HU213109B - Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents
Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU213109B HU213109B HU913863A HU386391A HU213109B HU 213109 B HU213109 B HU 213109B HU 913863 A HU913863 A HU 913863A HU 386391 A HU386391 A HU 386391A HU 213109 B HU213109 B HU 213109B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- methoxybenzoyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 0 C=C=CCC*CNCCCC=C=* Chemical compound C=C=CCC*CNCCCC=C=* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil/-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid előállítására új fizikai módosulat formájában. A találmány továbbá az új fizikai módosulatot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A szilárd halmazállapotú hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához a hatóanyagot fizikailag stabil, más módosulatoktól lényegében mentes módosulat formájában kell felhasználni. Az utóbbi követelmény teljesítése azért fontos, mert egy adott hatóanyag különböző fizikai módosulatainak jelentősen eltérhet a biológiai hozzáférhetősége.
A 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amid-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Az ott ismertetett heterociklusos amid-származékok egyike az N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk. Az 1. vegyület előállítását és elkülönítését a 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 105. példája ismerteti, amely szerint ezt a vegyületet 138-140 ’C olvadáspontú szilárd anyag formájában állítják elő.
Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában létezhet, és a vegyület elkülönítése során a különböző fizikai módosulatok változó arányú keveréke válik le.
Munkánk során eljárást dolgoztunk ki az 1. vegyület egy meghatározott, más fizikai módosulatoktól lényegében mentes módosulatának előállítására.
A találmány szerint az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]2-metil-benzolszulfonamidot olyan új fizikai módosulat formájában állítjuk elő, amely más fizikai módosulatoktól lényegében mentes, kristályos anyag, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 20 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7°-nál észlelhető csúcs, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490,1280, 890, 870 és 550 cm_1-nél észlelhető éles csúcs.
Az 1. vegyület új fizikai módosulata - amit a továbbiakban „X” módosulatnak nevezünk - fizikailag stabil, és az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentesen állítható elő.
A leírásban és az igénypontsorozatban a „más fizikai módosulattól lényegében mentes „X. módosulat” megjelölésen azt értjük, hogy a fizikai módosulatok keverékében az 1. vegyület legalább 90 tömeg%-a„X” módosulat formájában van jelen.
Az ,X” módosulat előnyeit az 1. vegyület más fizikai módosulataival összehasonlítva vizsgálhatjuk.
Az 1. vegyület egy további fizikai módosulata az 1. vegyület kristályos monohidrátja, amelynek 0,5 tömegbe vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-'-nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs. Ezt a fizikai módosulatot a továbbiakban „B” módosulatnak nevezzük.
Az 1. vegyület más fizikai módosulattól lényegében mentes „B” módosulatát úgy állíthatjuk elő, hogy az 1. vegyületet forró vizes acetonból kristályosítjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy az 1. vegyületet közepes hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz további mennyiségű vizet adunk, és az elegyet lehűlni hagyjuk. A kapott kristályos terméket közepes hőmérsékleten, például körülbelül 60 ’C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten szánthatjuk. Ha a kristályosítás során szennyezett 1. vegyületből indulunk ki, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluol és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a „B” módosulat az „X” módosulatnál nehezebben állítható elő más módosulatoktól lényegében mentes állapotban. Tapasztalataink szerint a kristályos állapotban kiszűrt „B” módosulatból nehezen távolítható el a szerves oldószer maradéka anélkül, hogy egyúttal a ,3” módosulat a kristályvíz egy részét el ne veszítse.
Az 1. vegyület egy további fizikai módosulata amorf anyag, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillával felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cnr'-nél jelenik meg éles csúcs. Ezt az amorf módosulatot a továbbiakban „A” módosulatnak nevezzük. Minthogy az „A” módosulat amorf, az anyag röntgen-pordiffrakciós spektrumában nem észlelhetők jellemző csúcsok.
Az „A” módosulatot úgy állíthatjuk elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban, hogy a „B” módosulatot csökkentett nyomáson körülbelül 120 ’C hőmérsékleten dehidratáljuk.
