SK279018B6 - Kryštalická forma n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl) - Google Patents

Kryštalická forma n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl) Download PDF

Info

Publication number
SK279018B6
SK279018B6 SK3758-91A SK375891A SK279018B6 SK 279018 B6 SK279018 B6 SK 279018B6 SK 375891 A SK375891 A SK 375891A SK 279018 B6 SK279018 B6 SK 279018B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxybenzoyl
ylmethyl
methylindol
amino
months
Prior art date
Application number
SK3758-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin P. Edwards
John D. Sherwood
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK279018B6 publication Critical patent/SK279018B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalickej formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3 -ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu, spôsobu jej prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje.
Doterajší stav techniky
Skôr ako sa zlúčenina v pevnom stave môže spracovať na farmaceutický prostriedok, je potrebné nájsť fyzikálnu formu zlúčeniny, ktorá je stabilná a ktorú jc možné pripraviť tak, aby bola bez iných fyzikálnych foriem. Táto požiadavka je dôležitá, pretože rôzne fyzikálne formy môžu mať zreteľne rozdielnu biologickú použiteľnosť.
V uverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP-A2-0199543 sú opísané niektoré deriváty heterocyklických amidov, ktoré antagonizujú farmakologické účinky jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidonovej známej ako leukotriény. Jedným z týchto derivátov je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-mety lindol-3-y lmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamid, nazývaný ďalej zlúčenina 1. V príklade 105 uvedenej patentovej prihlášky je opísaná príprava zlúčeniny 1 a jej izolácia v pevnom stave. Získaný materiál má teplotu topenia 138 až 140 °C.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčenina 1 sa môže izolovať v pevnom stave ako materiál, ktorý má rad rôznych fyzikálnych vlastností v závislosti od spôsobu izolácie, čo je spôsobené tým, že zlúčenina 1 môže existovať viac ako v jednej fyzikálnej forme, takže sa môžu izolovať zmesi týchto foriem.
Teraz sa našiel spôsob prípravy fyzikálnej formy zlúčeniny 1 v podstate bez iných fyzikálnych foriem a táto jej forma v podstate bez iných fyzikálnych foriem tvorí podstatu vynálezu.
Predmetom vynálezu je teda fyzikálna forma N-[4-(5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmefyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbcnzénsulfonamidu, ktorá je bez iných fyzikálnych foriem. Táto forma je kryštalická, má rontgenové difrakčné spektrum merané práškovou metódou so špecifickými píkmi pri 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7 ° a infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píkmi pri 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870*a 550 cm'1.
Fyzikálna forma zlúčeniny 1, ktorá sa ďalej uvádza ako forma X, je fyzikálne stabilná a môže sa pripraviť tak, že je v podstate bez iných fyzikálnych foriem.
Kde sa v tomto opise poukazuje na zlúčeninu X, v podstate bez iných fyzikálnych foriem, mieni sa tým výhodne, že najmenej 90 % hmotnostných zlúčeniny 1 je prítomných v uvedenej fyzikálnej forme.
Výhodná povaha formy X sa môže demonštrovať porovnaním jej vlastností s vlastnosťami iných foriem zlúčeniny 1.
Jednou inou fyzikálnou formou zlúčeniny 1 je monohydrát zlúčeniny 1, ktorý je kryštalický, má infračervené spektrum, (0,5 % KBr) s ostrými píkmi pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rontgenové difrakčné spektrum merané práškovou metódou s píkmi pri 2 θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0 °. Táto forma sa ďalej označuje ako forma B.
Forma B sa môže pripraviť tak, aby bola bez iných fyzikálnych foriem, kryštalizáciou z horúceho vodného acetónu. Môže sa pripraviť najmä tak, že sa rozpustí zdroj zlúčeniny 1 vo vodnom acetóne pri zvýšenej teplote, pridá sa ďalšia voda a výsledná zmes sa nechá ochladiť. Kryštalický produkt sa môže vysušiť pri zvýšenej teplote, napríklad približne pri 60 °C alebo nižšej. Ak je potrebné, aby sa vychádzalo od nečistého zdroja zlúčeniny 1, je výhodné triturovať tento nečistý zdroj s horúcou zmesou toluénu s etylacetátom, skôr ako sa nechá produkt vykryštalizovať.
