CN1063100A - 杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
一种基本不含其它物理形态的N-[4-[5-(环戊
氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯
甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形态，该形态为晶
状，X-射线粉末衍射图的特征峰出现在20＝8.1，
13.7，16.4，20.5和23.7°，以及红外光谱(0.5％于
KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，
870和550cm-1，其制备方法和含有它的药物组合
物。同时公开的还有其物理形态为松软小球形式的
可流动制剂，以及获得此制剂的方法。
Description
本发明是关于杂环化合物，更具体地说，是关于杂环酰胺衍生物新的物理形态，制备该物理形态的方法，以及含有它们的药物组合物。
在固态化合物可用于配制药物组合物之前，需要获得该化合物的一种物理形态，该形态是物理稳定的，并能制成基本不含其它物理形态的形式。后一要求是重要的，因为不同的物理形态具有显著不同的生物效力。
欧洲专利申请公开号EP-A2-0199543公开了某些杂环酰胺衍生物，它们对一种或多种已知是白 三烯的花生四烯酸代谢物的药理作用有拮抗作用。这些杂环酰胺衍生物之一是N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺，下文称为化合物1。EP-A2-0199543中的实施例105公开了化合物1的制备及其固态的分离，所得物质熔点为138-140℃。
已经发现化合物1可以固体状态材料分离，根据所用分离方法不同，这些材料具有一系列不同的物理性质。这一能力归结于化合物1可以一种以上的物理形态存在，而且这些形态的混合物可被分离。
现已找到制备基本不含其它物理形态的化合物1的一种物理形态的方法，本发明即提供此基本不含其它物理形态的形态。
相应地，本发明提供一种基本不含其它物理形态的N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的新物理形态，此形态为结晶体，其X-射线粉末衍射图特征峰出现在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，而红外光谱（0.5%在KBr中）的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
化合物1的新物理形态，下文中称作X型，是物理稳定的，并可制成基本不含其它物理形态的形式。
在本说明书中确定了基本不含其它物理形态的X型的标准，它最好是表示在该物理形态中至少有90%重量的化合物1。
X型的优越性能可通过与化合物1的其它物理形态比较其性质而得到证明。
化合物1的一种其它物理形态是化合物1的一水合物，它是晶体，红外光谱（0.5%于KBr中）的尖峰在3560，1690，1660，1540，1440，1165，880和858cm-1，而X-射线粉末衍射图的峰在2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°，它在下文称为B型。
B型可通过从热的含水丙酮中结晶而制成基本不含其它物理形态的形式。具体的是，可在升温时将化合物1原料溶于含水丙酮，加入更多水，并使产生的混合物冷却而制得。晶形产品在升高的温度，如在约60℃或低于60℃时干燥。如果需要从不纯的化合物1原料开始，已经发现在结晶之前将此不纯的原料与热的甲苯/乙酸乙酯研制是有利的。
已经发现B型要制成基本不含其它物理形态的形式比X型更困难。尤其是已经发现在B型已结晶并过滤后，要不失去一些结晶水而除去残留的有机溶剂是困难的。
化合物1的另一物理形态是无定形的，红外光谱（0.5%于KBr中）的尖峰在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862，和550cm-1。化合物1的这种无定形的形式在下文中称作A型。因为A型是无定形的，所以它也可用X-射线粉末衍射图没有可识别的峰作为特征。
