CZ288151B6

CZ288151B6 - Natural form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised

Info

Publication number: CZ288151B6
Application number: CS19913758A
Authority: CZ
Inventors: Martin Paul Edwards; John David Sherwood
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 2001-05-16
Also published as: ATE145199T1; EP0490649B1; FI915825A0; IE914316A1; CN1074411C; GB2250743B; HU211125A9; FI915825A; KR920012031A; HU913863D0; GB2250743A; RU2107682C1; GB9027018D0; HUT60717A; CA2056067A1; AU656344B2; DE69123123T2; JP2650807B2; DE69123123D1; JPH04266872A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických sloučenin. Zejména se týká nové fyzikální formy derivátu heterocyklického amidu, způsobu přípravy této fyzikální formy a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje.

Dříve než se sloučenina v pevném stavu může zpracovat na farmaceutický prostředek, je třeba nalézt fyzikální formu sloučeniny, která by byla stabilní a kterou by bylo možno připravit tak, aby byla prosta jiných fyzikálních forem. Tento požadavek je důležitý, protože různé fyzikální formy mohou mít zřetelně rozdílnou biologickou použitelnost.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP-A2-0199543 jsou popsány některé deriváty heterocyklických amidů, které antagonizují farmakologické účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známé jako leukotrieny. Jedním z těchto derivátů je N-[4-[5(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, nazývaný dále sloučenina 1. V příkladu 105 shora uvedené patentové přihlášky je popsána příprava sloučeniny 1 a její izolace v pevném stavu. Získaný materiál měl teplotu tání 138 až 140 °C.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučenina 1 může být izolována v pevném stavu jako materiál, který má řadu různých fyzikálních vlastností v závislosti na způsobu izolace, což je způsobeno tím, že sloučenina 1 může existovat více než v jedné fyzikální formě, takže lze izolovat směsi těchto forem.

Byl nyní nalezen způsob přípravy fyzikální formy sloučeniny 1 v podstatě prosté jiných fyzikálních forem a tato její forma v podstatě prostá jiných fyzikálních forem tvoří podstatu vynálezu.

Předmětem vynálezu je tedy nová fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, která je prostá jiných fyzikálních forem. Tato forma je krystalická, má rentgenové difřakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490,1280, 890, 870 a 550 cm'¹.

Nová fyzikální forma sloučeniny 1, která je dále uváděna jako forma X, je fyzikálně stabilní a může být připravena tak, že je v podstatě prostá jiných fyzikálních forem.

Kde je v tomto popise poukazováno na sloučeninu X, v podstatě prostou jiných fyzikálních forem, je tím s výhodou míněno, že nejméně 90 % hmotnostních sloučeniny 1 je přítomno v uvedené fyzikální formě.

Výhodná povaha formy X může být demonstrována srovnáním jejích vlastností s vlastnostmi jiných forem sloučeniny 1.

-1CZ 288151 B6

Jednou jinou fyzikální formou sloučeniny 1 je monohydrát sloučeniny 1, který je krystalický, má infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'¹ a rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou s píky při 2Θ = 10,0, 5 11,2,14,6,19,8 a 23,0°. Tato forma je dále označována jako forma B.

Formu B lze připravit tak, aby byla prosta jiných fyzikálních forem, krystalizaci z horkého vodného acetonu. Zejména ji lze připravit tak, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 ve vodném acetonu při zvýšené teplotě, přidá se další voda a výsledná směs se nechá ochladit. Krystalický 10 produkt se může vysušit při zvýšené teplotě, například přibližně při 60 °C nebo níže. Je-li to žádoucí, aby se vycházelo od nečistého zdroje sloučeniny 1, je výhodné triturovat tento nečistý zdroj s horkou směsí toluenu s ethylacetátem, dříve než se nechá produkt vykrystalovat.

Bylo zjištěno, že formu B lze obtížněji připravit prostou jiných fyzikálních forem nežli formu X: 15 Zejména bylo zjištěno, že po vykrystalování a odfiltrování formy B je obtížné odstranit zbývající organické rozpouštědlo beze ztráty části krystalové vody.

