DE69123123T2

DE69123123T2 - Eine physikalische Form von N-[4-[5-(Cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69123123T2
Application number: DE69123123T
Authority: DE
Inventors: Martin Paul Edwards; John David Sherwood
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 2011-12-12
Also published as: GB2250743A; CS375891A3; FI101296B1; IL100090A0; GR3021605T3; AP9100341A0; CN1032469C; HU213109B; JPH04266872A; GB2250743B; CN1074411C; FI101296B; MY108629A; ATE145199T1; AU8899591A; AU656344B2; CA2056067C; AP286A; FI915825A; RU2107682C1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen. Insbesondere betrifft sie eine neue physikalische Form eines heterocyclischen Amid-Derivats, ein Verfahren zur Herstellung dieser physikalischen Form und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sie enthält.
Bevor eine Verbindung im festen Zustand zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung forumliert werden kann, wird eine physikalische Form der Verbindung gesucht, die physikalisch stabil ist und praktisch frei von anderen physikalischen Formen hergestellt werden kann. Das letzte Erfordernis ist wichtig, weil verschiedene physikalische Formen beträchtlich unterschiedliche Bioverfügbarkeiten haben können.
In der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs- Nr. EP-A2-0199543 sind bestimmte heterocyclische Amid- Derivate offenbart, welche die pharmakologischen Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Metaboliten der Arachidonsäure antagonisieren. Eines dieser heterocyclischen Amid-Derivate ist N-[4-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, das im folgenden als Verbindung 1 bezeichnet wird. Beispiel 105 in EF-A2-0199543 offenbart die Herstellung von Verbindung 1 und ihre Isolation im festen Zustand. Das erhaltene Material hatte einen Schmelzpunkt von 138 - 140ºC.
Es wurde gefunden, daß Verbindung 1 im festen Zustand in Form eines Materials isoliert werden kann, das eine Anzahl von verschiedenen physikalischen Eigenschaften besitzt, und zwar in Abhängigkeit vom Isolationsverfahren. Dieses beruht darauf, daß Verbindung 1 in mehr als einer physikalischen Form vorliegen kann und daß Gemische aus diesen Formen isoliert werden können.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer physikalischen Form von Verbindung 1, die von anderen physikalischen Formen praktisch frei ist, gefunden und diese von anderen physikalischen Formen praktisch freie Form stellt die vorliegende Erfindung dar.
Erfindungsgemäß wird eine neue physikalische Form von N-[4- [5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid bereitgestellt, die von anderen physikalischen Formen praktisch frei ist, wobei diese Form kristallin ist, ein Röntgen-Pulverdiffraktionsdiagramm mit spezifischen Peaks bei 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 und 23,7º und ein Infrarot-Spektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 und 550 cm&supmin;¹ hat.
Die neue physikalische Form von Verbindung 1, die im folgenden mit Form X bezeichnet wird, ist physikalisch stabilund kann von anderen physikalischen Formen praktisch frei hergestellt werden.
Wenn in dieser Beschreibung auf Form X, die von anderen physikalischen Formen praktisch frei ist, Bezug genommen wird, ist damit vorzugsweise gemeint, daß mindestens 90 Gew.-% der Verbindung 1 in dieser physikalischen Form vorliegen.
Die vorteilhafte Beschaffenheit von Form X kann durch den Vergleich ihrer Eigenschaften mit denen von anderen physikalischen Formen von Verbindung 1 gezeigt werden.
Eine andere physikalische Form von Verbindung 1 ist ein Monohydrat von Verbindung 1, das kristallin ist, ein Infrarot-Spektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 und 858 cm&supmin;¹ und ein Röntgen-Pulverdiffraktionsdiagramm mit Peaks bei 2 θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 und 23,0º hat. Diese wird im folgenden mit Form B bezeichnet.