Tapasztalataink szerint az „A” módosulat az aeroszolos készítményekben propellensként felhasznált klórozott-fluorozott szénvegyületek jelenlétében fizikailag instabil, így aeroszolos készítmények hatóanyagaként nem használható fel. Ha az „A” módosulatot az aeroszolos készítményekben propellensként felhasznált klórozott-fluorozott szénvegyületben szuszpendáljuk, az ,A” módosulat új, kristályos módosulattá alakul, amelynek kristályai az aeroszol egyszerű adagolását lehetővé tevő méretet meghaladó méretre nőnek.
Ezzel szemben az ,[Χ” módosulat az aeroszolos készítményekben propellensként felhasznált klórozottfluorozott szénvegyületek jelenlétében fizikailag stabil.
Az 1. vegyület „A”, ,3” és „X” fizikai módosulatát a módosulatok röntgen-pordiffrakciós spektruma és/vagy infravörös spektruma alapján egyszerűen megkülönböztethetjük egymástól.
Az infravörös spektrumokat 0,5 tömeg% vizsgálan2
HU 213 109 Β dó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában, 400-4000 cm'1 hullámszám-tartományban vettük fel. Az 1. vegyület „X”, „A” és ,3” módosulatának infravörös spektrumát rendre az 1., 2. és 3. ábrán szemléltetjük.
A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeztünk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 2Θ = 4-40” tartományban, 0,02° lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 sec mérési idővel, és felvettük a lépésközintenzitás görbét. Az 1. vegyület „X”, ,A” és ,3” módosulatának röntgen-pordiffrakciós spektrumát rendre a 4.,
5. és 6. ábrán szemléltetjük.
Az 1. vegyület „A”, „B” és „X” módosulatának olvadáspontja az adott módosulat tisztasági fokától függően változik. Az „X” módosulat jellemzően 190 °C-nál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 200 ’C-on olvad; az „A” módosulat olvadáspontja jellemzően 115 ’C és 140 ’C közötti érték, például körülbelül 124—132 ’C; míg a „B” módosulat olvadáspontja jellemzően 140 ’C és 160 ’C közötti érték, például 145-155 ’C. A „B” módosulat körülbelül 60 ’Cnál magasabb hőmérsékleten vizet kezd veszíteni, ezért esetenként nincs éles olvadáspontja.
Az 1. vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes ,X” módosulatát a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az 1. vegyületet forró vizes acetonban oldjuk, a kapott oldatot bepárlással betöményítjük, a koncentrátumhoz toluolt adunk, és a kapott elegyet bepárlással betöményítjük.
Ha az eljárásban viszonylag szennyezett 1. vegyületet használunk, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen fonó toluol-etil-acetát eleggyel eldörzsöljük.
Miként már közöltük, az 1. vegyület leukotrién-antagonista hatással rendelkezik. Ennek megfelelően ez a vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálja. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az érfalak permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 275, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Az 1. vegyületet tehát olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
Az 1. vegyület ,X” módosulatát például belélegezhető mikronizált por formájában vagy más gyógyászati készítmények formájában juttathatjuk a szervezetbe.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1. vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes ,X” módosulatát tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a készítmények a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak.
A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények például a következők lehetnek: orálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; parenterálisan adagolható szuszpenziók; inhalálással adagolható, ködporlasztóval vagy dózisadagolóval ellátott inhalátorral a szervezetbe juttatható készítmények; továbbá inhalálással adagolható, gyógyászatilag alkalmazható szilárd hígítószerekkel (így laktózzal) készített porkeverékek.
Az 1. vegyület „X” módosulatát különösen előnyösen alakíthatjuk olyan gyógyászati készítményekké, amelyek dózisadagolóval ellátott inhalátor segítségével juttathatók a szervezetbe. A találmány szerint tehát előnyösen dózisadagolóval ellátott inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek az 1. vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes ,X” módosulatát és gyógyászatilag alkalmazható propellenst tartalmaznak.
Ezek a készítmények a dózisadagolóval ellátott inhalátorral a szervezetbe juttatható készítmények előállításához szokásosan alkalmazott, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható propellenseket tartalmazhatnak. Propellensekként például klórozott-fluorozott szénvegyületeket, így triklór-fluor-metánt, diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt, továbbá 1,1,1,2tetrafluor-etánt alkalmazhatunk.