Zistilo sa, že forma B sa dá obťažnejšie pripraviť bez iných fyzikálnych foriem ako forma X. Zistilo sa najmä, že po vykryštalizovaní a odfiltrovaní formy B je obťažné odstrániť zvyšné organické rozpúšťadlo bez straty časti kryštalickej vody.
Iná fyzikálna forma zlúčeniny 1 je amorfná, má infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píkmi pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm’1. Táto amorfná forma zlúčeniny 1 sa ďalej označuje ako forma A. Pretože forma A je amorfná, je tiež charakterizovaná práškovým difrakčným spektrom bez zreteľných píkov.
Forma A sa môže pripraviť tak, aby bola bez iných fyzikálnych foriem, dehydratáciou formy B, pripravenej ako je opísané, pri teplote okolo 120 °C vo vákuu.
Zistilo sa, že forma A je fyzikálne nestabilná v prítomnosti aerosólových nosných plynov na báze chlórofluórovaných uhľovodíkov a preto sa nehodí na použitie v aerosólových prípravkoch. Zistilo sa najmä, že keď sa suspenduje v aerosólovom nosnom plyne na báze chlórofluórovaných uhľovodíkov, mení sa na novú kryštalickú formu, ktorej kryštály majú väčšiu veľkosť, než aká je vhodná na použitie v dávkovacom inhalátore.
Zistilo sa, že forma X je stabilná v prítomnosti aerosólových nosných plynov na báze chlóroíluórovaných uhľovodíkov.
Každá z foriem X, A a B sa môže účelne charakterizovať rôntgenovým práškovým difrakčným spektrom samotným alebo ich infračerveným spektrom samotným.
V tomto opise uvedené infračervené spektrá sa stanovili s použitím 0,5% disperzie testovaného materiálu v doštičke z bromidu draselného v rozmedzí vlnočtu 4000 až 400 cm4. Príklady infračervených spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 1, 2 a 3, kde na osi x je vynesený vlnočet a na osi y % transmitancie.
Rontgenové práškové difrakčné spektrá sa stanovili použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého v štandardnom držiaku (Philips) v rozmedzí 4 až 40 0 20, pričom sa odčítavali vždy 4 sekundy v intervaloch po 0,02 0 na zostrojenie grafu intervalov v závislosti do intenzity pre toto rozmedzie. Príklady rontgenových práškových difrakčných spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 4, 5 a 6, kde na osi x sú vynesené hodnoty 20 v stupňoch a na osi y intenzity difrakcie.
Teploty topenia každej z foriem X, A a B všeobecne závisia od ich stupňa čistoty. Zistilo sa, že forma X má typicky teplotu topenia nad 190 °C, napríklad približne 200 °C, forma A medzi 115 °C a 140 °C, napríklad 145 až 155 °C. Pozorovalo sa, že forma B stráca vodu pri teplote približne 60 °C a nemusí mať výraznú teplotu topenia.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy formy X v podstate bez iných fyzikálnych foriem, ktorý spočíva v tom, že sa rozpustí zdroj zlúčeniny 1 v horúcom vodnom acetóne, objem výsledného roztoku sa zmenší odparením, pridá sa toluén a objem sa ďalej zmenší odparením.
Ak je žiaduce použiť materiál, ktorý je pomerne nečistým zdrojom zlúčeniny 1, je výhodné tento materiál pred kryštalizačným stupňom triturovať s horúcou zmesou toluénu s etylacetátom.
Ako je uvedené, zlúčenina 1 pôsobí antagonistický proti leukotriénom. Antagonizuje teda účinky jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidónovej známych ako leukotriény, napríklad C4, D4 a/alebo E4, o ktorých je známe, že sú to silné spasmogény (najmä v pľúcach), že zvyšujú vaskulámu permeabilitu a zúčastňujú sa patogenézie astmy a zápalov (pozr U. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) ako i endotoxického šoku (pozri J. A. Cook a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (pozri C. Denzlinger a spol., Science, 1985, 230, 330). Zlúčenina 1 je užitočná na liečenie chorôb, na ktorých vzniku sa podieľajú leukotriény a pri ktorých je žiaduce antagonizovať ich účinok. Ide napríklad o alergické ochorenie pľúc ako je astma, sennú horúčku a alergickú nádchu a o určité zápalové ochorenia ako je bronchitída, o ektopický a atopický ekzém, psoriázu, ako i o vazospastické kardiovaskulárne choroby a endotoxický a traumatický šok.