A型可通过将如上述制备的B型在真空下约120℃脱水而制成基本不含其它物理形态的形式。
已经发现A型在含氯氟烃气雾推进剂存在下是物理不稳定的，因而不适于用作气雾制剂。特别是当其悬浮于含氯氟烃气雾推进剂时，发现其变成一种新的晶状形式，已发现该晶体的生长使其超出了适用于计量剂量吸入的大小范围。
已发现X型在含氯氟烃气雾推进剂的存在下是稳定的。
X型，A型和B型各自可以方便地使用例如只用它们的X-射线粉末衍射图，或只用它们的红外光谱图来表征。
在本说明书中，红外光谱用0.5%分散于溴化钾片中的样品物质，在波数范围4000至400cm-1测定。X型，A和B型各自的红外光谱的例子在后面的附图1，2和3中给出。
X-射线粉末衍射图用2g样品物质安放于-philips标准深度填充架上，扫描范围4-40°2θ，以0.02°的间隔每点计数4秒，产生对应于此范围内强度对间隔的图形。X型，A和B型各自的X-射线粉末衍射图的例子在后面的附图4，5和6中给出。
X型，A和B型各自的熔点一般依赖于其纯度。典型地是已发现X型具有高于190℃的熔点，例如约200℃;A型在115℃至140℃之间，例如约124至132℃;而B型约140至160℃，例如145至155℃，已观察到B型从约60℃的温度开始失水，并且不能显示敏锐的熔点。
另一方面，本发明提供一种基本不含其它物理形态的X型的制备方法，该方法包括将化合物1的原料溶于热的含水丙酮，蒸发缩小所产生溶液的体积，加入甲苯并进一步蒸发缩小体积。
如果需要用相当不纯的化合物1的原料，则此原料最好在结晶步骤之前用热的甲苯/乙酸乙酯研制。
如前所述，化合物1显示了白 三烯拮抗性能，即它拮抗一种或多种已知是白 三烯的花生四烯酸代谢物，例如C4、D4和/或E4的作用，已知它们是强的致痉物（特别是在肺部），增加血管渗透性，并且与哮喘和发炎（见J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383）及内毒性休克（见J.A.Cook等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，235，470）和创伤性休克（见C.Den-zlinger等人，Science，1985，230，330）的发病机理有关。因此，化合物1对于治疗与白 三烯有关的疾病，以及在需要拮抗它们的作用时是有用的。这些疾病包括，例如变应性肺部失调如哮喘、枯草热和变应性鼻炎及某些炎症如支气管炎、异位性和特异性皮炎、牛皮癣、血管痉挛性心血管疾病，和内毒性及创伤性休克症。
X型可单独给药，如以微粉化粉末吸入，或以药物组合物给药。
另一方面，本发明提供一类药物组合物，它包含基本不含其它物理形态的X型和药学上可接受的载体。
药物组合物可用普通方法配制，典型地有用于口服给药的片剂，胶囊剂或悬浮剂形式;用于直肠给药的栓剂形式;用于非肠道给药的悬浮剂形式;通过计量剂量吸入器或喷雾器用于吸入给药的悬浮剂;以及与药学上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起通过吸入给药的粉剂形式。
如前所述，X型特别适合用于计量剂量的吸入剂。因此，优选的方面是，本发明提供一类适于通过计量剂量吸入器给药的药物组合物，它包含基本不含其它物理形态的X型和药学上可接受的推进剂。
无毒的药学上可接受的推进剂可以是任何在计量剂量吸入器中常规使用的那些。推进剂的例子包括含氯氟烃，例如三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷;以及1，1，1，2-四氟乙烷。
适于通过计量剂量吸入器给药的药用组合物可进一步包含一种或多种其它常用于计量剂量吸入器的成份，例如油酸、脱水山梨醇三油酸酯或卵磷酯。
用于气雾剂组合物中的X型的平均质量空气动力学直径适于小于50微米，优选地在1至50微米的范围内，更优选地为1至10微米，特别是1至5微米。
存在于气雾剂组合物中的X型的量合适地为0.01至10%重量，优选地为0.03至2%，更优选地为0.05至1%。
X型对于患者的给药量依赖于患者的体重和被治疗的失调的严重程度，及给药的途径。适合的是，一单位的气雾剂剂量包含0.01至2.0mg的X型，优选地为0.02至1.0mg，更优选地为0.05至0.6mg。可以每天给药1至8次，优选地为每天1至4次。对于70kg的患者，典型的日剂量为0.01至16mg，优选地为0.02至4mg。
已经发现微粉化的X型具有很差的流动性，并趋于附着于许多不同类型的表面。这些性质是不利的，因为低流动性的粉末难于在生产规模处理。进一步地，这类粉末不适合用于干粉吸入器，尤其是使用体积计计量的吸入器。
现已发现可流动态的X型，并提供作为本发明的另一特征。
相应地，本发明提供了由微粒成团组成的软小球形式的X型，至少90%的微粒的直径小于10微米，小球的直径范围为50至900微米。
小球的直径可以为，例如在75至250微米的范围，如100至200微米，或200至500微米，如250至400微米，这取决于其用途。
已经发现如上定义的软小球形式的X型具有良好的流动性。进一步地发现小球在剪切力下很容易破裂成原始的微粒。这些性质特别适合用于干粉吸入器中的粉末的需要，尤其是使用体积计计量的。因此，在使用体积计计量的干粉吸入器中，重要的是粉末能自由地从粉末储存器中流进给药孔中;同样重要的是，在任何干粉吸入器中，任何微粒团在离开装置前要破碎，否则它们将太大而不能进入肺部。
另一方面，本发明提供获得软小球形式的X型的方法，该方法包括挤压微粉化的X型，使其通过一具有孔径范围150至700微米的筛，滚动挤出的物质，然后筛分滚动过的物质。
微粉化的X型优选地挤压通过具有孔经范围175至600微米的筛。挤压可方便地由将刀刃的表面在筛的表面横切过粉末而实现。
在此方法中滚动步骤的功能是使在挤压步骤中形成的微粒团强化，并使其成为球状。滚动可方便地通过使小团在旋转的容器中打滚而实现，优选地在一圆筒形容器中进行。
筛分步骤除去超出或低于尺寸的小球。可以方便地使用按要求确定的较大和较小孔径的两个筛来完成。
下面的实施例举例说明本发明。
实施例1
X型的制备
a）不纯化合物1原料的制备
3-甲氧基-4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）苯甲酸甲酯（如EP-A2-0199543中实施例4所述制备）通过用氢氧化钠水溶液处理转化成游离酸。然后通过在二氯甲烷中用亚硫酰氯处理游离酸使之转化成酰氯。此酰氯再于二氯甲烷中在2.2当量4-二甲氨基吡啶存在下与邻甲苯磺酰胺反应给出4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶盐。
将4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶盐（30g）的2-甲氧基乙醇（130ml）溶液和浓氢氧化钠溶液（3.2ml）装入用氮气清洗过的，其中含有10%钯/碳（3.3g60.9%水湿的糊状物）的烧瓶中。然后在氢气氛中于3巴的压力下将混合物搅拌2.5小时。然后将混合物用硅藻土过滤，再用2-甲氧基乙醇（37.5ml）洗涤，向合并的液体中加入氯代甲酸环戊酯（9.2ml），混合物在氮气氛中搅拌过夜。然后将温度调至30-33℃，在强力搅拌下，用20分钟以上的时间加入0.8M盐酸（68ml）。然后将混合物冷却至15-20℃并搅拌1小时。滤出晶状产品，水洗并在50℃干燥。然后用于下面步骤。
b）不纯化合物1的研制
将60g（0.101gmol）步骤a）的产品，甲苯240ml（4体积份数）和乙酸乙酯150ml（2.5体积份数）缓慢加热至回流并收集30ml（0.5体积份数）的蒸馏液以除去大部分释放的水。混合物在回流下加热1小时（88-90℃）然后冷却到10-15℃。在10-15℃搅拌3小时后，固体用玻璃烧结漏斗过滤并用2∶1甲苯（80ml）和乙酸乙酯（40ml）混合物洗涤。然后将产品在烧结漏斗上干燥至恒重给出53.2g干燥的化合物1（产率91.5%）。
c）X型的制备
步骤b）的产品（30.0g，0.0521gmol）经缓慢加热回流使其溶于丙酮（150ml）和水（4.7ml），溶液用烧结玻璃漏斗过滤。滤液加热至沸腾并收集90ml蒸馏液，加入甲苯（120ml）并再收集75ml蒸馏液，再加入甲苯（120ml）并额外收集蒸馏液75ml。再加热回流1小时后，混合物冷却至15-20℃，收集产品并用甲苯（2×30ml）洗涤。在烧结漏斗上干燥后产量为29.5g（98.3%）。
B型的制备
将30.0g步骤b）的产物、210ml丙酮和12ml水装入500ml反应瓶中。将混合物加热回流15分钟，然后在45-50℃将其通过玻璃烧结漏斗上的硅藻土垫直接滤到500ml反应瓶中。反应瓶和烧结漏斗用丙酮（60ml）和水（3ml）洗涤。合并的液体在约40℃水浴中搅拌，并用5分多钟时间加水（120ml）。混合物首先析出油，而后快速结晶。然后用1个多小时将混合物冷却至20℃，在15-20℃搅拌2小时后过滤。产品用水（60ml）洗涤，尽量在烧结漏斗上干燥，然后在烘箱中于60℃下（最高）干燥。B型的产量为30.0g（97%）。
已发现必须严格控制B型的干燥条件以防失水。
A型的制备
将如上述制备的B型（15.0g）置入500ml圆底烧瓶中，然后将其在旋转蒸发器上抽空至20毫巴。再将烧瓶和内容物浸入预热到118℃的油浴中，并在此温度下缓慢旋转6小时。冷却时块状物破裂给出A型的白色粉末。
实施例2
适合于通过计量剂量吸入器给药的X型的药物组合物
活性成分 0.02g
油酸 0.01g
三氯一氟甲烷 4.97g
（含氯氟烃11）
二氯二氟甲烷 10.5g
（含氯氟烃12）
二氯四氟乙烷 4.5g
（含氯氟烃114）
先将油酸，再将微粉化的活性成份加到含有三氯-氟甲烷的罐中。将混合物均化并转移到气雾剂罐中。然后在气雾剂罐上装上一个阀，再将剩余的含氯氟烃通过阀门导入罐中。
在气雾制剂中X型与A型稳定性的比较
含X型和A型的组合物如实施例2所述制备，并在各种温度和湿度条件下储存1、3和6个月。然后将制剂样品喷雾到显微镜载玻片上并在显微镜下观察。结果归纳在表1和2中。
每个稳定试验的样品也用于阶式冲击研究。结果列在表3和表4中。
这些对比试验的结果说明了在气雾制剂中X型相对于A型的优越性。
实施例3
适合于通过计量剂量吸入器给药的X型的药物组合物
活性成份 0.02g
脱水山梨醇三油酸酯 0.04g
三氯一氟甲烷 7.0g
（含氯氟烃11）
二氯二氟甲烷 13.0g
（含氯氟烃12）
此组合物用类似于实施例2所述的方法制备。
表1
计量剂量吸入器的X型制剂的显微镜观察结果
储存条件 微粒特性
＜5μm的高度结晶
初始 形状不规则的微粒;
一些由这种微粒形成的团（最大为12.5μm）
5℃
1个月 NC
3个月 NC
6个月 NC
RT
1个月 NC
3个月 NC
6个月 NC
30℃/80%RH
1个月 NC
3个月 NC
6个月 NC
40℃
1个月 NC
3个月 NC
6个月 NC
NC＝无变化
RH＝相对湿度
RT＝室温
表2
A型的计量剂量吸入器制剂的显微镜观察结果
储存条件 微粒特性
初始 针状
4℃
1个月 针状
3个月 针状
6个月 针状
RT
1个月 针状
3个月 针状
6个月 针状
30℃/80%RH
1个月 针状
3个月 针状
6个月 针状，棒状（许多;
最大为20×600μm）
40℃
1个月 针状，棒状（只有少量，
最大为6×173μm）
3个月 针状，棒状（较多;
最大为15×289μm）
6个月 针状，棒状（许多;
最大为20×150μm）
RH＝相对湿度
RT＝室温
表3
含X型的计量剂量吸入器产品的阶式冲击结果
储存条件 MMAD（μm） GSD
初始 3.94 1.67
5℃
1个月 3.60 1.95
3个月 3.60 1.64
6个月 3.16 1.53
RT
1个月 3.64 1.78
3个月 3.53 1.66
6个月 3.67 1.62
30℃/80%RH
1个月 3.74 1.89
3个月 4.25 1.75
6个月 3.98 1.66
40℃
1个月 3.73 1.89
3个月 3.76 1.64
6个月 3.67 1.62
MMAD＝质量中值空气动力学直径
GSD＝几何标准误差
RT＝室温
RH＝相对湿度
表4
含A型的计量剂量吸入器产品的阶式冲击结果
储存条件 MMAD（μm） GSD
初始 2.00 1.82
4℃
1个月 1.45 1.95
3个月 1.32 1.74
6个月 1.70 1.81
RT
1个月 1.70 1.87
3个月 1.53 1.77
6个月 1.80 1.85
30℃/80%RH
1个月 1.76 1.77
3个月 1.57 1.80
6个月 ＞＞9.0 ……
40℃
1个月 1.41 1.76
3个月 1.70 1.84
6个月 ＞＞9.0 ……
MMAD＝质量中值空气动力学直径
GSD＝几何标准误差
RT＝室温
RH＝相对湿度
实施例4
X型的片剂
造粒材料 mg/片
活性成分 20
Croscarmellose sodium 5
聚乙烯基吡咯烷酮 4
微晶纤维素 74
乳糖 50
注射用纯化水 98
最终混合材料
干燥磨细的颗粒 153
乳糖 20
Croscarmellose sodium 5
微晶纤维素 20
硬脂酸镁 2
将造粒材料的各成分湿润成粒。然后将颗粒干燥磨细。再将干燥磨细的颗粒与最终混合物的其它成分混合并压成片。
实施例5
处理微粉化的X型以改进其流动性
将X型微粉化成为粉末，其组成颗粒中至少有98%重量的颗粒直径小于10μm。
将30g粉末一堆放在孔径大小为210至500微米之间的黄铜筛上。将粉末用不锈钢刀片挤压通过筛孔。然后将这样形成的挤出物放入旋转的加盖玻璃罐中。
将玻璃罐放到滚动装置上，以100rpm旋转8至20分钟。将这样形成的松软小球先过850微米的筛，然后过150微米的筛，留在150微米筛上的这一部分是所需产品。
这样形成的松软小球可自由流动并相对无尘。然而当此小球受到剪切，例如在双碰撞器中，重新破裂成粉末原始微粒大小分布。这表明这种小球适合用于用体积计确定剂量的多剂量干粉吸入器中。
Claims (7)
1、一种基本不含其它物理形态的N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形态，该形态为晶状，X-射线粉末衍射图的特征峰出现在2θ=8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及红外光谱(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
2、制备如权利要求1所述的N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形态的方法，该方法包括将N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的原料溶于热的含水丙酮中，蒸发以缩小所得溶液的体积，加入甲苯，再蒸发缩小体积。
3、药物组合物，它包含如权利要求1的N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形态和药学上可接受的载体。
4、根据权利要求3的药物组合物，该组合物适用于通过计量剂量吸入器给药，并含有药学上可接受的推进剂。
5、根据权利要求4的组合物，其中的推进剂包括三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷或1，1，1，2-四氟乙烷。
6、一种基本不含其它物理形态的N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形态，该形态为晶状，X-射线粉末衍射图的特征峰出现在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及红外光谱（0.5%于KBr中）的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1，该形态为由其中至少有90%的颗粒直径小于10微米的微粒形成的团组成的松软小球，该小球的直径范围为50至900微米。
7、一种获得如权利要求6所述材料的方法，该方法包括将权利要求1所述的N-[4-[5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺物理形态的微粉化颗粒挤压通过具有孔经范围150至700微米的筛，滚动挤压出的材料，然后将滚动过的材料过筛。
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