A dózisadagolóval ellátott inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott más segédanyagot, például olajsavat, szorbitán-trioleátot vagy lecitint is tartalmazhatnak.
Az aeroszolos készítményekben felhasználható „X” módosulat aerodinamikai átmérőjének tömeg szerinti átlaga általában 50 mikronnál kisebb érték, előnyösen 1-50 mikron, különösen előnyösen 1-10 mikron, célszerűen 1-5 mikron lehet.
Az aeroszolos készítmények rendszerint 0,0110 tömeg%, előnyösen 0,03-2 tömeg%, célszerűen 0,05-1 tömeg% JX” módosulatot tartalmazhatnak.
A betegeknek beadandó „X” módosulat mennyisége a beteg testtömegétől, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Az aeroszolos dózisegységek rendszerint 0,012,0 mg, előnyösen 0,02-1,0 mg, célszerűen 0,050,6 mg „X” módosulatot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket naponta 1-8 alkalommal, előnyösen naponta 1-4 alkalommal adhatjuk be. 70 kg testtömegű beteg kezeléséhez az JX” módosulatot jellemzően 0,01-16 mg-os, előnyösen 0,02-4 mg-os napi dózisban alkalmazzuk.
Tapasztalataink szerint az „X” módosulat mikronizált állapotban igen kedvezőtlen folyási sajátságokat
HU 213 109 Β mutat, és igen sokféle felületen képes megtapadni. Ezek a tulajdonságok nagyüzemi szinten jelentősen megnehezítik a hatóanyag kezelését. További hátrányt jelent, hogy ezek a porok száraz por-inhalációs készülékkel - elsősorban térfogati dózisadagolóval ellátott készülékkel - nem juttathatók a szervezetbe a kívánt pontossággal.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1. vegyület „X” módosulatának előállítására jó folyási sajátságokkal rendelkező formában.
A találmány értelmében az 1. vegyület „X” módosulatának részecskéit, amelyek legalább 90%-a 10 mikronnál kisebb átmérőjű, agglomerálással 50-900 mikron átmérőjű lágy perietekké alakítjuk.
A pelletek átmérője például 75-250 mikron, így 100-200 mikron, vagy 200-500 mikron, így 250-400 mikron lehet, a kívánt felhasználási céltól függően.
Azt tapasztaltuk, hogy az „X” módosulat a fentiek szerinti lágy pelletek formájában jó folyási jellemzőkkel rendelkezik. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ezek a pelletek nyíróerő hatására könnyen szétesnek az eredeti részecskékre. Ezek a jellemzők különösen előnyösek akkor, ha a porkészítményt száraz por-inhalátorral - elsősorban térfogati dózisadagolóval ellátott száraz por-inhalátorral - kívánjuk a szervezetbe juttatni. A térfogati dózisadagolóval ellátott száraz por-inhalátorok megfelelő működése szempontjából alapvetően fontos, hogy a betöltött por szabadon folyjon a portartályból az adagoló üregbe. Bármely száraz por-inhalátor használatakor lényeges követelmény az is, hogy a részecske-agglomerátumok az inhalátorból való kilépés előtt széttörjenek, ellenkező esetben ugyanis a kibocsátott porrészecskék túl nagyok lennének ahhoz, hogy bejuthassanak a tüdőbe.
Az 1. vegyület „X” módosulatából a találmány szerint úgy alakítunk ki lágy pelleteket, hogy a mikronizált „X” módosulatot 150-170 mikron átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudáljuk, az extrudátumot átforgatjuk, és az átforgatott anyagot szitáljuk.
A mikronizált ,(X. módosulatot előnyösen 175-600 mikron átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudáljuk. Az extrudálást rendszerint úgy végezzük, hogy a szita felületén szétterített porra egy lemezfelülettel nyomást gyakorolunk.
Az átforgatás célja az, hogy az extrudálás során kialakult agglomerátumokat szilárdítsa, és az agglomerátumokat gömbalakra hozza. Az átforgatást rendszerint úgy végezzük, hogy az agglomerátumokat forgó dobba, előnyösen forgó hengeres dobba töltjük, és ott koptatjuk.
A kívánt méretnél kisebb, illetve nagyobb átmérőjű pelleteket szitálással távolítjuk el. Ehhez rendszerint két különböző, a kívánt legnagyobb és legkisebb pelletátmérőnek megfelelő száltávolságú szitát használunk.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.