Forma X sa môže aplikovať ako taká, napríklad inhaláciou ako prášok mikrónovej veľkosti alebo vo farmaceutickom prostriedku.
Vynález zahŕňa tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje formu X v podstate bez iných fyzikálnych foriem a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok sa môže pripraviť obvyklým spôsobom vo forme tabliet, toboliek alebo suspenzií na orálne podávania, vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu, vo forme suspenzií na parenterálne podávania, vo forme suspenzií na podávania inhaláciou dávkovacím inhalátorom alebo nebulizátorom a vo forme práškov spoločne s farmaceutický prijateľnými inertnými pevnými riedidlami, ako je laktóza, na inhalačnú aplikáciu.
Ako je uvedené, je forma X predovšetkým vhodná na použitie v dávkovacom inhalátore. Preto je výhodným prostriedkom podľa vynálezu farmaceutický prostriedok vhodný predovšetkým na aplikáciu dávkovacím inhalátorom, ktorý' obsahuje formu X v podstate čistú od iných fyzikálnych foriem a farmaceutický prijateľný nosný plyn.
Ako netoxický farmaceutický prijateľný nosný plyn je možné použiť ľubovoľný plyn obyčajne používaný v dávkovacích inhalátoroch. Ako príklady týchto nosných plynov je možné uviesť chlórofluórované uhľovodíky, ako trichlórfluórmetán, dichlórdifluórmetán alebo dichlórtetraíluóretán a 1,1,1,2-tetrafluóretán.
Farmaceutický prostriedok vhodný na aplikáciu dávkovacím inhalátorom môže ďalej obsahovať jednu alebo viacej iných zložiek obyčajne používaných v dávkovacích inhalátoroch, napríklad kyselinu olejovú, trioleát sorbitanu alebo lecitín.
Stredný hmotnostný aerodynamický priemer formy X používanej v aerosólovom prostriedku je obyčajne menší ako 50 pm, výhodne v rozmedzí od 1 do 50 pm, lepšie 1 až 10 pm, predovšetkým potom 1 až 5 pm.
Množstvo formy X prítomné v aerosólovom prostriedku je výhodne 0,01 až 10 % hmotnostných, účelne
0,03 až 2 % hmotnostné, najlepšie 0,05 až 1 % hmotnostné.
Množstvo formy X podávané pacientovi závisí od hmotnosti pacienta a vážnosti ochorenia, ktoré je liečené, ako i od spôsobu podávania. Jednotlivá aerosólová dávka obsahuje účelne 0,01 až 2 mg formy X, výhodne 0,02 až 1 mg, ešte výhodnejšie 0,05 až 0,6 mg formy X. Aplikáciu možno uskutočňovať jeden až osemkrát za deň, výhodne jeden až štyrikrát za deň. Obvyklá denná dávka pre pacienta s hmotnosťou 70 kg je 0,01 až 16 mg, výhodne 0,02 až 4 mg.
Zistilo sa, že mikromletá forma X má veľmi zlé tokové vlastnosti a má tendenciu lepiť sa k mnohým rôznym typom povrchov. Tieto ich vlastnosti sú nevýhodné, pretože s práškom so zlými tokovými vlastnosťami sa ťažko manipuluje pri výrobe. Okrem toho je takýto prášok nevhodný na použitie v inhalátore na suchý prášok, predovšetkým v takom, v ktorom sa používa volumetrické odmeriavanie.
Teraz sa našiel taký stav formy X, ktorý má dobré tokové vlastnosti, a tento stav formy X spadá taktiež do rozsahu vynálezu.
V súlade s tým zahŕňa vynález formu X v tvare mäkkých peliet, ktoré sú tvorené aglomerátmi častíc, z ktorých najmenej 90 % má menší priemer ako 10 pm, pričom pelety majú priemer v rozmedzí od 50 do 900 pm.
Priemer peliet môže byť napríklad v rozmedzí od 75 do 250 pm, ako napr. od 100 do 200 pm, alebo od 200 do 500 pm, ako napr. od 250 do 400 pm, v závislosti od predpokladaného použitia.
Dokázalo sa, že forma X má v tvare uvedených mäkkých peliet dobré tokové vlastnosti. Ďalej sa zistilo, že sa pelety ľahko rozbijú na pôvodné častice, keď na ne pôsobia strihové sily. Tieto vlastnosti sú predovšetkým dôležité pre prášok, ktorý sa použije v inhalátore so suchým práškom, a to predovšetkým v takom, v ktorom sa používa volumetrické odmeriavanie dávok. V inhalátore so suchým práškom, ktorý používa volumetrické odmeriavanie dávok, je totiž dôležité, aby bol prášok schopný voľne tiecť zo zásobníku prášku do dávkovacieho otvoru. V akomkoľvek inhalátore so suchým práškom je taktiež dôležité, aby sa všetky aglomeráty častíc rozbili skôr ako opustia prístroj. Inak by totiž mal prášok príliš veľký priemer na to, aby mohol vniknúť do pľúc.
Vynález zahŕňa ďalej taktiež spôsob získavania formy X v tvare mäkkých peliet, ktorý spočíva v tom, že sa mikromletá forma X extruduje cez sito s otvormi s priemerom v rozmedzí od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál sa rozvaľká a rozvaľkaný materiál sa preoseje.
Mikromletá forma X sa výhodne extruduje cez sito s otvormi s priemerom v rozmedzí od 175 do 600 pm. Extrudovanie možno účelne uskutočňovať tak, že sa cez prášok na povrchu sita vedie stierači nôž.
Účelom rozvaľkania materiálu je spevniť aglomeráty častíc vytvorených pri extrudovaní a dať im guľovitý tvar. Rozvaľkanie možno uskutočniť tak, že sa aglomeráty nechajú rozvaľkať v otočnej nádobe, výhodne vo valcovej nádobe.
Preosievaním sa odstránia pelety nadmerných a podpriemerných veľkostí. Uskutočňuje sa účelne použitím dvoch sít s otvormi vymedzujúcimi požadovanú hornú a dolnú hranicu priemeru peliet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy X
a) Príprava nečistého zdroja zlúčeniny (I)
Metyl-[3-metoxy-4-( 1 -metyl-5-nitroindol-3-ylmetyljbenzoát], pripravený spôsobom, opísaným v príklade 4 európskej patentovej prihlášky EP-A2-0199543, sa previedol pôsobením vodného roztoku hydroxidu sodného na voľnú kyselinu. Voľná kyselina sa potom reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne previedla na chlorid kyseliny. Tento chlorid sa potom nechal reagovať s o-toluénsulfónamidom v dichlórmetáne za prítomnosti 2,2 ekvivalentov 4-dimetylaminopyridínu, čím sa získala dimetylaminopyridínová soľ 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-yl-metyl)-3-metoxybenzoyl-2-metylbenzénsulfonamidu.
Roztok 30 g dimetylaminopyridínovej soli 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoyl-2-metylbenzénsulfonamidu v 130 ml 2-metoxyetanolu a
3.2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného sa vnieslo do dusíkom prefúkovanej banky obsahujúcej 10 % paládium na uhlí (3,3 g 60,9 %-nej vodnej pasty). Zmes sa potom miešala pod atmosférou dusíka pri tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, a potom sa zmes prefiltrovala cez kremelinu a premyla sa 37,5 ml 2-metoxyetanolu. Ku spojeným kvapalinám sa pridalo 9,2 ml cyklopentylchlórmravčanu a zmes sa miešala cez noc pod atmosférou dusíka. Teplota sa potom upravila na 30 až 33 °C a počas 20 minút sa za súčasného intenzívneho miešania pridalo 68 ml 0,8 M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom ochladila na 15 až 20 °C a miešala sa jednu hodinu a potom sa odfiltroval kryštalický produkt, premyl sa vodou a vysušil sa pri 50 °C. Použil sa potom v nasledujúcom stupni.
b) Triturácia nečistej zlúčeniny 1 g (0,101 gmol) produktu zo stupňa a), 240 ml (4 objemy) toluénu a 150 ml (2,5 objemov) etylacetátu sa pomaly zohrialo do varu pod spätným chladičom a odobralo sa 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby sa odstránila väčšina uvoľnenej vody. Reakčná zmes sa zohrievala jednu hodinu pod spätným chladičom do varu (88 až 90 °C) a potom sa ochladila na teplotu 10 až 15 °C, a následne sa miešala tri hodiny pri 10 až 15 °C, pevný produkt sa prefiltroval cez sklenenú fŕitu a premyl sa zmesou 80 ml toluénu a 40 ml etylacetátu. Produkt sa potom vysušil do konštantnej hmotnosti na frite, čím sa získalo
53.2 g suchej zlúčeniny 1 vo výťažku 91,5 %.
c) Príprava formy X
Produkt zo stupňa b) (30 g, 0,0521 gmol) sa rozpustil v 150 ml acetónu a 4,7 ml vody miernym zohrievaním do varu pod spätným chladičom, a potom sa roztok prefiltroval cez nálevku zo sintrovaného skla. Filtrát sa zohrial do varu a odobralo sa 90 ml destilátu. Pridalo sa 120 ml toluénu a odobralo sa ďalších 75 ml destilát. Pridalo sa ďalších 120 ml toluénu a odobralo sa ďalších 75 ml destilátu. Zmes sa zohrievala ďalšiu hodinu do varu pod spätných chladičom, a potom sa ochladila na 15 až 20 °C a produkt sa odobral a premyl sa dvakrát vždy 30 ml toluénu. Výťažok po vysušení na sintrovanom filtri bol 29,5 g (98,3 %).
Príprava formy B
Do reakčnej nádoby s obsahom 500 ml sa vnieslo g produktu zo stupňa b), 210 ml acetónu a 12 ml vody. Zmes sa potom zohrievala 15 minút do varu pod spätným chladičom, a potom sa prefiltrovala pri 45 až 50 °C cez vrstvu kremeliny na sklenenej frite priamo do reakčnej nádoby s objemom 500 ml. Reakčná nádoba a frita sa premyli zmesou 60 ml acetónu a 3 ml vody. Spojené kvapaliny sa potom miešali vo vodnom kúpeli približne pri 40 °C a počas piatich minút sa pridalo 120 ml vody. Zo zmesi sa najprv vylúčil olej, potom ale rýchlo vykryštalizovala. Potom sa zmes počas jednej hodiny ochladila na 20 “C, miešala sa dve hodiny pri 15 až 20 °C a sfiltrovala sa. Produkt sa premyl 60 ml vody, vysušil sa pokiaľ možno čo najviac na frite a potom sa vysušil vo vzduchovej sušiarni pri maximálnej teplote 60 °C. Výťažok formy B bol 30 g (97 %).
Zistilo sa, že je treba presne dodržiavať podmienky sušenia pre formu B, aby sa zabránilo strate vody.
Príprava formy A g formy B, pripravenej uvedeným spôsobom, sa vnieslo do banky so zaguľateným dnom s objemom 500 ml, ktorá sa potom evakuovala na rotačnej odparke pri tlaku 2 kPa. Banka s obsahom sa potom ponorila do olejového kúpeľa, predhriateho na 118 °C, a nechala sa pomaly otáčať pri tejto teplote počas 6 hodín. Po ochladení sa hmota rozpadla, čím sa získala forma A v podobe bieleho prášku.
Príklad 2
Farmaceutický prostriedok s formou X vhodný na aplikáciu dávkovacím inhalátorom
Účinná zložka 0,02 g
Kyselina olejová 0,01 g
Trichlórmonofluórmetán (chlórofluórovaný uhľovodík 11) 4,97g
Dichlórdifluórmetán (chlórofluórovaný uhľovodík 12) 10,5g
Dichlórtetrafluóroetán (chlórofluórovaný uhľovodík 114)4,5g
Kyselina olejová a potom mikromletá účinná zložka sa vniesli do nádoby obsahujúcej trichlórmonofluórmetán, a potom sa zmes zhomogenizovala a preniesla sa do aerosólovej nádobky. Na aerosólová nádobku sa nasadil ventil a do nádobky sa ventilom vpustili zostávajúce chlorófluórované uhľovodíky.
Porovnanie stability formy X v aerosólovom prípravku so stabilitou formy A
Prostriedky obsahujúce formu X alebo formu A sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 2 a uložili sa pri rôznych teplotách a vlhkostiach počas 1, 3 a 6 mesiacov. Vzorky materiálov sa potom nastriekali na mikroskopické sklíčko a pozorovali sa pod mikroskopom. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Mikroskopické pozorovanie aerosólového prípravku s formou X v dávkovacom inhalátore.