Form B kann von anderen physikalischen Formen praktisch frei hergestellt werden, indem aus heißem wäßrigen Aceton kristallisiert wird. Insbesondere kann sie hergestellt werden, indem eine Quelle für Verbindung 1 in wäßrigem Aceton bei einer erhöhten Temperatur gelöst, mehr Wasser dazugegeben wird, und das sich ergebende Gemisch abgekühlen gelassen wird. Das kristalline Produkt kann bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden, beispielsweise bei etwa 60ºC oder darunter. Falls erwünscht ist, von einer verunreinigten Quelle für Verbindung 1 auszugehen, hat es sich als vorteilhaft gezeigt, diese verunreinigte Quelle mit heißem Toluol/Ethylacetat vor der Kristallisation zu triturieren.
Es wurde gefunden, daß Form B in von anderen physikalischen Formen praktisch freier Form schwieriger herzustellen ist als Form X. Insbesondere wurde gefunden, daß nach der Kristallisation von Form B und deren Abfiltration die Entfernung des restlichen organischen Lösungsmittels ohne den Verlust eines Teils des Kristallisationswasser schwierig ist.
Eine andere physikalische Form von Verbindung 1 ist amorph und hat ein Infrarotspektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 und 550 cm&supmin;¹. Diese amorphe Form von Verbindung 1 wird im folgenden als Form A bezeichnet. Da Form A amorph ist, ist sie ferner durch ein Röntgen-Pulverdiffrationsdiagramm ohne erkennbare Peaks gekennzeichnet.
Form A kann von anderen physikalischen Formen praktisch frei hergestellt werden, indem Form B, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, bei einer Temperatur von etwa 120ºC im Vakuum dehydriert wird.
Es wurde gefunden, daß Form A in Gegenwart von Chlorfluorkohlenstoff-Aerosoltreibmitteln physikalisch unstabil ist und sich daher nicht zur Verwendung in einer Aerosol- Formulierung eignet. Insbesondere wurde gefunden, daß bei der Suspension in einem Chlorfluorkohlenstoff-Aerosoltreibmittel eine neue kristalline Form entsteht, deren Kristalle auf eine Größe wachsen, die sich zur Verwendung in einem Inhalator mit Dosiereinrichtung nicht mehr eignen.
Es wurde gefunden, daß Form X in Gegenwart von Chlorfluorkohlenstoff-Aerosoltreibmitteln stabil ist.
Jede der Formen X, A und B kann ohne weiteres beispielsweise nur durch ihr Röntgen-Pulverdiffraktionsdiagramm oder nur durch ihr Infrarotmuster charakterisiert werden.
In dieser Beschreibung wurden die Infrarotspektren unter Verwendung einer 0,5%igen Dispersion des Probenmaterials in einer Kaliumbromid-Scheibe in einem Wellenzahlbereich von 4000 bis 400 cm&supmin;¹ bestimmt. Beispiele für Infrarotsprketren für jede der Formen X, A und B sind in den folgenden Figuren 1, 2 und 3 angegeben.
Die Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren wurden unter Verwendung von 2 g Probenmaterial, das in einem Philips- Standard-Tiefpackhalter montiert war, im Abtastbereich von 4 bis 40º 2 θ bestimmt, wobei in 0,02 Intervallen pro Punkt 4 s gezählt wurde, um eine Spur der Abstände gegen die Intensität in diesen Bereich zu erzeugen. Beispiele für Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren für jede der Formen X, A und B sind in den folgenden Figuren 4, 5 und 6 angegeben.
Die Schmelzpunkte jeder der Formen X, A und B hängen im allgemeinen von ihrer Reinheit ab. Es wurde gefunden, daß typischerweise die Form X einen Schmelzpunkt oberhalb 190ºC hat, beispielsweise oberhalb 200ºC, Form A zwischen 115ºC und 140ºC schmilzt, beispielsweise bei etwa 124 bis 132ºC, und Form B bei etwa 140 bis 160ºC schmilzt, beispielsweise bei 145 bis 155ºC. Es wurde festgestellt, daß Form B bei einer Temperatur von etwa 60ºC Wasser verliert und keinen scharfen Schmelzpunkt ergeben kann.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der von anderen physikalischen Formen praktisch freien Form X bereit, bei dem eine Quelle für Verbindung 1 in heißem wäßrigen Aceton gelöst, das Volumen der sich ergebenden Lösung durch Abdampfen verringert, Toluol dazugegeben und das Volumen durch Abdampfen weiter verringert wird.
Falls erwünscht ist, Material einzusetzen, das eine verhältnismäßig unreine Quelle für Verbindung 1 darstellt, sollte dieses Material vorteilhafterweise mit heißem Toluol/Ethylacetat vor der Kristallisationsstufe trituriert werden.
Wie bereits oben festgestellt, besitzt Verbindung 1 Leukotrien-antagonistische Eigenschaften. Sie antagonisiert daher die Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Metaboliten von Arachidonsäure, beispielsweise C&sub4;, D&sub4; und/oder E&sub4;, bei denen es sich bekanntermaßen um kräftige Spasmogene (insbesondere in der Lunge) handelt, welche die Gefäßpermeabilität erhöhen und eine Rolle bei der Pathogenese des Asthmas und der Entzündung (vgl. J. L. Marx, Science 1982, 215, 1380 - 1383) sowie beim endotoxischen Schock (vgl. J. A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 235, 470) und beim traumatischen Schock (vgl. C. Denzlinger et al., Science 1985, 230, 330) spielen. Verbindung 1 ist daher zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen die Antagonisierung ihrer Wirkung erwünscht ist. Derartige Krankheiten umfassen beispielsweise allergische pulmonare Störungen wie Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Krankheiten wie Bronchitis, ektopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis sowie die vasospastische kardiovaskuläre Erkrankung und endotoxische und traumatische Schockzustände.
Form X kann so wie sie ist verabreicht werden, beispielsweise durch Inhalation in Form eines mikronisierten Pulvers, oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Form X in von anderen physikalischen Formen praktisch freier Form und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf herkömmliche Weise formuliert werden, und kann typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, in Form von Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation mit einem Inhalator oder Vernebeler mit Dosiereinrichtung und in Form von Pulvern in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen inerten festen Streckmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Inhalation vorliegen.
Wie oben festgestellt, eignet sich Form X insbesondere zur Verwendung in einem Inhalator mit Dosiereinrichtung. Nach einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die sich zur Verabreichung mit einem Inhalator mit Dosiereinrichtung eignet, welche eine von anderen physikalischen Formen praktisch freie Form X und ein pharmazeutisch geeignetes Treibmittel enthält.
Bei dem nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Treibmittel kann es sich um jedes beliebige handeln, das herkömmlicherweise in Inhalatoren mit Dosiereinrichtung verwendet wird. Beispiele für Treibmittel sind Chlorfluorkohlenstoffe, beispielsweise Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan und Dichlortetrafluorethan und 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Die zur Verabreichung durch einen Inhalator mit Dosiereinrichtung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner ein oder mehrere weitere Inhaltsstoffe enthalten, die üblicherweise in Inhalatoren mit Dosiereinrichtung verwendet werden, beispielsweise Oleinsäure, Sorbitantrioleat oder Lecithin.
Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der in der Aerosol-Zusammensetzung verwendeten Form X beträgt zweckmäßigerweise weniger als 50 µm. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 1 bis 50 µm, noch bevorzugter bei 1 bis 10 µm, insbesondere bei 1 bis 5 µm.
Die Menge der in der Aerosol-Zusammensetzung vorhandenen Form X beträgt zweckmäßigerweise 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,03 bis 2 %, noch bevorzugter 0,05 bis 1 %.
Die einem Patienten verabreichte Menge Form X hängt von dem Gewicht des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Störung und dem Verabreichungsweg ab. Zweckmäßigerweise wird eine Aerosol-Dosiereinheit 0,01 bis 2,0 mg Form X enthalten, vorzugsweise 0,02 bis 1,0 mg, noch bevorzugter 0,05 bis 0,6 mg. Die Verabreichung kann 1 bis 8mal pro Tag erfolgen, vorzugsweise 1 bis 4mal pro Tag. Eine typische Tagesdosis für einen 70 kg-Patienten beträgt 0,01 bis 16 mg, vorzugsweise 0,02 bis 4 mg.
Es wurde gefunden, daß die mikronisierte Form X sehr schlechte Fließeigenschaften hat und dazu neigt, an vielen verschiedene Oberflächentypen zu haften. Diese Eigenschaften sind ungünstig, weil ein Pulver mit schlechten Fließeigenschaften im Fabrikmaßstab schwer zu handhaben ist. Darüber hinaus ist ein derartiges Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator, insbesondere einem, der die volumetrische Dosierung verwendet, ungeeignet. Es wurde nun ein fließfähiger Zustand der Form X gefunden, und dieser stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Erfindungsgemäß wird Form X in Form von weichen Pellets bereitgestellt, die aus einer Agglomeration aus Teilchen bestehen, von denen mindestens 90 % einen Durchmesser von weniger als 10 µm haben, welche Pellets einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 900 µm haben.
Der Durchmesser der Pellets kann beispielsweise im Bereich von 75 bis 250 µm liegen, beispielsweise 100 bis 200 µm, oder 200 bis 500 µm, beispielsweise 250 bis 400 µm, und zwar in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung.
Es wurde gefunden, daß Form X in Form von weichen Pellets, nämlich wie oben definiert, gute Fließeigenschaften besitzt. Außerdem wurde gefunden, daß die Pellets leicht in die ursprünglichen Teilchen zerbrechen, wenn sie Scherkräften ausgesetzt werden. Diese Eigenschaften sind bei einem Pulver, das in einem Trockenpulver-Inhalator verwendet werden soll, insbesondere einem solchen, der volumetrische Dosierung verwendet, besonders günstig. In einem Trockenpulver-Inhalator, der die volumetrische Dosierung verwendet, ist es wichtig, daß das Pulver frei aus einem Pulvervorratsbehälter in eine Dosieröffnung fließen kann. Ferner ist wichtig, daß in jedem Trockenpulver-Inhalator alle Teilchen-Agglomerate aufgebrochen werden, bevor sie die Vorrichtung verlassen, weil sie sonst zu groß sind, um in die Lungen penetrieren zu können.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Erhalt der Form X in Form von weichen Pellets bereit, bei dem die mirkonisierte Form X durch ein Sieb mit Öffnungen mit einem Durchmesser im Bereich von 150 bis 700 µm extrudiert wird, das extrudierte Material gerollt und dann das gerollte Material gesiebt wird.
Die mikronisierte Form X wird vorzugsweise durch ein Sieb mit Öffnungen mit einem Durchmesser im Bereich von 175 bis 600 µm extrudiert. Die Extrusion kann bequem durchgeführt werden, indem die Oberfläche einer Klinge über das Pulver auf der Oberfläche des Siebs geführt wird.
Die Funktion des Rollschritts in dem Verfahren besteht darin, die in dem Extrusionsschritt gebildeten Teilchen- Aggiomerate zu verstärken und sie in eine sphärische Form zu formen. Das Rollen kann ohne weitere bewirkt werden, indem die Agglomerate in einem rotierenden Gefäß, vorzugsweise einem zylindrischen Gefäß, taumeln gelassen werden.
Durch den Siebschritt werden über- und unterdimensionierte Pellets entfernt. Er wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem zwei Siebe mit Öffnungen verwendet werden, welche die erwünschten oberen und unteren Pellet-Durchmesser definieren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Form X

a) Herstellung einer unreinen Quelle für Verbindung 1

3-Methoxy-4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester (wie in Beispiel 4 von EP-A2-0199543 beschrieben hergestellt) wurde durch Behandlung mit wäßrigem Natriumhydroxid in die freie Säure umgewandelt. Diese freie Säure wurde dann durch Behandlung mit Thionylchlorid in Dichlormethan in das Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde dann mit o-Toluolsulfonamid in Dichlormethan in Gegenwart von 2,2 Äquivalenten 4-Dimethylaminopyridin umgesetzt, um das Dimethylaminopyridinsalz von 4-(1-Methyl- 5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzolsulfonamid zu erhalten.
Eine Lösung des Dimethylaminopyridinsalzes von 4-(1-Methyl- -5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzolsulfonamid (30 g) in 2-Methoxyethanol (130 ml) und konzentrierter Natriumhydroxid-Lauge (3,2 ml) wurde in einen mit Stickstoff gespülten Kolben eingeführt, der 10%iges Palladium-auf-Holzkohle (3,3 g einer 60,9%igen wasserfeuchten Paste) enthielt. Dann wurde das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von 3 bar 2,5 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit 2-Methoxyethanol (37,5 ml) durchgewaschen. Zu den vereinigten Laugen wurde Ohlorameisensäurecyclopentylester (9,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht Rühren gelassen. Die Temperatur wurde dann auf 30 - 33ºC eingestellt, woraufhin unter kräftigem Rühren während 20 min 0,8 M Chlorwasserstoffsäure (68 ml) dazugegeben wurde. Dann wurde das Gemisch auf 15 - 20ºC abgekühlt und 1 h gerührt. Das kristalline Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und bei 50ºC getrocknet. Anschließend wurde es im nächsten Schritt verwendet.

b) Trituration der unreinen Verbindung 1

60 g (0,101 gmol) des Produkts von Schritt a), 240 ml Toluol (4 Volumenteile) und 150 ml Ethylacetat (2,5 Volumenteile) wurden langsam auf Rückfluß erhitzt, und 30 ml (0,5 Volumenteile) Destillat wurden gesammelt, um den größten Teil des freigesetzten Wassers zu entfernen. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt (88 - 90ºC) und dann auf 10 - 15ºC abgekühlt. Nach dreistündigem Rühren bei 10 - 15ºC wurde der Feststoff durch Sinterglas filtriert und mit einem 2:1-Gemisch aus Toluol (80 ml) und Ethylacetat (40 ml) gewaschen. Dann wurde das Produkt auf dem Sinter bis zur Erreichung eines konstanten Gewichts getrocknet, wodurch sich 53,2 g der trockenen Verbindung 1 (Ausbeute 91,5 %) ergaben.

c) Herstellung von Form X

Das Produkt von Schritt b) (30,0 g, Ö,0521 gmol) wurde in Aceton (150 ml) und Wasser (4,7 ml) durch mildes Erhitzen auf Rückfluß gelöst, woraufhin die Lösung durch einen Sinterglastrichter filtriert wurde. Das Filtrat wurde dann bis zum Kochen erhitzt, und es wurden 90 ml Destillat gesammelt. Dann wurde Toluol (120 ml) dazugegeben und weitere 75 ml Destillat gesammelt. Es wurde noch mehr Toluol (120 ml) dazugegeben und weitere 75 ml Destillat gesammelt. Nachdem eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf 15 - 20ºC abgekühlt und das Produkt gesammelt und mit Toluol (2 x 30 ml) gewaschen. Die Ausbeute nach dem Trocknen auf dem Sintertrichter betrug 29,5 g (98,3 %).

Herstellung von Form B

30,0 g des Produkts von Schritt b), 210 ml Aceton und 12 ml Wasser wurden in einen 500 ml Reaktionskolben eingeführt. Dann wurde das Gemisch 15 min unter Rückfluß erhitzt und dann bei 45 - 50ºC durch ein Kissen aus Diatomeenerde auf Sinterglas direkt in einen 500 ml Reaktionskolben filtriert. Der Kolben und der Sinter wurden mit einem Gemisch aus Aceton (60 ml) und Wasser (3 ml) gewaschen. Die vereinigten Flüssigkeiten wurden dann in einem Wasserbad mit etwa 40ºC gerührt, wobei während 5 min Wasser (120 ml) dazugegeben wurde. Das Gemisch ölte zuerst aus, kristallisierte dann aber rasch. Anschließend wurde das Gemisch während 1 h auf 20ºC abgekühlt und 2 h bei 15 - 20ºC gerührt und dann filtriert. Das Produkt wurde mit Wasser (60 ml) gewaschen, so weit wie möglich auf dem Sinter getrocknet und dann in einem Luftofen bei 60ºC (max.) getrocknet. Die Ausbeute an Form B betrug 30,0 g (97 %).
Es wurde gefunden, daß die Trocknungsbedingungen für Form B streng kontrolliert werden müssen, um den Wasserverlust zu verhindern.

Herstellung von Form A

Die wie oben beschrieben hergestellte Form B (15,0 g) wurde in einen 500 ml Rundkolben gegeben, der dann auf einem Rotationsverdampfer auf 20 mbar evakuiert wurde. Dann wurde der Kolben und der Inhalt in ein auf 118ºC vorerhitztes Ölbad getaucht und bei dieser Temperatur 6 h langsam rotiert. Durch Abkühlen wurde die Masse aufgebrochen, und zwar unter Erhalt von Form A als weißes Pulver.

Beispiel 2

Pharmazeutische Zusammensetzung von Form X, die sich zur Verabreichung mit einem Inhalator mit Dosiereinrichtung eignet

Wirksamer Inhaltsstoff 0,02 g
Oleinsäure 0,01 g
Trichlormonofluormethan (Chlorfluorkohlenstoff 11) 4,97 g
Dichlordifluormethan (Chlorfluorkohlenstoff 12) 10,5 g
Dichlortetrafluorethan (Chlorfluorkohlenstoff 114) 4,5 g
Die Oleinsäure und dann der mikronisierte wirksame Inhaltsstoff wurden in einen Behälter gegeben, der das Trichlormonofluormethan enthielt. Dann wurde das Gemisch homogenisiert und in einen Aerosol-Kanister überführt. Anschließend wurde ein Ventil auf den Aerosol-Kanister gecrimpt, woraufhin die restlichen Chlorfluorkohlenstoffe durch das Ventil in den Kanister eingeführt wurden.

Vergleich der Stabilität von Form X mit der von Form A in einer Aerosol-Formulierung

Wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden Zusammensetzungen hergestellt, die Form X oder Form A enthielten, und bei verschiedene Temperaturen und Feuchtigkeitsgraden 1, 3 und 6 Monate aufbewahrt. Proben der Materialien wurden dann auf einen Mikroskopobjektträger aufgesprüht und unter einem Mikroskop untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Proben von jedem Stabilitätstest wurden ferner durch Kaskadenimpaktion untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse dieser Vergleichstests demonstrieren die Überlegenheit von Form X über Form A in einer Aerosol- Formulierung.

Beispiel 3

Wirksamer Inhaltsstoff 0,02 g
Sorbitantrioleat 0,04 g
Trichlormonofluormethan (Chlorfluorkohlenstoff 11) 7,0 g
Dichlordifluormethan (Chlorfluorkohlenstoff 12) 13,0 g
Die Zusammensetzung wurde nach Verfahren hergestellt, die dem in Beispiel 2 beschriebenen analog sind. Tabelle 1 Mikroskopische Beobachtungen bei der im Inhalator mit Dosiereinrichtung verwendeten Formulierung von Form X
NC = keine Änderung
RH = relative Feuchtigkeit
RT = Raumtemperatur Tabelle 2 Mikroskopische Beobachtungen bei der im Inhalator mit Dosiereinrichtung verwendeten Formulierung von Form A
RH = relative Feuchtigkeit
RT = Raumtemperatur Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse der Kaskaden-Imdaktion für das in einem Inhalator mit Dosiereinrichtung verwendete, die Form X enthaltende Produkt
MMAD = Median des aerodynamischen Massendurchmessers
GSD = geometrische Standardabweichung
RT = Raumtemperatur
RH = relative Feuchtigkeit Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse der Kaskaden-Impaktion für das in einem Inhalator mit Dosiereinrichtung verwendete. die Form A enthaltende Produkt
MMAD = Median des aerodynamischen Massendurchmessers
GSD = geometrische Standardabweichung
RT = Raumtemperatur
RH = relative Feuchtigkeit Beispiel 4 Tabletten-Formulierung von Form X
Die Inhaltsstoffe des granulierten Materials wurden naß granuliert. Die Granalien wurden dann getrocknet und gemahlen. Die trockene gemahlene Granulierung wurde anschließend mit den anderen Inhaltsstoffen des endgültigen Gemisches gemischt und zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 5

Behandlung der mikronisierten Form X zur Verbesserung ihrer Fließeigenschaften

Form X wurde mikronisiert, um ein Pulver herzustellen, das aus mindestens 98 %, bezogen auf das Gewicht, aus Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 µm bestand.
30 g des Pulvers wurden dann in einem Haufen auf ein Messingsieb mit einer Öffnungsgröße zwischen 210 und 500 µm gegeben. Das Pulver wurde dann unter Verwendung eines Palettenmessers aus rostfreiem Stahl durch die Öffnungen des Siebs extrudiert. Das so gebildete Extrudat wurde anschließend in ein Glasgefäß mit einem Schraubverschluß gegeben.
Das Glasgefäß wurde dann auf eine Reihe von Rollen gestellt, die mit 100 Upm zwischen 8 und 20 min rotiert wurden. Die so gebildeten weichen Pellets wurden dann durch ein Sieb mit 850 µm gesiebt und dann durch ein Sieb mit 150 µm, wobei die auf dem Sieb mit 150 µm zurückgehaltene Fraktion das benötigte Produkt war.
Die so hergestellten weichen Pellets waren rieselfähig und verhältnismäßig staubfrei. Wenn die Pellets jedoch Scherkräften ausgesetzt wurden, beispielsweise in einem Zwillingsimpinger, zerbrachen diese wieder auf die ursprüngliche Teilchengrößenverteilung des Pulver. Dies zeigt, daß die Pellets sich zur Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator mit Multidosierung eignen, der zur Abmessung der Dosen die volumetrische Dosierung verwendet.

Claims

1. Physikalische Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, die von anderen physikalischen Formen praktisch frei ist, wobei diese Form kristallin ist, ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster mit spezifischen Peaks bei 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 und 23,7º und ein Infrarot- Spektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 und 550 cm&supmin;¹ hat.

2. Physikalische Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, zumindest zu 90 Gew.-% von anderen physikalischen Form frei, die kristallin ist, ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster mit spezifischen Peaks bei 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 und 23,7º und ein Infrarotspektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 und 550 cm&supmin;¹ hat.

3. Physikalische Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, die kristallin ist, ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster mit spezifischen Peaks bei 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 und 23,7º und ein Infrarotspektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 und 550 cm&supmin;¹ und einem Schmelzpunkt oberhalb 190ºC hat.

4. Verfahren zur Herstellung einer physikalischen Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei dem eine Quelle für N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid in heißem wäßrigen Aceton gelöst, das Volumen der sich ergebenden Lösung durch Abdampfen verringert, Toluol dazugegeben und das Volumen durch Abdampfen weiter verringert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Quelle für N-[4- [5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid durch Trituration einer unreinen Quelle für N-[4-[5- Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid mit einem heißen Gemisch aus Toluol und Ethylacetat erhalten wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine physikalische Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche Zusammensetzung sich zur Verabreichung mit einem Inhalator mit Dosiereinrichtung eignet und ein pharmazeutisch akzeptables Treibmittel enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Treibmittel Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan oder 1,1,1,2- Tetrafluorethan umfaßt.

9. Aerosol-Dosiereinheit einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, die 0,01 bis 2 mg N-[4-[5-Oyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid enthält.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9 in Kombination mit einem Inhalator mit Dosiereinrichtung.

11. Physikalische Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, die in Form von weichen Pellets vorliegt, die aus einer Agglomeration aus Teilchen bestehen, von denen mindestens 90 % einen Durchmesser von weniger als 10 um haben, welche Pellets einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 900 µm haben.

12. Physikalische Form nach Anspruch 11 in Kombination mit einem Trockenpulver-Inhalator.

13. Verfahren zum Erhalt eines Materials nach Anspruch 11, bei dem mikronisierte Teilchen einer physikalischen Form von N-[4-[5-Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2- methylbenzolsulfonamid, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, durch ein Sieb mit Öffnungen mit einem Durchmesser im Bereich von 150 bis 700 µm extrudiert werden, das extrudierte Material gerollt und das gerollte Material dann gesiebt wird.

14. Verwendung einer physikalischen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, Heufieber oder allergischer Rhinitis.

15. Verwendung einer physikalischen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung der Wirkung von Leukotrienen.