1. példa
Az 1. vegyület „X módosulatának előállítása
a) lépés
Szennyezett 1. vegyület előállítása
3-Metoxi-4-( 1 -metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észtert (a 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 4. példájában leírt eljárással előállított vegyület) vizes nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítunk. A szabad savat diklór-metánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben, 2,2 ekvivalens
4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid 4(dimetil-amino)-piridinnel képezett sóját kapjuk.
Nitrogénnel átöblített lombikba 3,3 g 60,9 tömeg%os, vizes palládium/csontszén katalizátort (palládiumtartalom: 10 tömeg%) mérünk be, majd a katalizátorhoz 30 g 3-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetil-amino)-piridíniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogénatmoszférában keveijük. A katalizátort diatómaföldön kiszűijük, és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük,
9,2 ml klórhangyasav-ciklopentil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegyet 30-33 *C-ra melegítjük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagolunk. Ezután az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keveijük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50 ’C-on szárítjuk. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben.
b) lépés:
A szennyezett 1. vegyület triturálása g (0,101 mól) a) lépés szerint kapott termék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítjük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot párolunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegét eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (88-90 ’C), majd 10-15 ’C-ra hűtjük. Az elegyet 3 órán át 10-15 ’C-on keveijük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol+40 ml etil-acetát) mossuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítjuk. 53,2 g (91,5%) száraz
1. vegyületet kapunk.
c) lépés:
Az „X” módosulat előállítása
30,0 g (0,0521 mól) b) lépés szerint kapott terméket enyhe forralás közben 150 ml aceton és 4,7 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot zsugorított üvegszűrőn átszűrjük. A szűrletet forrásig melegítjük, és a szűrletből 90 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz 120 ml toluolt adunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz ismét 120 ml toluolt adunk, és az elegyből
HU 213 109 Β újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A kapott koncentrátumot még 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, a kivált terméket zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, kétszer 30 ml toluollal mossuk, és a szűrőn szárítjuk. 29,5 g (98,3%) „X” módosulatot kapunk.
A „B módosulat előállítása:
500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mérünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 45-50 'C-ra hűtjük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szűrjük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmossuk. A folyadékokat egyesítjük, körülbelül 40 'C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adunk. Az elegyből először olaj válik ki, ami gyorsan kristályosodik. Az elegyet 1 óra alatt 20 °C-ra hűtjük, 2 órán át 15-20 ’C-on keverjük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük. A terméket 60 ml vízzel mossuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítjuk, végül a szárítást 60 °C maximális hőmérsékletre felfűtött szárítószekrényben fejezzük be. 30,0 g (97%) ,3” módosulatot kapunk.
Tapasztalataink szerint a vízvesztés kiküszöbölése érdekében a „B” módosulat szárítási körülményeit igen pontosan kell szabályozni.
Az „A ” módosulat előállítása:
15,0 g c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mérünk be, majd a lombikot forgó bepárlókészülékre szereljük fel, és a nyomást 20 mbar-ra csökkentjük. A lombikot 118 °C-ra előfűtött olajfürdőbe merítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgatjuk. Ezután a lombikot lehűtjük, és a kapott masszát összetörjük. Az „A” módosulatot fehér por formájában kapjuk.
2. példa
Az 1. vegyület „X módosulatát tartalmazó, dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítmény előállítása
Hatóanyag 0,02 g
Olajsav 0,01 g
Triklór-monofluor-metán 4,97 g
Diklór-difluor-metán 10,5 g
Diklór-tetrafluor-etán 4,5 g
Az olajsavat, majd a mikronízált hatóanyagot hozzáadjuk a triklór-monofluor-metánhoz. Az elegyet homogenizáljuk, és aeroszolos fémtartályba töltjük át. A fémtartályra szelepet illesztünk, majd a további klórozott-fluorozott szénvegyületeket a szelepen keresztül a fémtartályba juttatjuk.
Az 1. vegyület „X” és „A” módosulatát tartalmazó készítmények stabilitásának összehasonlító vizsgálata:
Hatóanyagként az 1. vegyület „X”, illetve , A” módosulatát tartalmazó, a 2. példában megadott összetételű aeroszolos készítményeket 1, 3, illetve 6 hónapon keresztül az 1., illetve 2. táblázatban megadott körülmények között tárolunk. A készítményekből mikroszkóp-tárgylemezre mintát permetezünk, és a mintákat mikroszkóposán vizsgáljuk. Az eredményeket az 1. és
2. táblázatban közöljük.
7. táblázat
Az „X” módosulatot tartalmazó aeroszolos készítmény mikroszkópos vizsgálata
| A tárolás körülményei | A részecskék jellemzői |
| Kiindulási állapot | Nagymértékben kristályos, 5 pm-nél kisebb átmérőjű, szabálytalan alakú részecskék; néhány részecske legföljebb 12,5 pm átmérőjű agglomerátumot képez |
| 5 ’C, 1 hónap | nincs változás |
| 5 ’C, 3 hónap | nincs változás |
| 5 ’C, 6 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | nincs változás |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | nincs változás |
| 30 ’C, 80%-os rp, 1 hónap | nincs változás |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | nincs változás |
| 30 ’C, 80%-os rp, 6 hónap | nincs változás |
| 40 ’C, 1 hónap | nincs változás |
| 40 ’C, 3 hónap | nincs változás |
| 40 ‘C, 6 hónap | nincs változás |
2. táblázat
Az „A ” módosulatot tartalmazó aeroszolos készítmény mikroszkópos vizsgálata
| A tárolás körülményei | A részecskék jellemzői |
| Kiindulási állapot | tűkristályok |
| 4 ’C, 1 hónap | tűkristályok |
| 4 ’C, 3 hónap | tűkristályok |
| 4 ’C, 6 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | tűkristályok |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | tűkristályok |
| 30 ’C, 80%-os rp, 1 hónap | tűkristályok |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | tűkristályok |
| 30 ’C, 80%-os rp, 6 hónap | tűkristályok+sok pálcika (méretük max. 20x600 pm) |
| 40 ’C, 1 hónap | tűkristályok+kevés pálcika (méretük max. 6x173 pm) |
| 40 ’C, 3 hónap | tűkristályok+több pálcika (méretük max. 15x289 pm) |
| 40 ’C, 6 hónap | tűkristályok+több pálcika (méretük max. 20x150 pm) |
rp = relatív páratartalom
A stabilitást kaszkád-becsapódási vizsgálatok eredményei alapján is értékeltük. Az eredményeket a 3. és
HU 213 109 Β
4. táblázatban foglaljuk össze. A 3. és 4. táblázatban használt rövidítések jelentése a következő:
MMAD = aerodinamikai átmérő tömeg szerinti mediánja
GSD = mértani standard deviáció rp = relatív páratartalom
3. táblázat
Az „X módosulatot tartalmazó aetoszolos készítmény kaszkád-becsapódási vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | MMAD, pm | GSD |
| Kiindulási állapot | 3,94 | 1,67 |
| 5 °C, 1 hónap | 3,60 | 1,95 |
| 5 ’C, 3 hónap | 3,60 | 1,64 |
| 5 ’C, 6 hónap | 3,16 | 1,53 |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | 3,64 | 1,78 |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | 3,53 | 1,66 |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | 3,67 | 1,62 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 1 hónap | 3,74 | 1,89 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | 4,25 | 1,75 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 6 hónap | 3,98 | 1,66 |
| 40 ’C, 1 hónap | 3,73 | 1,89 |
| 40 ’C, 3 hónap | 3,76 | 1,64 |
| 40 ’C, 6 hónap | 3,67 | 1,62 |
4. táblázat
Az „A ” módosulatot tartalmazó aeroszolos készítmény kaszkád-becsapódási vizsgálatának eredményei
| A tárolás körülményei | MMAD, pm | GSD |
| Kiindulási állapot | 2,00 | 1,82 |
| 4 ’C, 1 hónap | 1,45 | 1,95 |
| 4 ’C, 3 hónap | 1,32 | 1,74 |
| 4 ’C, 6 hónap | 1,70 | 1,81 |
| szobahőmérséklet, 1 hónap | 1,70 | 1,87 |
| szobahőmérséklet, 3 hónap | 1,53 | 1,77 |
| szobahőmérséklet, 6 hónap | 1,80 | 1,85 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 1 hónap | 1,76 | 1,77 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 3 hónap | 1,57 | 1,80 |
| 30 ’C, 80%-os rp, 6 hónap | »9,0 | - |
| A tárolás körülményei | MMAD, pm | GSD |
| 40 ’C, 1 hónap | 1,41 | 1,76 |
| 40 ’C, 3 hónap | 1,70 | 1,84 |
| 40 ’C, 6 hónap | »9,0 | - |
Az 1-4. táblázatban foglalt adatok összehasonlításából megállapítható, hogy aeroszolos készítményekben az 1. vegyület ,(X” módosulata lényegesen kedvezőbben használható az ,A” módosulatnál.
3. példa
Az 1. vegyület „X” módosulatát tartalmazó, dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyászati készítmény előállítása A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményt:
Hatóanyag 0,02 g
Szorbitán-trioleát 0,04 g
Triklór-monofluor-metán 7,0 g
Diklór-difluor-metán 13,0g
4. példa
Az } vegyület „X” módosulatát tartalmazó tabletták előállítása
A granulátumot a következő komponensekből készítjük:
| Hatóanyag | mg/tabletta 20 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 5 |
| Poli( vinil-pirrolidon) | 4 |
| Mikrokristályos cellulóz | 74 |
| Laktóz | 50 |
| Injekciós célokra alkalmas tisztított víz | 98 |
| A fenti összetételű granulátum felhasználásával a |
következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
mg/tabletta
Szárított, szitált granulátum 153
Laktóz 20
Kroszkarmellóz-nátrium 5
Mikrokristályos cellulóz 20
Magnézium-sztearát 2
A granulátum komponenseit összegyűljük, és a masszát nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított, szitált granulátumot összekeveijük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.
5. példa
Mikronizált „X” módosulat kezelése a folyási jellemzők javítása céljából
Az ,(X” módosulat mikronizálásával olyan port készítünk, amelyben a részecskék legalább 98 tömeg%ának átmérője 10 mikronnál kisebb.
g így kapott port egy kupacban egy 210-500 mikron átmérőjű nyílásokkal ellátott sárgaréz szitára helyezünk. Ezután a port rozsdamentes acél késlappal átpréseljük a szita nyílásain. A kapott extrudátumot csavarmenetes tetejű üvegpalackba töltjük.
HU 213 109 Β
Az üvegpalackot hengersorra helyezzük, és a hengereket 8-20 percig 100 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. Az így képződött lágy pelleteket először 850 mikron száltávolságú, majd 150 mikron száltávolságú szitán szitáljuk át. A 150 mikron száltávolságú szitán fennmaradt frakció a kívánt termék.
Az így kapott lágy pelletek szabadon folynak, és viszonylag pormentesek. Amennyiben azonban a pelleteket (például ikerütköztetőben) nyíróerő hatásának teszszük ki, a pelletek az eredeti szemcseméret-eloszlású porrá esnek szét. Ez azt jelzi, hogy a pelletek előnyösen használhatók fel térfogati dózisadagolóval ellátott por-inhalátor tölteteként.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-aminol-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid előálb'tására más fizikai módosulattól lényegében mentes, kristályos „X” módosulat formájában, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7“-nál észlelhető csúcs, és 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cnr’-nél észlelhető éles csúcs, azzal jellemezve, hogy N-[4-(5/ciklopentil-oxi-kaiboni]/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot forró vizes acetonban oldunk, az oldatot bepárlással betöményítjük, a koncentrátumhoz toluolt adunk, és a kapott elegyet bepárlással betöményítjük.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmény előálb'tására, azzal jellemezve, hogy N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2metil-benzolszulfonamidnak az 1. igénypont szerint előállított módosulatát szokásos gyógyszerészeti hígító, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható propellenst tartalmazó, dózisadagolós inhalátorral a szervezetbe juttatható gyógyszerformát állítunk elő.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy propellensként triklór-fluor-metánt, diklór-difluormetánt, diklór-tetrafluor-etánt és/vagy 1,1,1,2-tetrafluoretánt használunk.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati célokra közvetlenül felhasználható, 50-900 μ átmérőjű lágy pelletek előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidnak az 1. igénypont szerint előállított, más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „X” módosulatát mikronizált por formájában 150-700 μ átmérőjű nyílásokkal ellátott szitán extrudáljuk, az extrudált anyagot átforgatjuk, és az átforgatott anyagot szitáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027018A GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913863D0 HU913863D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT60717A HUT60717A (en) | 1992-10-28 |
| HU213109B true HU213109B (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10686919
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913863A HU213109B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
| HU95P/P00208P HU211125A9 (en) | 1990-12-12 | 1995-06-15 | Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00208P HU211125A9 (en) | 1990-12-12 | 1995-06-15 | Heterocyclic sulphonamide leukotriene antagonist |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294636A (hu) |
| EP (1) | EP0490649B1 (hu) |
| JP (1) | JP2650807B2 (hu) |
| KR (1) | KR100194479B1 (hu) |
| CN (2) | CN1032469C (hu) |
| AP (1) | AP286A (hu) |
| AT (1) | ATE145199T1 (hu) |
| AU (1) | AU656344B2 (hu) |
| CA (1) | CA2056067C (hu) |
| CZ (1) | CZ288151B6 (hu) |
| DE (1) | DE69123123T2 (hu) |
| DK (1) | DK0490649T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094797T3 (hu) |
| FI (1) | FI101296B (hu) |
| GB (2) | GB9027018D0 (hu) |
| GR (1) | GR3021605T3 (hu) |
| HK (1) | HK81497A (hu) |
| HU (2) | HU213109B (hu) |
| IE (1) | IE914316A1 (hu) |
| IL (1) | IL100090A (hu) |
| MX (1) | MX9102475A (hu) |
| MY (1) | MY108629A (hu) |
| NZ (1) | NZ240940A (hu) |
| PH (1) | PH30041A (hu) |
| RU (1) | RU2107682C1 (hu) |
| SK (1) | SK279018B6 (hu) |
| TW (1) | TW222264B (hu) |
| ZA (1) | ZA919772B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE113581T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte indole. |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| IL111080A (en) * | 1993-10-01 | 1999-08-17 | Astra Ab | Method for treating a finely divided powder medicament |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| CA2695008A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI469965B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | 乙炔基吲哚化合物 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| CA2936332A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| PT109030B (pt) | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| WO2018140858A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| WO2022243942A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Quercis Pharma AG | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909027018A patent/GB9027018D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009091A patent/IL100090A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056067A patent/CA2056067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109583A patent/TW222264B/zh active
- 1991-12-09 HU HU913863A patent/HU213109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102475A patent/MX9102475A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88995/91A patent/AU656344B2/en not_active Ceased
- 1991-12-11 GB GB9126353A patent/GB2250743B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 FI FI915825A patent/FI101296B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 US US07/805,426 patent/US5294636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 EP EP91311505A patent/EP0490649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 RU SU5010266A patent/RU2107682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 CN CN91112791A patent/CN1032469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 SK SK3758-91A patent/SK279018B6/sk unknown
- 1991-12-11 IE IE431691A patent/IE914316A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AT AT91311505T patent/ATE145199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 JP JP3327439A patent/JP2650807B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 KR KR1019910022609A patent/KR100194479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311505.1T patent/DK0490649T3/da active
- 1991-12-11 DE DE69123123T patent/DE69123123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 ZA ZA919772A patent/ZA919772B/xx unknown
- 1991-12-11 PH PH43618A patent/PH30041A/en unknown
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000341A patent/AP286A/en active
- 1991-12-11 MY MYPI91002300A patent/MY108629A/en unknown
- 1991-12-11 NZ NZ240940A patent/NZ240940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ES ES91311505T patent/ES2094797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 CZ CS19913758A patent/CZ288151B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00208P patent/HU211125A9/hu unknown
- 1995-08-30 CN CN95115922A patent/CN1074411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402814T patent/GR3021605T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81497A patent/HK81497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213109B (en) | Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP2585495B2 (ja) | 医薬品 | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| HU210879A9 (en) | Pharmaceutical agents | |
| NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| PT100507B (pt) | Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU220769B1 (hu) | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ZENECA LTD., GB |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |