |