CZ288151B6 - Natural form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised - Google Patents
Natural form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288151B6 CZ288151B6 CS19913758A CS375891A CZ288151B6 CZ 288151 B6 CZ288151 B6 CZ 288151B6 CS 19913758 A CS19913758 A CS 19913758A CS 375891 A CS375891 A CS 375891A CZ 288151 B6 CZ288151 B6 CZ 288151B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- methoxybenzoyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- methylbenzenesulfonamide
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 11
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 5
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 claims description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 19
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAWBUBSCEUJHPU-KVVVOXFISA-N (Z)-octadec-9-enoic acid trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KAWBUBSCEUJHPU-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(OC)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical class CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklických sloučenin. Zejména se týká nové fyzikální formy derivátu heterocyklického amidu, způsobu přípravy této fyzikální formy a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje.
Dříve než se sloučenina v pevném stavu může zpracovat na farmaceutický prostředek, je třeba nalézt fyzikální formu sloučeniny, která by byla stabilní a kterou by bylo možno připravit tak, aby byla prosta jiných fyzikálních forem. Tento požadavek je důležitý, protože různé fyzikální formy mohou mít zřetelně rozdílnou biologickou použitelnost.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP-A2-0199543 jsou popsány některé deriváty heterocyklických amidů, které antagonizují farmakologické účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známé jako leukotrieny. Jedním z těchto derivátů je N-[4-[5(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, nazývaný dále sloučenina 1. V příkladu 105 shora uvedené patentové přihlášky je popsána příprava sloučeniny 1 a její izolace v pevném stavu. Získaný materiál měl teplotu tání 138 až 140 °C.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučenina 1 může být izolována v pevném stavu jako materiál, který má řadu různých fyzikálních vlastností v závislosti na způsobu izolace, což je způsobeno tím, že sloučenina 1 může existovat více než v jedné fyzikální formě, takže lze izolovat směsi těchto forem.
Byl nyní nalezen způsob přípravy fyzikální formy sloučeniny 1 v podstatě prosté jiných fyzikálních forem a tato její forma v podstatě prostá jiných fyzikálních forem tvoří podstatu vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy nová fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, která je prostá jiných fyzikálních forem. Tato forma je krystalická, má rentgenové difřakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490,1280, 890, 870 a 550 cm'1.
Nová fyzikální forma sloučeniny 1, která je dále uváděna jako forma X, je fyzikálně stabilní a může být připravena tak, že je v podstatě prostá jiných fyzikálních forem.
Kde je v tomto popise poukazováno na sloučeninu X, v podstatě prostou jiných fyzikálních forem, je tím s výhodou míněno, že nejméně 90 % hmotnostních sloučeniny 1 je přítomno v uvedené fyzikální formě.
Výhodná povaha formy X může být demonstrována srovnáním jejích vlastností s vlastnostmi jiných forem sloučeniny 1.
-1CZ 288151 B6
Jednou jinou fyzikální formou sloučeniny 1 je monohydrát sloučeniny 1, který je krystalický, má infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou s píky při 2Θ = 10,0, 5 11,2,14,6,19,8 a 23,0°. Tato forma je dále označována jako forma B.
Formu B lze připravit tak, aby byla prosta jiných fyzikálních forem, krystalizaci z horkého vodného acetonu. Zejména ji lze připravit tak, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 ve vodném acetonu při zvýšené teplotě, přidá se další voda a výsledná směs se nechá ochladit. Krystalický 10 produkt se může vysušit při zvýšené teplotě, například přibližně při 60 °C nebo níže. Je-li to žádoucí, aby se vycházelo od nečistého zdroje sloučeniny 1, je výhodné triturovat tento nečistý zdroj s horkou směsí toluenu s ethylacetátem, dříve než se nechá produkt vykrystalovat.
Bylo zjištěno, že formu B lze obtížněji připravit prostou jiných fyzikálních forem nežli formu X: 15 Zejména bylo zjištěno, že po vykrystalování a odfiltrování formy B je obtížné odstranit zbývající organické rozpouštědlo beze ztráty části krystalové vody.
Jiná fyzikální forma sloučeniny 1 je amorfní, má infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 1690, 1530,1490,1420,1155,1060, 865 a 550 cm’1. Tato amorfní forma sloučeniny 1 je 20 dále označována jako forma A. Protože forma A je amorfní, je též charakterizována rentgenovým práškovým difrakčním spektrem bez zřetelných píků.
Formu A lze připravit tak, aby byla prostá jiných fyzikálních forem, dehydratací formy B, připravené jak popsáno shora, při teplotě kolem 120 °C ve vakuu.
Bylo zjištěno, že forma A je fyzikálně nestabilní za přítomnosti aerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků a proto se nehodí pro použití v aerosolových přípravcích. Bylo zejména zjištěno, že když je suspendována v aerosolovém nosném plynu na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků, mění se na novou krystalickou formu, jejíž krystaly mají větší 30 velikost, než jaká je vhodná pro použití v dávkovacím inhalátoru.
Bylo zjištěno, že forma X je stabilní za přítomnosti aerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků.
Každá z forem X, A a B může být účelně charakterizována rentgenovým práškovým difrakčním spektrem samotným nebo jejich infračerveným spektrem samotným.
V tomto popise uvedená infračervená spektra bylo stanovena s použitím 0,5% disperze testovaného materiálu v destičce z bromidu draselného v rozmezí vlnočtu 4000 až 400 cm'1.
Příklady infračervených spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 1,2 a 3, kde se ose x je vynesen vlnočet a na ose y % transmitance.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla stanovena použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého ve standardním držáku (Philips) v rozmezí 4 až 40° 2Θ, přičemž se odečítalo vždy 45 4 sekundy v intervalech po 0,02° k sestrojení grafu intervalů v závislosti na intenzitě pro toto rozmezí. Příklady rentgenových práškových difrakčních spekter pro každou z forem X, A a B, jsou uvedeny v obr. 4, 5 a 6, kde na ose x jsou vyneseny hodnoty 2Θ ve stupních a na ose y intenzity difrakce.
Teploty tání každé z forem Y, A a B obecně závisí na jejich stupni čistoty. Bylo zjištěno, že forma X má typicky teplotu tání nad 190 °C, například přibližně 200 °C, forma A mezi 115 °C a 140 °C, například přibližně 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, například 145 až 155 °C. Bylo pozorováno, že forma B ztrácí vodu při teplotě přibližně 60 °C a nemusí mít výraznou teplotu tání.
-2CZ 288151 B6
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy formy Y v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, který spočívá vtom, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením.
Je-li žádoucí použít materiálu, který je poměrně nečistým zdrojem sloučeniny 1, je výhodné tento materiál před krystalizačním stupněm triturovat s horkou směsí toluenu s ethylacetátem.
Jak bylo shora uvedeno, působí sloučenina 1 antagonisticky vůči leukotrienům. Antagonizuje tedy účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známých jako leukotrieny, například C4, D4 nebo/a E4, o nichž je známo, že jsou to silné spasmogeny (zejména v plících), že zvyšují vaskulámí permeabilitu a zúčastní se na patogeneze astmatu a zánětů (viz J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) jakož i endotoxického šoku (viz J. A. Cook a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (viz C. Denzlinger a spol., Science, 1985, 230, 330). Sloučenina 1 je užitečná pro léčení chorob, na jejichž vzniku se podílejí leukotrieny a u nichž je žádoucí antagonizovat jejich účinek. Jde například o alergická onemocnění plic jako je astma, senná horečka a alergická rýma a o určitá zánětlivá onemocnění jako je bronchitida, o ektopický a atopický ekzém, psoriasu, jakož i o vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxický a traumatický šok.
Forma X se může aplikovat jako taková, například inhalací jako prášek mikronové velikosti, nebo ve farmaceutickém prostředku.
Vynález zahrnuj též farmaceutický prostředek, který obsahuje formu X v podstatě prostou jiných fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek se může připravit obvyklým způsobem ve formě tablet, tobolek nebo suspenzí pro orální podávání, ve formě čípků pro rektální aplikaci, ve formě suspenzí pro parenterální podávání, ve formě suspenzí pro podávání inhalací dávkovacím inhalátorem nebo nebulizátorem a ve formě prášků společně s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jako je laktóza, pro inhalační aplikaci.
Jak shora uvedeno, je forma X zejména vhodná pro použití v dávkovacím inhalátoru. Proto je výhodným prostředkem podle vynálezu farmaceutický prostředek vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem, který obsahuje formu X v podstatě prostou jiných fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosný plyn.
Jako netoxický farmaceuticky přijatelný nosný plyn může být použiti libovolný plyn obvykle používaný v dávkovačích inhalátorech. Jako příklady těchto nosných plynů je možno uvést chlorofluorované uhlovodíky, jako trichlorfluormethan, dichlordifluormethan nebo dichlortetrafluorethan, a 1,1,1,2-tetrafluorethan.
Farmaceutický prostředek vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem může dále obsahovat jednu nebo více jiných složek obvykle používaných v dávkovačích inhalátorech, například kyselinu olejovou, trioleát sorbitanu nebo lecithin.
Střední hmotnostní aerodynamický průměr formy X používané v aerosolovém prostředku je obvykle menší než 50 gm, s výhodou v rozmezí od 1 do 50 gm, lépe 1 než 10 gm, zejména pak 1 až 5 gm.
Množství formy X přítomné v aerosolovém prostředku činí s výhodou 0,01 až 10% hmotnostních, účelně 0,03 až 2 % hmotnostní, nejlépe 0,05 až 1 % hmotnostní.
Množství formy X podávané pacientovi závisí na hmotnosti pacienta a vážnosti onemocnění, které je léčeno, jakož i na způsobu podávání. Jednotlivá aerosolová dávka obsahuje účelně 0,01 až 2 mg formy X, s výhodou 0,02 až 1 mg, ještě výhodněji 0,05 až 0,6 mg formy X. Aplikace se
-3CZ 288151 B6 může provádět jednou až osmkrát za den, s výhodou jednou až čtyřikrát za den. Obvykla denní dávka pro pacienta o hmotnosti 70 kg je 0,01 až 16 mg, s výhodou 0,02 až 4 mg.
Bylo zjištěno, že mikromletá forma X má velmi špatné tokové vlastnosti a má tendenci lnout k mnoha různým typům povrchů. Tyto její vlastnosti jsou nevýhodné, protože s práškem se špatnými takovými vlastnostmi se obtížně manipuluje při výrobě. Kromě toho je takový prášek nevhodný k použití v inhalátoru pro suchý prášek, zejména v takovém, kdy se používá volumetrického odměřování.
Nyní byl nalezen takový stav formy X, který má dobré tokové vlastnosti, a tento stav formy X spadá též do rozsahu vynálezu.
V souladu s tím zahrnuje vynález formu X ve tvaru měkkých pelet, které jsou tvořeny aglomeráty částic, z nichž nejméně 90 % má menší průměr než 10 pm, přičemž pelety mají průměr v rozmezí od 50 do 900 pm.
Průměr pelet může být například v rozmezí od 75 do 250 pm, jako např. od 100 do 200 pm, nebo od 200 do 500 pm jako např. od 250 do 400 pm, v závislosti na předpokládaném použití.
Bylo prokázáno, že forma X má ve tvaru měkkých pelet, uvedených shora, dobré tokové vlastnosti. Dále bylo zjištěno, že se pelety snadno rozbijí na původní částice, když na ně působí střihové síly. Tyto vlastnosti jsou zvláště důležité pro prášek, který má být použit v inhalátoru se suchým práškem, a to zejména v takovém, ve kterém se používá volumetrického odměřování dávek. V inhalátoru se suchým práškem, kteiý používá volumetrického odměřování dávek, je totiž důležité, aby prášek byl schopen volně téci ze zásobníku prášku do dávkovacího otvoru.
V jakémkoliv inhalátoru se suchým práškem je též důležité, aby se všechny aglomeráty částic rozbily dříve než opustí přístroj. Jinak by totiž prášek měl příliš velký průměr na to, aby mohl vniknout do plic.
Vynález zahrnuje dále též způsob získávání formy X ve tvaru měkkých pelet, který spočívá v tom, že se mikromletá forma X extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál se uválí a uválený materiál se proseje.
Mikromletá forma X se s výhodou extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 175 do 600 pm. Extrudování lze účelně provádět tak, že se přes prášek na povrchu síta vede stírací nůž.
Účelem válení materiálu je zpevnit aglomeráty částic vytvořených při extrudování a dodat jim kulovitý tvar. Válení je možno provést tak, že se aglomeráty nechají převalovat v otočné nádobě, výhodně ve válcové nádobě.
Proséváním se odstraní pelety nadměrných a podprůměrných velikostí. Provádí se účelně použitím dvou sít s otvoiy vymezujícími požadovanou homí a dolní hranici průměrů pelet.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy X
a) Příprava nečistého zdroje sloučeniny 1
-4CZ 288151 B6
Methyl-[3-methoxy-4-( l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát], připravený způsobem popsaným v příkladu 4 evropské patentové přihlášky EP-A2-0199543, byl převeden působením vodného roztoku hydroxidu sodného na volnou kyselinu. Volná kyselina se pak reakcí s thionylchloridem a dichlormethanu převedla na chlorid kyseliny. Tento chlorid se pak nechal reagovat s o-toluensulfonamidem v dichlormethanu za přítomnosti 2,2 ekvivalentů 4dimethylaminopyridinu, čímž se získala dimethylaminopyridinová sůl 4-(l-methyl-5nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu.
Roztok 30 g dimethylaminopyridinové soli 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu ve 130 ml 2-methoxyethanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se vneslo do dusíkem profukované baňky obsahující 10% palladium na uhlí (3,3g 60,9%ní vodné pasty). Směs se pak míchala pod atmosférou dusíku za tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, načež se směs přefiltrovala přes křemelinu a promyla se 37,5 ml 2methoxyethanolu. Ke spojeným kapalinám se přidalo 9,2 ml cyklopentyl-chlormravenčanu a směs se míchala přes noc pod atmosférou dusíku. Teplota se pak upravila na 30 až 33 °C a během 20 minut se za současného intenzivního míchání přidalo 68 ml 0,8M chlorovodíkové kyseliny. Směs se pak ochladila na 15 až 20 °C a míchala se jednu hodinu, načež se odfiltroval kiystalický produkt, promyl se vodou a vysušil se při 50 °C. Použil se pak v následujícím stupni.
b) Triturace nečisté sloučeniny 1 g (0,101 gmol) produktu ze stupně a), 240 ml (4 objemy) toluen a 150 ml (2,5 objemů) ethylacetátu se pomalu zahřálo k varu pod zpětným chladičem a odebralo se 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby se odstranila většina uvolněné vody. Reakční směs se zahřívala jednu hodinu pod zpětným chladičem k varu (88 až 90 °C) a pak se ochladila na teplotu 10 až 15 °C, načež se míchala tři hodiny při 10 až 15 °C, pevný produkt se přefiltroval přes skleněnou fritu a promyl se směsí 80 ml toluenu a 40 ml ethylacetátu. Produkt se pak vysušil do konstantní hmotnosti na fritě, čímž se získalo 53,2 g suché sloučeniny 1 ve výtěžku 91,5 %.
c) Příprava formy X
Produkt ze stupně b) (30 g, 0,0521 gmol) se rozpustil ve 150 ml acetonu a 4,7 ml vody mírným zahříváním kvaru pod zpětným chladičem, načež se roztok přefiltroval přes nálevku ze sintrovaného skla. Filtrát se zahřál k varu a odebralo se 90 ml destilátu. Přidalo se 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Přidalo se dalších 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Směs se zahřívala další hodinu k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladila na 15 až 20 °C a produkt se odebral a promyl se dvakrát vždy 30 ml toluenu. Výtěžek po vysušení na sintrovaném filtru byl 29,5 g (98,3 %).
Příprava formy b
Do reakční nádoby o obsahu 500 ml se vneslo 30 g produktu ze stupně b), 210 ml acetonu a 12 ml vody. Směs se pak zahřívala 15 minut kvaru pod zpětným chladičem, načež se přefiltrovala při 45 až 50 °C přes vrstvu křemeliny na skleněné fritě přímo do reakční nádoby o objemu 500 ml. Reakční nádoba a frita se promyly směsí 60 ml acetonu a 3 ml vody. Spojené kapaliny se pak míchaly ve vodní lázni přibližně při 40 °C a během pěti minut se přidalo 120 ml vody. Ze směsi se nejprve vyloučil olej, pak ale rychle vykrystalovala. Potom se směs během jedné hodiny ochladila na 20 °C, míchala se dvě hodiny při 15 až 20 °C a zfiltrovala se. Produkt se promyl 60 ml vody, vysušil se pokud možno nejvíce na fritě a pak se vysušil ve vzduchové sušárně při maximální teplotě 60 °C. Výtěžek formy B byl 30 g (97 %).
Bylo zjištěno, že je třeba přesně dodržovat podmínky sušení pro formu B, aby se zabránilo ztrátě vody.
-5CZ 288151 B6
Příprava formy A g formy B, připravené shora uvedeným způsobem, se vneslo do baňky se zakulaceným dnem o objemu 500 ml, která se pak evakuovala na rotační odparce při tlaku 2 kPa. Baňka s obsahem se pak ponořila do olejové lázně, předehřáté na 118 °C, a nechala se pomalu otáček při této teplotě po dobu 6 hodin. Po ochlazení se hmota rozpadla, čímž se získala forma A v podobě bílého prášku.
Příklad 2
Farmaceutický prostředek s formou X vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem
| Účinná složka | 0,02 g |
| Olejová kyselina Trichlormonofluormethan | 0,01 g |
| (chlorofluorovaný uhlovodík 11) Dichlordifluormethan | 4,97 g |
| (chlorofluorovaný uhlovodík 12) Dichlortetrafluorethan | 10,5 g |
| (chlorofluorovaný uhlovodík 114) | 4,5 g |
Olejová kyselina a potom mikromletá účinná složka se vnesly do nádoby obsahující trichlormonofluormethan, načež se směs zhomogenizovala a přenesla se do aerosolové nádobky. Aerosolová nádobka se opatřila ventilem a do nádobky se ventilem vpustily zbývající chlorofluorované uhlovodíky.
Srovnání stability formy X v aerosolovém přípravku se stabilitou formy A
Prostředky obsahující formu X nebo formu A byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 2 a uložily se při různých teplotách a vlhkostech po dobu 1, 3 a 6 měsíců. Vzorky materiálů se pak nastříkaly na mikroskopické sklíčko a pozorovaly se pod mikroskopem. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou X v dávkovacím inhalátu
| Podmínky skladování | Charakteristika částic |
| Původní | Vysoce krystalické částice nepravidelného tvaru, které jsou > 5 pm; určité množství aglomerátů (až do průměru 12,5 pm) těchto částic |
| 5 °C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | beze změny beze změny beze změny |
| teplota místnosti 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | beze změny beze změny beze změny |
| 30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | beze změny beze změny beze změny |
-6CZ 288151 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Podmínky skladování | Charakteristika částic | |
| 40 °C | 1 měsíc | beze změny |
| 3 měsíce | beze změny | |
| 6 měsíců | beze změny |
Tabulka 2
Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou A v dávkovacím inhalátoru
| Podmínky skladování | Charakteristika částic |
| Původní | jehličky |
| 4°C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | jehličky jehličky jehličky |
| teplota místnosti 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | |
| 30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | jehličky jehličky jehličky, tyčinky (mnoho, až do 20 x 600 pm) |
| 40 °C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců | jehličky, tyčinky (jen málo, až do 6 x 173 pm) jehličky, tyčinky (více, až do 15 x 289 pm) jehličky, tyčinky (mnoho, až do 20 x 150 pm) |
Vzorky z každého testu na stabilitu byly studovány též na postupné srážení. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3
Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího formu X v dávkovacím inhalátoru
| Podmínky skladování | Střední hmotový aerodynamický průměr | Standardní geometrická odchylka |
| Původní | 3,94 pm | 1,67 |
| 5 °C | ||
| 1 měsíc | 3,60 pm | 1,95 |
| 3 měsíce | 3,60 pm | 1,64 |
| 6 měsíců | 3,16 pm | 1,53 |
| teplota místnosti | ||
| 1 měsíc | 3,64 pm | 1,78 |
| 3 měsíce | 3,53 pm | 1,66 |
| 6 měsíců | 3,67 pm | 1,62 |
-7CZ 288151 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Podmínky skladování | Střední hmotový aerodynamický průměr | Standardní geometrická odchylka |
| 30 °C/80% relativní vlhkost | ||
| 1 měsíc | 3,74 pm | 1,89 |
| 3 měsíce | 4,25 pm | 1,75 |
| 6 měsíců | 3,98 pm | 1,66 |
| 40 °C | ||
| 1 měsíc | 3,73 pm | 1,89 |
| 3 měsíce | 3,76 pm | 1,64 |
| 6 měsíců | 3,67 pm | 1,62 |
Tabulka 4
Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího formu A v dávkovacím inhalátoru
| Podmínky skladování | Střední hmotový aerodynamický průměr | Standardní geometrická odchylka |
| Původní | 2,00 pm | 1,82 |
| 4°C | ||
| 1 měsíc | 1,45 pm | 1,95 |
| 3 měsíce | 1,32 pm | 1,74 |
| 6 měsíců | 1,70 pm | 1,81 |
| teplota místnosti | ||
| 1 měsíc | 1,70 pm | 1,87 |
| 3 měsíce | 1,53 pm | 1,77 |
| 6 měsíců | 1,80 pm | 1,85 |
| 30 °C/80% relativní vlhkost | ||
| 1 měsíc | 1,76 pm | 1,77 |
| 3 měsíce | 1,57 pm | 1,80 |
| 6 měsíců | »9,0 pm | — |
| 40 °C | ||
| 1 měsíc | 1,41 pm | 1,76 |
| 3 měsíce | 1,70 pm | 1,84 |
| 6 měsíců | » 9,0 pm | — |
Výsledky těchto srovnávacích testů demonstrují přednosti formy X oproti formě A v aerosolovém přípravku.
Příklad 3
Farmaceutický prostředek s formou X vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem
| Účinná složka | 0,02 g |
| Trioleát sorbitanu | 0,04 g |
| Trichlormonofluormethan | |
| (chlorofluorovaný uhlovodík 11) | 7,0 g |
-8CZ 288151 B6
Dichlordifluormethan (chlorofluorovaný uhlovodík 12) 13,0 g
Tento prostředek byl připraven analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 2.
Příklad 4
Tabletový přípravek s formou X mg/tableta
Směs pro granulaci
| Účinná složka | 20 |
| Sodná sůl zesítěné karmellosy | 5 |
| Polyvinylpyrrolidon | 4 |
| Mikrokiystalická celulosa | 74 |
| Laktóza | 50 |
| Voda pro injekce | 98 |
Finální směs
| Vysušený rozemletý granulát | 153 |
| Laktóza | 20 |
| Sodná sůl zesítěný karmellosy | 5 |
| Mikrokrystalická celulosa | 20 |
| Stearát hořečnatý | 2 |
Složky směsi pro granulaci se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vylisovala na tablety.
Příklad 5
Zpracování mikromleté formy X ke zlepšení jejích tokových vlastností.
Forma X se rozmělnila na prášek obsahující nejméně 98 % hmotnostních částic o průměru menším než 10 gm.
g tohoto prášku se umístilo najednou na mosazné síti s otvory o velikosti 210 až 500 gm. Prášek se pak extrudoval otvory síta použitím stěrky z nerezavějící oceli. Tento vytvořený extrudát se vložil do skleněná nádoby se šroubovým uzávěrem.
Skleněná nádoba se pak umístila na soustavu válečků, které se otáčely rychlostí 100 otáček za minutu, na dobu 8 až 20 minut. Takto vytvořené měkké pelety se prosely přes síto o velikosti otvorů 850 gm a potom přes síto o velikosti otvorů 150 gm. Požadovaný produkt byl ten, který se zadržel na sítě s otvory o velikosti 150 gm.
Měkké pelety takto připravené volně tekly a byly relativně prosté prachu. Když však byly pelety vystaveny námaze střihem, rozpadly se na původní zrnitost prášku. Z toho je zřejmé, že pelety jsou vhodné k použití v inhalátoru na vícenásobné dávkování suchého prášku, který využívá volumetrického odměřování dávek.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, o čistotě alespoň 90% hmotn., která je krystalická, má rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při ío 3370,1670,1525,1490, 1280, 890, 870 a 550 cm·1.
- 2 Způsob přípravy fyzikální formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-
- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-315 ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid rozpustí v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením.3. Farmaceutický prostředek pro antagonizování účinků leukotrienů, vyznačující se 20 t i m, že obsahuje fyzikální formu N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem, 25 vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosný plyn.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nosný plyn obsahuje trichlorfluormethan, dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan nebo 1,1,1,2tetrafluorethan.
- 6. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, o čistotě alespoň 90 % hmotn., která je krystalická, má rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při35 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 απ1 a je ve tvaru měkkých pelet tvořených aglomeráty částic, z nichž nejméně 90% má menší průměr než 10 pm, přičemž pelety mají průměr v rozmezí 50 až 900 pm.
- 7. Způsob získání materiálu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se mikromleté 40 částice fyzikální formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1 extrudují přes síto s otvory o průměru od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál se uválí a pak se uválený materiál proseje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027018A GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS375891A3 CS375891A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ288151B6 true CZ288151B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=10686919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19913758A CZ288151B6 (en) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | Natural form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294636A (cs) |
| EP (1) | EP0490649B1 (cs) |
| JP (1) | JP2650807B2 (cs) |
| KR (1) | KR100194479B1 (cs) |
| CN (2) | CN1032469C (cs) |
| AP (1) | AP286A (cs) |
| AT (1) | ATE145199T1 (cs) |
| AU (1) | AU656344B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056067C (cs) |
| CZ (1) | CZ288151B6 (cs) |
| DE (1) | DE69123123T2 (cs) |
| DK (1) | DK0490649T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094797T3 (cs) |
| FI (1) | FI101296B1 (cs) |
| GB (2) | GB9027018D0 (cs) |
| GR (1) | GR3021605T3 (cs) |
| HK (1) | HK81497A (cs) |
| HU (2) | HU213109B (cs) |
| IE (1) | IE914316A1 (cs) |
| IL (1) | IL100090A (cs) |
| MX (1) | MX9102475A (cs) |
| MY (1) | MY108629A (cs) |
| NZ (1) | NZ240940A (cs) |
| PH (1) | PH30041A (cs) |
| RU (1) | RU2107682C1 (cs) |
| SK (1) | SK279018B6 (cs) |
| TW (1) | TW222264B (cs) |
| ZA (1) | ZA919772B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0455596B1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-02 | Novartis AG | Substituierte Indole |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| IL111080A (en) * | 1993-10-01 | 1999-08-17 | Astra Ab | Method for treating a finely divided powder medicament |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| CA2695008A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI469965B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | 乙炔基吲哚化合物 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| JP2017503814A (ja) | 2014-01-22 | 2017-02-02 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ | 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 |
| PT109030B (pt) * | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| CA3052071A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| WO2022243942A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Quercis Pharma AG | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909027018A patent/GB9027018D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009091A patent/IL100090A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056067A patent/CA2056067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109583A patent/TW222264B/zh active
- 1991-12-09 HU HU913863A patent/HU213109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102475A patent/MX9102475A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 GB GB9126353A patent/GB2250743B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 MY MYPI91002300A patent/MY108629A/en unknown
- 1991-12-11 EP EP91311505A patent/EP0490649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 RU SU5010266A patent/RU2107682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000341A patent/AP286A/en active
- 1991-12-11 AU AU88995/91A patent/AU656344B2/en not_active Ceased
- 1991-12-11 DE DE69123123T patent/DE69123123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 SK SK3758-91A patent/SK279018B6/sk unknown
- 1991-12-11 KR KR1019910022609A patent/KR100194479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 PH PH43618A patent/PH30041A/en unknown
- 1991-12-11 US US07/805,426 patent/US5294636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 JP JP3327439A patent/JP2650807B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 ZA ZA919772A patent/ZA919772B/xx unknown
- 1991-12-11 AT AT91311505T patent/ATE145199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IE IE431691A patent/IE914316A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 NZ NZ240940A patent/NZ240940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311505.1T patent/DK0490649T3/da active
- 1991-12-11 CN CN91112791A patent/CN1032469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 FI FI915825A patent/FI101296B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ES ES91311505T patent/ES2094797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 CZ CS19913758A patent/CZ288151B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00208P patent/HU211125A9/hu unknown
- 1995-08-30 CN CN95115922A patent/CN1074411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402814T patent/GR3021605T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81497A patent/HK81497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288151B6 (en) | Natural form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| CZ267092A3 (en) | Physical form of (r)-3-methoxy-4-|1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol -3- ylmethyl¨-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide | |
| NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| PT100507B (pt) | Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051211 |