Jiná fyzikální forma sloučeniny 1 je amorfní, má infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při 1690, 1530,1490,1420,1155,1060, 865 a 550 cm’¹. Tato amorfní forma sloučeniny 1 je 20 dále označována jako forma A. Protože forma A je amorfní, je též charakterizována rentgenovým práškovým difrakčním spektrem bez zřetelných píků.

Formu A lze připravit tak, aby byla prostá jiných fyzikálních forem, dehydratací formy B, připravené jak popsáno shora, při teplotě kolem 120 °C ve vakuu.

Bylo zjištěno, že forma A je fyzikálně nestabilní za přítomnosti aerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků a proto se nehodí pro použití v aerosolových přípravcích. Bylo zejména zjištěno, že když je suspendována v aerosolovém nosném plynu na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků, mění se na novou krystalickou formu, jejíž krystaly mají větší 30 velikost, než jaká je vhodná pro použití v dávkovacím inhalátoru.

Bylo zjištěno, že forma X je stabilní za přítomnosti aerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků.

Každá z forem X, A a B může být účelně charakterizována rentgenovým práškovým difrakčním spektrem samotným nebo jejich infračerveným spektrem samotným.

V tomto popise uvedená infračervená spektra bylo stanovena s použitím 0,5% disperze testovaného materiálu v destičce z bromidu draselného v rozmezí vlnočtu 4000 až 400 cm'¹.

Příklady infračervených spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 1,2 a 3, kde se ose x je vynesen vlnočet a na ose y % transmitance.

Rentgenová prášková difrakční spektra byla stanovena použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého ve standardním držáku (Philips) v rozmezí 4 až 40° 2Θ, přičemž se odečítalo vždy 45 4 sekundy v intervalech po 0,02° k sestrojení grafu intervalů v závislosti na intenzitě pro toto rozmezí. Příklady rentgenových práškových difrakčních spekter pro každou z forem X, A a B, jsou uvedeny v obr. 4, 5 a 6, kde na ose x jsou vyneseny hodnoty 2Θ ve stupních a na ose y intenzity difrakce.

Teploty tání každé z forem Y, A a B obecně závisí na jejich stupni čistoty. Bylo zjištěno, že forma X má typicky teplotu tání nad 190 °C, například přibližně 200 °C, forma A mezi 115 °C a 140 °C, například přibližně 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, například 145 až 155 °C. Bylo pozorováno, že forma B ztrácí vodu při teplotě přibližně 60 °C a nemusí mít výraznou teplotu tání.

-2CZ 288151 B6

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy formy Y v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, který spočívá vtom, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením.

Je-li žádoucí použít materiálu, který je poměrně nečistým zdrojem sloučeniny 1, je výhodné tento materiál před krystalizačním stupněm triturovat s horkou směsí toluenu s ethylacetátem.

Jak bylo shora uvedeno, působí sloučenina 1 antagonisticky vůči leukotrienům. Antagonizuje tedy účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známých jako leukotrieny, například C₄, D₄ nebo/a E₄, o nichž je známo, že jsou to silné spasmogeny (zejména v plících), že zvyšují vaskulámí permeabilitu a zúčastní se na patogeneze astmatu a zánětů (viz J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) jakož i endotoxického šoku (viz J. A. Cook a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (viz C. Denzlinger a spol., Science, 1985, 230, 330). Sloučenina 1 je užitečná pro léčení chorob, na jejichž vzniku se podílejí leukotrieny a u nichž je žádoucí antagonizovat jejich účinek. Jde například o alergická onemocnění plic jako je astma, senná horečka a alergická rýma a o určitá zánětlivá onemocnění jako je bronchitida, o ektopický a atopický ekzém, psoriasu, jakož i o vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxický a traumatický šok.

Forma X se může aplikovat jako taková, například inhalací jako prášek mikronové velikosti, nebo ve farmaceutickém prostředku.

Vynález zahrnuj též farmaceutický prostředek, který obsahuje formu X v podstatě prostou jiných fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek se může připravit obvyklým způsobem ve formě tablet, tobolek nebo suspenzí pro orální podávání, ve formě čípků pro rektální aplikaci, ve formě suspenzí pro parenterální podávání, ve formě suspenzí pro podávání inhalací dávkovacím inhalátorem nebo nebulizátorem a ve formě prášků společně s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jako je laktóza, pro inhalační aplikaci.

Jak shora uvedeno, je forma X zejména vhodná pro použití v dávkovacím inhalátoru. Proto je výhodným prostředkem podle vynálezu farmaceutický prostředek vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem, který obsahuje formu X v podstatě prostou jiných fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosný plyn.

Jako netoxický farmaceuticky přijatelný nosný plyn může být použiti libovolný plyn obvykle používaný v dávkovačích inhalátorech. Jako příklady těchto nosných plynů je možno uvést chlorofluorované uhlovodíky, jako trichlorfluormethan, dichlordifluormethan nebo dichlortetrafluorethan, a 1,1,1,2-tetrafluorethan.

Farmaceutický prostředek vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem může dále obsahovat jednu nebo více jiných složek obvykle používaných v dávkovačích inhalátorech, například kyselinu olejovou, trioleát sorbitanu nebo lecithin.

Střední hmotnostní aerodynamický průměr formy X používané v aerosolovém prostředku je obvykle menší než 50 gm, s výhodou v rozmezí od 1 do 50 gm, lépe 1 než 10 gm, zejména pak 1 až 5 gm.

Množství formy X přítomné v aerosolovém prostředku činí s výhodou 0,01 až 10% hmotnostních, účelně 0,03 až 2 % hmotnostní, nejlépe 0,05 až 1 % hmotnostní.

Množství formy X podávané pacientovi závisí na hmotnosti pacienta a vážnosti onemocnění, které je léčeno, jakož i na způsobu podávání. Jednotlivá aerosolová dávka obsahuje účelně 0,01 až 2 mg formy X, s výhodou 0,02 až 1 mg, ještě výhodněji 0,05 až 0,6 mg formy X. Aplikace se

-3CZ 288151 B6 může provádět jednou až osmkrát za den, s výhodou jednou až čtyřikrát za den. Obvykla denní dávka pro pacienta o hmotnosti 70 kg je 0,01 až 16 mg, s výhodou 0,02 až 4 mg.

Bylo zjištěno, že mikromletá forma X má velmi špatné tokové vlastnosti a má tendenci lnout k mnoha různým typům povrchů. Tyto její vlastnosti jsou nevýhodné, protože s práškem se špatnými takovými vlastnostmi se obtížně manipuluje při výrobě. Kromě toho je takový prášek nevhodný k použití v inhalátoru pro suchý prášek, zejména v takovém, kdy se používá volumetrického odměřování.

Nyní byl nalezen takový stav formy X, který má dobré tokové vlastnosti, a tento stav formy X spadá též do rozsahu vynálezu.

V souladu s tím zahrnuje vynález formu X ve tvaru měkkých pelet, které jsou tvořeny aglomeráty částic, z nichž nejméně 90 % má menší průměr než 10 pm, přičemž pelety mají průměr v rozmezí od 50 do 900 pm.

Průměr pelet může být například v rozmezí od 75 do 250 pm, jako např. od 100 do 200 pm, nebo od 200 do 500 pm jako např. od 250 do 400 pm, v závislosti na předpokládaném použití.

Bylo prokázáno, že forma X má ve tvaru měkkých pelet, uvedených shora, dobré tokové vlastnosti. Dále bylo zjištěno, že se pelety snadno rozbijí na původní částice, když na ně působí střihové síly. Tyto vlastnosti jsou zvláště důležité pro prášek, který má být použit v inhalátoru se suchým práškem, a to zejména v takovém, ve kterém se používá volumetrického odměřování dávek. V inhalátoru se suchým práškem, kteiý používá volumetrického odměřování dávek, je totiž důležité, aby prášek byl schopen volně téci ze zásobníku prášku do dávkovacího otvoru.

V jakémkoliv inhalátoru se suchým práškem je též důležité, aby se všechny aglomeráty částic rozbily dříve než opustí přístroj. Jinak by totiž prášek měl příliš velký průměr na to, aby mohl vniknout do plic.

Vynález zahrnuje dále též způsob získávání formy X ve tvaru měkkých pelet, který spočívá v tom, že se mikromletá forma X extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál se uválí a uválený materiál se proseje.

Mikromletá forma X se s výhodou extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 175 do 600 pm. Extrudování lze účelně provádět tak, že se přes prášek na povrchu síta vede stírací nůž.

Účelem válení materiálu je zpevnit aglomeráty částic vytvořených při extrudování a dodat jim kulovitý tvar. Válení je možno provést tak, že se aglomeráty nechají převalovat v otočné nádobě, výhodně ve válcové nádobě.

Proséváním se odstraní pelety nadměrných a podprůměrných velikostí. Provádí se účelně použitím dvou sít s otvoiy vymezujícími požadovanou homí a dolní hranici průměrů pelet.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava formy X

a) Příprava nečistého zdroje sloučeniny 1

-4CZ 288151 B6

Methyl-[3-methoxy-4-( l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát], připravený způsobem popsaným v příkladu 4 evropské patentové přihlášky EP-A2-0199543, byl převeden působením vodného roztoku hydroxidu sodného na volnou kyselinu. Volná kyselina se pak reakcí s thionylchloridem a dichlormethanu převedla na chlorid kyseliny. Tento chlorid se pak nechal reagovat s o-toluensulfonamidem v dichlormethanu za přítomnosti 2,2 ekvivalentů 4dimethylaminopyridinu, čímž se získala dimethylaminopyridinová sůl 4-(l-methyl-5nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu.

Roztok 30 g dimethylaminopyridinové soli 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu ve 130 ml 2-methoxyethanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se vneslo do dusíkem profukované baňky obsahující 10% palladium na uhlí (3,3g 60,9%ní vodné pasty). Směs se pak míchala pod atmosférou dusíku za tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, načež se směs přefiltrovala přes křemelinu a promyla se 37,5 ml 2methoxyethanolu. Ke spojeným kapalinám se přidalo 9,2 ml cyklopentyl-chlormravenčanu a směs se míchala přes noc pod atmosférou dusíku. Teplota se pak upravila na 30 až 33 °C a během 20 minut se za současného intenzivního míchání přidalo 68 ml 0,8M chlorovodíkové kyseliny. Směs se pak ochladila na 15 až 20 °C a míchala se jednu hodinu, načež se odfiltroval kiystalický produkt, promyl se vodou a vysušil se při 50 °C. Použil se pak v následujícím stupni.

b) Triturace nečisté sloučeniny 1 g (0,101 gmol) produktu ze stupně a), 240 ml (4 objemy) toluen a 150 ml (2,5 objemů) ethylacetátu se pomalu zahřálo k varu pod zpětným chladičem a odebralo se 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby se odstranila většina uvolněné vody. Reakční směs se zahřívala jednu hodinu pod zpětným chladičem k varu (88 až 90 °C) a pak se ochladila na teplotu 10 až 15 °C, načež se míchala tři hodiny při 10 až 15 °C, pevný produkt se přefiltroval přes skleněnou fritu a promyl se směsí 80 ml toluenu a 40 ml ethylacetátu. Produkt se pak vysušil do konstantní hmotnosti na fritě, čímž se získalo 53,2 g suché sloučeniny 1 ve výtěžku 91,5 %.

c) Příprava formy X

Produkt ze stupně b) (30 g, 0,0521 gmol) se rozpustil ve 150 ml acetonu a 4,7 ml vody mírným zahříváním kvaru pod zpětným chladičem, načež se roztok přefiltroval přes nálevku ze sintrovaného skla. Filtrát se zahřál k varu a odebralo se 90 ml destilátu. Přidalo se 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Přidalo se dalších 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Směs se zahřívala další hodinu k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladila na 15 až 20 °C a produkt se odebral a promyl se dvakrát vždy 30 ml toluenu. Výtěžek po vysušení na sintrovaném filtru byl 29,5 g (98,3 %).

Příprava formy b

Do reakční nádoby o obsahu 500 ml se vneslo 30 g produktu ze stupně b), 210 ml acetonu a 12 ml vody. Směs se pak zahřívala 15 minut kvaru pod zpětným chladičem, načež se přefiltrovala při 45 až 50 °C přes vrstvu křemeliny na skleněné fritě přímo do reakční nádoby o objemu 500 ml. Reakční nádoba a frita se promyly směsí 60 ml acetonu a 3 ml vody. Spojené kapaliny se pak míchaly ve vodní lázni přibližně při 40 °C a během pěti minut se přidalo 120 ml vody. Ze směsi se nejprve vyloučil olej, pak ale rychle vykrystalovala. Potom se směs během jedné hodiny ochladila na 20 °C, míchala se dvě hodiny při 15 až 20 °C a zfiltrovala se. Produkt se promyl 60 ml vody, vysušil se pokud možno nejvíce na fritě a pak se vysušil ve vzduchové sušárně při maximální teplotě 60 °C. Výtěžek formy B byl 30 g (97 %).

Bylo zjištěno, že je třeba přesně dodržovat podmínky sušení pro formu B, aby se zabránilo ztrátě vody.

-5CZ 288151 B6

Příprava formy A g formy B, připravené shora uvedeným způsobem, se vneslo do baňky se zakulaceným dnem o objemu 500 ml, která se pak evakuovala na rotační odparce při tlaku 2 kPa. Baňka s obsahem se pak ponořila do olejové lázně, předehřáté na 118 °C, a nechala se pomalu otáček při této teplotě po dobu 6 hodin. Po ochlazení se hmota rozpadla, čímž se získala forma A v podobě bílého prášku.

Příklad 2

Farmaceutický prostředek s formou X vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem

Účinná složka	0,02 g
Olejová kyselina Trichlormonofluormethan	0,01 g
(chlorofluorovaný uhlovodík 11) Dichlordifluormethan	4,97 g
(chlorofluorovaný uhlovodík 12) Dichlortetrafluorethan	10,5 g
(chlorofluorovaný uhlovodík 114)	4,5 g

Olejová kyselina a potom mikromletá účinná složka se vnesly do nádoby obsahující trichlormonofluormethan, načež se směs zhomogenizovala a přenesla se do aerosolové nádobky. Aerosolová nádobka se opatřila ventilem a do nádobky se ventilem vpustily zbývající chlorofluorované uhlovodíky.

Srovnání stability formy X v aerosolovém přípravku se stabilitou formy A

Prostředky obsahující formu X nebo formu A byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 2 a uložily se při různých teplotách a vlhkostech po dobu 1, 3 a 6 měsíců. Vzorky materiálů se pak nastříkaly na mikroskopické sklíčko a pozorovaly se pod mikroskopem. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou X v dávkovacím inhalátu

Podmínky skladování	Charakteristika částic
Původní	Vysoce krystalické částice nepravidelného tvaru, které jsou > 5 pm; určité množství aglomerátů (až do průměru 12,5 pm) těchto částic
5 °C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	beze změny beze změny beze změny
teplota místnosti 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	beze změny beze změny beze změny
30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	beze změny beze změny beze změny

-6CZ 288151 B6

Tabulka 1 - pokračování

	Podmínky skladování	Charakteristika částic
40 °C	1 měsíc	beze změny
	3 měsíce	beze změny
	6 měsíců	beze změny

Tabulka 2

Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou A v dávkovacím inhalátoru

Podmínky skladování	Charakteristika částic
Původní	jehličky
4°C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	jehličky jehličky jehličky
teplota místnosti 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců
30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	jehličky jehličky jehličky, tyčinky (mnoho, až do 20 x 600 pm)
40 °C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců	jehličky, tyčinky (jen málo, až do 6 x 173 pm) jehličky, tyčinky (více, až do 15 x 289 pm) jehličky, tyčinky (mnoho, až do 20 x 150 pm)

Vzorky z každého testu na stabilitu byly studovány též na postupné srážení. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3

Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího formu X v dávkovacím inhalátoru

Podmínky skladování	Střední hmotový aerodynamický průměr	Standardní geometrická odchylka
Původní	3,94 pm	1,67
5 °C
1 měsíc	3,60 pm	1,95
3 měsíce	3,60 pm	1,64
6 měsíců	3,16 pm	1,53
teplota místnosti
1 měsíc	3,64 pm	1,78
3 měsíce	3,53 pm	1,66
6 měsíců	3,67 pm	1,62

-7CZ 288151 B6

Tabulka 3 - pokračování

Podmínky skladování	Střední hmotový aerodynamický průměr	Standardní geometrická odchylka
30 °C/80% relativní vlhkost
1 měsíc	3,74 pm	1,89
3 měsíce	4,25 pm	1,75
6 měsíců	3,98 pm	1,66
40 °C
1 měsíc	3,73 pm	1,89
3 měsíce	3,76 pm	1,64
6 měsíců	3,67 pm	1,62

Tabulka 4

Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího formu A v dávkovacím inhalátoru

Podmínky skladování	Střední hmotový aerodynamický průměr	Standardní geometrická odchylka
Původní	2,00 pm	1,82
4°C
1 měsíc	1,45 pm	1,95
3 měsíce	1,32 pm	1,74
6 měsíců	1,70 pm	1,81
teplota místnosti
1 měsíc	1,70 pm	1,87
3 měsíce	1,53 pm	1,77
6 měsíců	1,80 pm	1,85
30 °C/80% relativní vlhkost
1 měsíc	1,76 pm	1,77
3 měsíce	1,57 pm	1,80
6 měsíců	»9,0 pm	—
40 °C
1 měsíc	1,41 pm	1,76
3 měsíce	1,70 pm	1,84
6 měsíců	» 9,0 pm	—

Výsledky těchto srovnávacích testů demonstrují přednosti formy X oproti formě A v aerosolovém přípravku.

Příklad 3

Účinná složka	0,02 g
Trioleát sorbitanu	0,04 g
Trichlormonofluormethan
(chlorofluorovaný uhlovodík 11)	7,0 g

-8CZ 288151 B6

Dichlordifluormethan (chlorofluorovaný uhlovodík 12) 13,0 g

Tento prostředek byl připraven analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 4

Tabletový přípravek s formou X mg/tableta

Směs pro granulaci

Účinná složka	20
Sodná sůl zesítěné karmellosy	5
Polyvinylpyrrolidon	4
Mikrokiystalická celulosa	74
Laktóza	50
Voda pro injekce	98

Finální směs

Vysušený rozemletý granulát	153
Laktóza	20
Sodná sůl zesítěný karmellosy	5
Mikrokrystalická celulosa	20
Stearát hořečnatý	2

Složky směsi pro granulaci se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vylisovala na tablety.

Příklad 5

Zpracování mikromleté formy X ke zlepšení jejích tokových vlastností.

Forma X se rozmělnila na prášek obsahující nejméně 98 % hmotnostních částic o průměru menším než 10 gm.

g tohoto prášku se umístilo najednou na mosazné síti s otvory o velikosti 210 až 500 gm. Prášek se pak extrudoval otvory síta použitím stěrky z nerezavějící oceli. Tento vytvořený extrudát se vložil do skleněná nádoby se šroubovým uzávěrem.

Skleněná nádoba se pak umístila na soustavu válečků, které se otáčely rychlostí 100 otáček za minutu, na dobu 8 až 20 minut. Takto vytvořené měkké pelety se prosely přes síto o velikosti otvorů 850 gm a potom přes síto o velikosti otvorů 150 gm. Požadovaný produkt byl ten, který se zadržel na sítě s otvory o velikosti 150 gm.

Měkké pelety takto připravené volně tekly a byly relativně prosté prachu. Když však byly pelety vystaveny námaze střihem, rozpadly se na původní zrnitost prášku. Z toho je zřejmé, že pelety jsou vhodné k použití v inhalátoru na vícenásobné dávkování suchého prášku, který využívá volumetrického odměřování dávek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, o čistotě alespoň 90% hmotn., která je krystalická, má rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při ío 3370,1670,1525,1490, 1280, 890, 870 a 550 cm·¹.
2 Způsob přípravy fyzikální formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-
3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-315 ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid rozpustí v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením.

3. Farmaceutický prostředek pro antagonizování účinků leukotrienů, vyznačující se 20 t i m, že obsahuje fyzikální formu N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vhodný pro aplikaci dávkovacím inhalátorem, 25 vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosný plyn.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nosný plyn obsahuje trichlorfluormethan, dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan nebo 1,1,1,2tetrafluorethan.
6. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, o čistotě alespoň 90 % hmotn., která je krystalická, má rentgenové difrakční spektrum měřené práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum, 0,5 % v KBr, s ostrými píky při

35 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 απ¹ a je ve tvaru měkkých pelet tvořených aglomeráty částic, z nichž nejméně 90% má menší průměr než 10 pm, přičemž pelety mají průměr v rozmezí 50 až 900 pm.
7. Způsob získání materiálu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se mikromleté 40 částice fyzikální formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-

3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1 extrudují přes síto s otvory o průměru od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál se uválí a pak se uválený materiál proseje.