SK 279018 Β6
Podmienky skladovania Charakteristika častíc
Pôvodné Vysoko kryštalické častice nepravidelného tvaru, ktoré sú >5 pm; určité množstvo aglomerátov (až do priemeru 12,5 pm) týchto častíc
5 °C
1 mesiac bez zmeny
3 mesiace bez zmeny
6 mesiacov bez zmeny
izbová teplota
1 mesiac bez zmeny
3 mesiace bez zmeny
6 mesiacov bez zmeny
°C/ 80 % relatívna vlhkosť
1 mesiac bez zmeny
3 mesiace bez zmeny
6 mesiacov bez zmeny
40 °C
1 mesiac bez zmeny
3 mesiace bez zmeny
6 mesiacov bez zmeny
Tabuľka 2
Mikroskopické pozorovanie aerosólového prípravku s formou A v dávkovacom inhalátore
Podmienky skladovania Charakteristika častíc
Pôvodné ihličky
4 °C
1 mesiac ihličky
3 mesiace ihličky
6 mesiacov ihličky
izbová teplota
1 mesiac ihličky
3 mesiace ihličky
6 mesiacov ihličky
°C/ 80 % relatívna vlhkosť
1 mesiac 3 mesiace 6 mesiacov ihličky ihličky ihličky , tyčinky (mnoho, až do 20x600 pm)
40 °C
1 mesiac ihličky, tyčinky (iba málo, až do 6x173 pm)
3 mesiace ihličky, tyčinky (viac, až do 15x289 pm)
6 mesiacov ihličky, tyčinky (mnoho, až do 20x150 pm)
Vzorky z každého testu na stabilitu sa študovali taktiež na postupné zrážanie. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 3 a 4.
Tabuľka 3
Súhrn výsledkov postupného zrážania produktu obsahujúceho formu X v dávkovacom inhalátore
Podmienky skladovania Stredný hmotnostný aerodynamický priemer Štandardná geometrická odchýlka
Pôvodné 3,94 pm 1,67
5 °C
1 mesiac 3,60 pm 1,95
3 mesiace 3,60 pm 1,64
6 mesiacov 3,16 pm 1,53
izbová teplota
1 mesiac 3,64 pm 1,78
3 mesiace 3,53 pm 1,66
6 mesiacov 3,67 pm 1,62
30 °C/ 80 % relatívna vlhkosť 1 mesiac 3,74 pm 1,89
3 mesiace 4,25 pm 1,75
6 mesiacov 3,98 pm 1,66
40 °C
1 mesiac 3,73 pm 1,89
3 mesiace 3,76 pm 1,64
6 mesiacov 3,67 pm 1,62
Tabuľka 4
Súhrn výsledkov postupného zrážania produktu obsahujúceho formu A v dávkovacom inhalátore
Podmienky skladovania Stredný hmotnostný aerodynamický priemer Štandardná geometrická odchýlka
Pôvodné 2,00 pm 1,82
4 °C
1 mesiac 1,45 pm 1,95
3 mesiace 1,32 pm 1,74
6 mesiacov 1,70 pm 1,81
izbová teplota
1 mesiac 1,70 pm 1,87
3 mesiace 1,53 pm 1,77
6 mesiacov 1,80 pm 1,85
30 °C/ 80 % relatívna vlhkosť 1 mesiac 1,76 pm 1,77
3 mesiace 1,57 pm 1,80
6 mesiacov »9,0 pm --
40 °C
1 mesiac 1,41 pm 1,76
3 mesiace 1,70 pm 1,84
6 mesiacov »9,0 pm
Výsledky týchto porovnávacích testov demonštrujú prednosti formy X oproti forme A v aerosólovom prípravku.
Príklad 3
Farmaceutický prostriedok s formou X vhodný na aplikáciu dávkovacím inhalátorom
Účinná zložka 0,02 g
Trioleát sorbitanu 0,04 g
T richlóromonotrifluórometán (chlórofluórovaný uhľovodík 11) 7,0 g
Dichlórdifluórometán (chlórofluórovaný uhľovodík 12) 13,0 g
Tento prostriedok sa pripravil analogickým spôsobom, aký je opísaný v príklade 2.
Príklad 4
Tabletový prípravok s formou X
Zmes na granuláciu mg/tableta
Účinná zložka20
Sodná soľ zosietenej karmelózy5
Polyvinylpyrolidón4
Mikrokryštalická celulóza74
Laktóza50
Voda na injekcie98
Finálna zmes
Vysušený rozomletý’ granulát153
Laktóza20
Sodná soľ zosietenej karmelózy 5
Mikrokryštalická celulóza20
Stearát horečnatý'2
Zložky zmesi na granuláciu sa granulovali za vlhka. Granulát sa vysušil a rozomlel. Vysušený rozomletý granulát sa potom zmiešal s ostatnými zložkami finálnej zmesi a zmes sa vylisovala na tablety.
Príklad 5
Spracovanie mikromletej formy X na zlepšenie jej tokových vlastností.
Forma X sa rozomlela na prášok obsahujúci najmenej 98 % hmotnostných častíc s priemerom menším ako 10 pm.
g tohto prášku sa umiestnilo naraz na mosadzné sito s otvormi s veľkostou 210 až 500 pm. Prášok sa potom extrudoval otvormi sita použitím stierky z nehrdzavejúcej ocele. Takto vytvorený extrudát sa vložil do sklenenej nádoby so skrutkovým uzáverom.
Sklenená nádoba sa potom umiestnila na sústavu valčekov, ktoré sa otáčali rýchlosťou 100 otáčok za minútu, počas 8 až 20 minút. Takto vytvorené mäkké pelety sa preosiali cez sito s veľkosťou otvorov 850 pm a potom cez sito s veľkosťou otvorov 150 pm. Požadovaný produkt bol ten, ktorý sa zadržal na site s otvormi s veľkosťou 150 pm.
Mäkké pelety takto pripravené voľne tiekli a boli relatívne bez prachu. Keď však boli pelety vystavené námahe strihom, rozpadli sa na pôvodnú zrnitosť prášku. Z toho je zrejmé, že pelety sú vhodné na použitie v inhalátore na viacnásobné dávkovanie suchého prášku, ktorý využíva volumetrické odmeriavanie dávok.
vené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píkmi pri 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm'1
2. Kryštalická forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyI]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu podľa nároku 1, ktorá je v tvare mäkkých peliet tvorených aglomerátmi častíc, z ktorých najmenej 90 % má menší priemer ako 10 pm, pričom pelety majú priemer v rozsahu 50 až 900 um.
3. Spôsob prípravy kryštalickej formy N-[4-f5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zdroj N- [4-[5-(cyklopentoxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu rozpustí v horúcom vodnom acetóne, objem výsledného roztoku sa zmenší odparením, pridá sa toluén a objem sa ďalej zmenší odparením.
4. Spôsob prípravy kryštalickej formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa mikromleté častice kryštalickej formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyljamino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu podľa nároku 1 extruduju cez sito s otvormi s priemerom od 150 do 700 pm, extrudovaný materiál sa rozvaľká a potom sa rozvaľkaný materiál preoseje.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfonamidu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič je nosný plyn.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyzná é u j ú c i sa tým, že nosný plyn je trichlórfluórmetán, dichlórdifluórmctán, dichlórtetrafluóretán alebo 1,1,1,2-tetrafluóretán.
výkresov

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmety 1]-3 -metoxybenzoyl] -2-metylbenzénsulfonamidu, ktorá má rontgenové difrakčné spektrum merané práškovou metódou so špecifickými píkmi pri 2 θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7 ° a infračer6
    SK 279018 Β6
    89.9 ί
    89.31
    H M >O
    O (N
SK3758-91A 1990-12-12 1991-12-11 Kryštalická forma n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl) SK279018B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027018A GB9027018D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279018B6 true SK279018B6 (sk) 1998-05-06

Family

ID=10686919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3758-91A SK279018B6 (sk) 1990-12-12 1991-12-11 Kryštalická forma n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5294636A (sk)
EP (1) EP0490649B1 (sk)
JP (1) JP2650807B2 (sk)
KR (1) KR100194479B1 (sk)
CN (2) CN1032469C (sk)
AP (1) AP286A (sk)
AT (1) ATE145199T1 (sk)
AU (1) AU656344B2 (sk)
CA (1) CA2056067C (sk)
CZ (1) CZ288151B6 (sk)
DE (1) DE69123123T2 (sk)
DK (1) DK0490649T3 (sk)
ES (1) ES2094797T3 (sk)
FI (1) FI101296B (sk)
GB (2) GB9027018D0 (sk)
GR (1) GR3021605T3 (sk)
HK (1) HK81497A (sk)
HU (2) HU213109B (sk)
IE (1) IE914316A1 (sk)
IL (1) IL100090A (sk)
MX (1) MX9102475A (sk)
MY (1) MY108629A (sk)
NZ (1) NZ240940A (sk)
PH (1) PH30041A (sk)
RU (1) RU2107682C1 (sk)
SK (1) SK279018B6 (sk)
TW (1) TW222264B (sk)
ZA (1) ZA919772B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE113581T1 (de) * 1990-05-04 1994-11-15 Ciba Geigy Ag Substituierte indole.
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
GR1001368B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Ici Plc Φαρμακευτικοί φορείς.
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
IL111080A (en) * 1993-10-01 1999-08-17 Astra Ab Method for treating a finely divided powder medicament
IS1736B (is) 1993-10-01 1999-12-30 Astra Ab Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
IL139243A0 (en) * 2000-10-24 2001-11-25 Internat Specialty Products Is Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
TWI353979B (en) * 2002-04-10 2011-12-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES
US20070197467A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-23 Srinivasulu Rangineni Zafirlukast compositions
US20090012146A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Giridhar Reddy Buggana Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast
CA2695008A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
TWI469965B (zh) * 2008-12-22 2015-01-21 Ono Pharmaceutical Co 乙炔基吲哚化合物
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103396353B (zh) * 2013-08-23 2015-05-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法
CA2936332A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
PT109030B (pt) 2015-12-15 2019-09-25 Hovione Farmaciência, S.A. Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
WO2018140858A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Western New England University Thiol isomerases inhibitors and use thereof
WO2022243942A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Quercis Pharma AG Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161516A (en) * 1975-07-25 1979-07-17 Fisons Limited Composition for treating airway disease
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE145199T1 (de) 1996-11-15
EP0490649B1 (en) 1996-11-13
FI915825A0 (fi) 1991-12-11
IE914316A1 (en) 1992-06-17
CN1074411C (zh) 2001-11-07
GB2250743B (en) 1995-02-15
HU211125A9 (en) 1995-10-30
FI915825A (fi) 1992-06-13
KR920012031A (ko) 1992-07-25
HU913863D0 (en) 1992-02-28
GB2250743A (en) 1992-06-17
RU2107682C1 (ru) 1998-03-27
GB9027018D0 (en) 1991-01-30
HUT60717A (en) 1992-10-28
CA2056067A1 (en) 1992-06-13
AU656344B2 (en) 1995-02-02
DE69123123T2 (de) 1997-03-06
JP2650807B2 (ja) 1997-09-10
DE69123123D1 (de) 1996-12-19
JPH04266872A (ja) 1992-09-22
HU213109B (en) 1997-02-28
MY108629A (en) 1996-10-31
CA2056067C (en) 2001-09-04
ZA919772B (en) 1992-09-30
DK0490649T3 (da) 1997-04-21
ES2094797T3 (es) 1997-02-01
IL100090A (en) 1996-09-12
CN1032469C (zh) 1996-08-07
US5294636A (en) 1994-03-15
PH30041A (en) 1996-11-08
AP9100341A0 (en) 1992-01-31
GR3021605T3 (en) 1997-02-28
FI101296B1 (fi) 1998-05-29
AU8899591A (en) 1992-06-18
CN1063100A (zh) 1992-07-29
KR100194479B1 (ko) 1999-06-15
IL100090A0 (en) 1992-08-18
CS375891A3 (en) 1992-06-17
CZ288151B6 (en) 2001-05-16
EP0490649A1 (en) 1992-06-17
HK81497A (en) 1997-06-27
NZ240940A (en) 1994-05-26
GB9126353D0 (en) 1992-02-12
MX9102475A (es) 1992-06-01
FI101296B (fi) 1998-05-29
AP286A (en) 1993-09-26
CN1148491A (zh) 1997-04-30
TW222264B (sk) 1994-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279018B6 (sk) Kryštalická forma n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)
KR100207802B1 (ko) N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
NO179248B (no) Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav
FI106021B (fi) Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi
PT100507B (pt) Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem