KR20230088761A

KR20230088761A - 재가공하는 방법

Info

Publication number: KR20230088761A
Application number: KR1020237016203A
Authority: KR
Inventors: 카트린 베어; 알베르트 요제프 바르타; 기젤라 보덴바흐; 조 주 가오; 율리아 레기나 그림; 프레드릭 랄스 노드스톰; 미하엘 비제; 빙-쉬오우 양; 마나부 나카타니; 마자시 아다히; 켄지 에구자; 로만 크리스티안 메세르슈미트; 다니엘라 마리아 슈뢰더
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2020-10-13
Filing date: 2021-10-11
Publication date: 2023-06-20
Also published as: AU2021360172A1; CL2023001040A1; CN116348108A; WO2022078927A1; EP4229051A1; BR112023004774A2; US20220112183A1; MX2023004293A; JP2023545808A; CN117567449A; TW202229267A; IL301829A; CA3195702A1

Abstract

본 발명은 건조 및 균질화 단계를 포함하는 결정화 생성물의 재가공 방법을 개시한다. 상기 결정화 생성물은 결정성 [5-(메틸술포닐)-2-{[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}페닐]{(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}메탄온이다. 상기 생성물은 트레이 건조기 또는 팬 건조기에서 건조된 후 균질화된다.

Description

재가공하는 방법

본 발명은 약제악적 조성물의 제조를 위해 글리신 수송체-1(GlyT1)을 억제하는 결정질 화합물의 재가공에 관한 것으로서, 즉 본 발명은 트레이 건조기에 의해 결정질 화합물을 건조시키고 혼합-건조기에서 다형체를 균질화시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 건조되고 균질화된 결정질 물질 또는 건조 및 균질화 방법에 의해 얻어지거나 얻을 수 있는 화합물 및 그의 GlyT1 조절제로서의 용도에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 건조되고 균질화된 결정질 물질 또는 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 불활성 캐리어 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 건조되고 균질화된 결정질 물질 또는 화합물을 포함하는 약제학적 과립 및 정제에 관한 것이다.

일 측면에서 GlyT1을 억제하는 결정질 물질 또는 화합물은 [5-(메틸술포닐)-2-{[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}페닐]{(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}메탄온("상기 화합물")의 결정질 형태이고, 그 구조는 하기와 같다:

([5-메틸술포닐-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[(1R,5R)-1-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메탄온으로도 명명될 수 있는 상기 화합물의 합성은 WO 2013/017657에 기재되어 있고 무정형 형태로 얻어진다. 결정질 형태는 개시되거나 언급되지 않았다.

본원에 기재된 본 발명의 방법은 화합물이 결정화 과정으로부터 얻어지고 원심분리 또는 여과에 의해 분리된 후("결정화 생성물(들)") 그 화합물의 재가공(예를 들어, 건조 및 균질화)에 관한 것이다. 이 방법은 수 킬로그램 규모의 화합물 재가공을 가능하게 하며 상업적 규모에 적용하기에 적합하다.

WO2020/223419는 화합물의 3가지 다형체(다형체 I, II 및 III) 및 상응하는 이들의 제조 방법을 개시한다. 공정에 따라 수득된 상기 개시된 다형체(다형체 I, II 및 III)는 적합한 결정화 생성물이고, 따라서 본원에 개시된 재가공 공정에 사용될 수 있다.

따라서, 일 측면에서, 결정화 생성물은 WO2020/223419에 기재된 바와 같은 화합물의 결정질 다형체, 예를 들어 다형체 I, II 또는 III(또는 이들의 상이한 혼합물)이다. WO2020/223419의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.

보다 구체적인 측면에서, 상기 결정화 생성물은 다형체 I 또는 II 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 추가 측면은 건조되고 균질화된 결정질 화합물, 및 상기 건조되고 균질화된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 신경학적 또는 정신과적 장애의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 추가 측면은 신경학적 또는 정신과적 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 건조되고 균질화된 다형체 I, II 또는 이들의 혼합물, 또는 상기 건조되고 균질화된 다형체 I, II 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 GlyT1의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 또는 병태, 예컨대 조현병(schizophrenia)의 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 조현병과 관련된 인지 장애, 및 기타 신경학적 및 정신과적 장애와 관련된 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 건조되고 균질화된 화합물의 다형체 II 또는 상기 건조되고 균질화된 화합물의 다형체 II를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 용도는 상응하는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 포함한다.

따라서, 본 발명은 [5-(메틸술포닐)-2-{[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}페닐]{(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}메탄온의 결정질 형태를 개시한다:

* 트레이 건조기 또는 팬 건조기에서 건조 후

* 균질화됨.

추가 측면에서 화합물의 결정질 형태는 다형체 II이다.

상기 화합물의 다형체 II는 다른 다형체에는 실질적으로 없는 형태로 제조될 수 있으며, 여기서 "실질적으로 없는(substantially free)"은 고체 화합물이 화합물의 총 몰량을 기준으로 적어도 약 75%의 결정질 다형체 II를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 상기 화합물은 상기 화합물의 총 몰량에 대해 적어도 80%의 다형체 II를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 결정질 화합물은 상기 화합물의 총 몰량을 기준으로 적어도 90%의 다형체 II를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 결정질 화합물은 상기 화합물의 총 몰량을 기준으로 적어도 95%의 다형체 II를 포함한다. 상기 화합물의 결정질 형태는 또한 형태 I 및 형태 II와 같은 상이한 다형체 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 이는 또한 상기 화합물의 무정형 형태와 상기 화합물의 결정질 다형체 II의 조합을 포함할 수 있다.

GlyT1을 억제하는 상기 화합물의 상이한 다형성 형태는 하기 기재된 방법에 의해 특성화될 수 있다.

X선 분말 회절 (XRPD)

상이한 다형체의 샘플에 대한 X-선 분말 회절 분석은 브루커 AXS X-선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스(Bruker AXS X-Ray Powder Diffractometer Model D8 Advance)에서 흑연 모노크로메이터(monochromator) 및 신틸레이션(scintillation) 검출기와 함께 파라포커싱 모드에서 CuKa 방사선(1.54A)을 사용하여 수행할 수 있다. 각 패턴은 2도 내지 35도 2T 범위, 0.05도 2T의 단계 크기, 단계당 단계 시간 4초에 걸쳐 스캔하여 수득된다. 표에 보고된 값의 표준 편차는 ±0.2 2Θ이다.

시차주사열량계 (DSC)

DSC 분석은 일반 절차 002-GP-00343을 사용하여 시차 주사 열량계(Q2000, TA Instruments, New Castle, DE)로 수행할 수 있다. 샘플은 25℃ 내지 200℃로 가열되고 열 이벤트가 결정된다.

수분 흡착

수분 흡착 등온선은 동적 증기 흡착 시스템(Advantage, DVS, London, UK)을 사용하여 결정될 수 있다. 샘플은 25℃에서 10%의 단계 크기로 단계적으로 0 내지 90%의 상대 습도(RH)에 적용된다. 각 샘플은 최소 60분 동안 각 RH 단계에서 평형화되며, 중량 증가가 1분 이내에 0.1% 미만이고 각 RH의 최대 지속 시간이 6시간이면 평형으로 간주된다. 따라서, 평형에 도달하는 속도에 따라 각 샘플은 주어진 RH에서 1 내지 6시간 동안 유지된다.

고체-상태 NMR (SSNMR)

다형체 II에 대한 ¹³C 고체-상태 NMR(SSNMR) 데이터는 9.4T(¹H=400.46MHz, ¹³C=100.70MHz)에서 브루커 아밴스 III NMR 분광계(Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA)에서 얻을수 있다. 샘플은 Kel-F(R) 드라이브 팁이 있는 외경 4mm 지르코니아 로터에 팩킹된다. 브루커 모델 4BL CP BB WVT 프로브는 매직 앵글(54.74도)에 대한 데이터 수집 및 샘플 회전에 사용된다. 샘플 스펙트럼 수집은 12kHz의 회전 속도를 사용한다. 표준 교차-편파 펄스 시퀀스는 주변 온도 및 압력에서 양성자 채널의 램프형 Hartman-Hahn 매치 펄스와 함께 사용된다. 펄스 시퀀스는 3밀리초 접촉 펄스와 5초 재순환 지연을 사용한다. 2-펄스 위상 변조(two-pulse phase modulated, tppm) 디커플링도 펄스 시퀀스에 사용된다. 자유 유도 붕괴의 푸리에 변환 전에는 지수 선 확장이 사용되지 않는다. 화학적 이동은 아다만탄(adamantane)의 2차 표준을 사용하여 참조되며 업필드 공진은 29.5ppm으로 설정된다. 매직 앵글은 5kHz의 회전 속도에서 KBr 분말의 ⁷⁹Br 신호를 사용하여 설정된다. 표 2a, 4a 및 6은 각각 다형체 I, II 및 III에 대해 획득한 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서얻은 화학적 이동을 나열한다. 보고된 값의 표준 편차는 ± 0.2ppm이다.

¹⁹F고체-상태 NMR(SSNMR) 데이터는 9.4T(1H =400.46MHz, ¹⁹F= 376.76MHz)에서 브루커 아밴스 III NMR 분광계(Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA)에서 얻을 수 있다. 샘플은 Kel-F®드라이브 팁이 있는 외경 3.2mm 지르코니아 로터에 팩킹된다. 브루커 모델 3.2BL BB 프로브는 매직 앵글(54.74도)에 대한 데이터 수집 및 샘플 회전에 사용된다. 샘플 스펙트럼은 22kHz의 회전 속도로 수집된다. 표준 스핀 에코 펄스 시퀀스는 12초 재순환 지연과 함께 사용된다. SPINAL-64 1H 디커플링도 사용된다. 자유 유도 붕괴의 푸리에 변환 전에는 지수 선 확장이 사용되지 않는다. 화학적 이동은 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)의 가장 강한 신호를 사용하여 참조되며 공진은 -91ppm으로 설정된다. 매직 앵글은 5kHz의 회전 속도에서 KBr 분말의 ⁷⁹Br 신호를 사용하여 설정된다. 표 2b 및 4b는 각각 다형체 I 및 II에 대해 획득한 ¹⁹F SSNMR 스펙트럼에서 얻은 화학적 이동을 포함한다. 보고된 값의 표준 편차는 ± 0.2ppm이다.

라만 스펙트럼

서로 다른 다형체의 샘플에 대한 라만 스펙트럼은 니콜렛 6700 FT-라만 모듈 AEU0900515 분광계에서 획득했다. 형태 II는 형태 I 및 III에서는 관찰되지 않는 901 1/cm에서 라만 산란 피크를 나타낸다. 이 피크의 상대 강도는 화합물의 결정질 형태에 존재하는 형태 II의 상대적인 양을 추정하는 데 사용될 수 있다.

다형체 I(형태 I)의 특성

상기 화합물의 형태 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 표 1에 나열되어 있다.

다형체 I의 열 분석 프로필은 DSC 측정으로 결정할 수 있다.

형태 I에 대한 특징적인 XRPD 피크, ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크, 및 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크가 각각 표 1, 표 2a 및 표 2b에 제공된다.

표 1. 형태 I에 대한 X선 분말 회절(XRPD) 특성.

표 2a. 13C NMR 형태 I에 대한 화학적 이동.

표 2b. ¹⁹F NMR 형태 I에 대한 화학적 이동.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 표 1에 나타낸 XRPD 특성을 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 4.6°, 10.0°, 16.7°, 19.0°, 20.0° 및 22.7°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 4.6°, 9.2°, 10.0°, 12.2°, 16.7°, 17.2°, 18.5°, 19.0°, 20.0°, 22.7°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 표 2a에 나타낸 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 131.5ppm, 127.2ppm, 28.7ppm 및 25.7ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 131.5ppm, 127.2ppm, 28.7ppm 및 25.7ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 167.2ppm, 159.4ppm, 156.9ppm, 131.5ppm, 115.4ppm, 127.2ppm, 46.8ppm, 45.7ppm, 28.7ppm, 25.7ppm 및 13.7ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 표 2b에 나타낸 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 특성을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 -64.3, -64.8, -65.9, -66.8, -78.0, -78.5, -79.3 및 -80.0ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 -64.3, -64.8, -65.9, -66.8, -78.0, -78.5, -79.3 및 -80.0ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 5개의 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 -64.3, -64.8, -65.9, -66.8, -78.0, -78.5, -79.3 및 -80.0ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 표 1에 나타낸 XRPD 특성; 또는 표 2a에 나타낸 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크; 또는 표 2b에 나타낸 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 4.6°, 10.0°, 16.7°및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크; 131.5ppm, 127.2ppm, 28.7ppm 및 25.7ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크; 또는-64.3, -64.8, -65.9, -66.8, -78.0, -78.5, -79.3 및 -80.0ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 I은 4.6°, 10.0°, 16.7°및 18.0°로부터 선택되는 2Θ 각도에서의 XRPD 피크; 131.5ppm, 127.2ppm, 28.7ppm 및 25.7ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크; 또는 -64.3, -64.8, -65.9, -66.8, -78.0, -78.5, -79.3 및 -80.0ppm에서 선택된 화학적 이동에서의 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

다형체 II(형태 II)의 특성

상기 화합물의 다형체 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 특성은 표 3에 나열되어 있다.

다형체 II의 열 분석 프로파일은 DSC 측정에 의해 결정될 수 있다.

다형체 II에 대한 특징적인 XRPD 피크, ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크 및 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크가 표 3, 표 4a 및 표 4b에 제공된다.

표 3. 다형체 II의 X선 분말 회절(XRPD) 특성.

표 4a. 다형체 II의 ¹³C NMR 화학적 이동.

표 4b. 다형체 II의 ¹⁹F NMR 화학적 이동.

본 발명의 일 구현예에서 상기 화합물의 다형체 II는 표 3에 나타낸 XRPD 특성을 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 다형체 II는 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7°및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 다형체 II는 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7°및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 4개의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 추가 구현예에서, 다형체 II는 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7°및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 다형체 II는 4.1°, 4.6°, 10.0°, 15.8°, 18.0°, 18.5°, 19.1°, 20.0°, 20.9°, 22.7°및 23.3°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

상기 화합물의 다형체 II는 또한 표 4a에 나타낸 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 특성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

다형체 II는 또한 130.1ppm, 46.6ppm 및 25.0ppm에서 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 할 수 있다.

더욱 상세하게는 다형체 II는 167.3ppm, 157.1ppm, 130.1ppm, 115.6ppm, 72.2ppm, 47.9ppm, 46.6ppm, 45.9ppm, 25.0ppm 및 12.9ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

상기 화합물의 다형체 II는 또한 표 4b에 나타낸 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 특성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

다형체 II는 또한 -64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 할 수 있다.

더욱 상세하게, 다형체 II는 -64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

상기 화합물의 다형체 II는 또한 하기를 특징으로 할 수 있다:

* 표 3에 나타낸 XRPD 특성; 또는

* 표 4a에 나타낸 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크; 또는

* 표 4b에 나타낸 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크.

* 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크;

* 130.1 ppm, 46.6 ppm, 및 25.0 ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크; 또는

* -64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크.

* 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 4개의 XRPD 피크;

* -64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 ¹⁹F고체-상태 핵 자기 공명 피크.

화합물의 다형체 II는 또한 하기를 특징으로 할 수 있다:

* 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크;

25℃에서 상기 화합물의 다형체 II의 수분 흡착은 습한 질소 퍼지 하에서 6시간 동안 90% 상대 습도에서 유지될 때 약 0.04%이다. (대조적으로 25℃에서 상기 화합물의 무정형 형태의 수분 흡착은 습한 질소 퍼지 하에서 6시간 동안 90% 상대 습도에서 유지될 때 1.4%이다.)

다형체 III(형태 III)의 특성

상기 화합물의 다형체 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 특성은 표 5에 나열되어 있다.

형태 III의 열 분석 프로파일은 DSC 측정에 의해 결정되었다.

특징적인 XRPD 피크 및 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크는 각각 표 5 및 표 6에 제공된다.

표 5. 형태 III의 X선 분말 회절(XRPD) 특성.

표 6. 형태 III의 ¹³C NMR 화학적 이동.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물의 형태 III은 표 5에 나타낸 XRPD 특성을 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 4개의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 8.1°, 9.7°, 10.3°, 13.9°, 19.3°, 19.6°, 23.3°, 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 표 6에 나타낸 ¹³C고체-상태 핵 자기 공명 특성을 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 2개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 4개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 156.6ppm, 156.0ppm, 134.2ppm, 132.5ppm, 47.6ppm, 46.0ppm, 44.6ppm, 25.5ppm, 14.3ppm 및 13.0ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 3개의 XRPD 피크; 또는 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 3개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 4개의 XRPD 피크; 또는 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 4개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크; 또는 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서 적어도 4개의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 형태 III은 4.8°, 9.7°, 10.3°, 13.9° 및 24.6°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 XRPD 피크; 또는 156.6ppm, 134.2ppm, 46.0ppm, 25.5ppm 및 14.3ppm으로부터 선택된 화학적 이동에서의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 특징으로 한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 형태 III은 표 5에 나타낸 XRPD 특징 또는 표 6에 나타낸 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 갖는다.

상기 화합물의 고체 형태의 제조 방법

다형체 I, II, III 및 상이한 다형체의 혼합물을 포함하는 다양한 고체 형태는 상기 화합물을 바람직하게는 실온보다 높은 온도, 예를 들어 25℃ 이상, 더 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 80℃의 적합한 용매에 용해시켜 얻을 수 있다("용해 단계"). 이후 가열된 용액을 냉각시켜("냉각 단계") 다형체 I, II 또는 III, 또는 다양한 고체 형태의 혼합물과 같은 고체 형태를 포함하는 고체/액체를 제공할 수 있다. 상기 가열된 용액은 냉각 전에 여과될 수 있거나 또는 냉각 단계 전에 또는 냉각 단계 동안에 농축될 수 있다("농축 단계"). 그 가열된 용액은 또한 공용매로 처리될 수 있으며("공용매 처리 단계") 냉각 단계 동안 공용매(사용되는 경우)가 첨가될 수 있다. 냉각 단계는 단계별 냉각 램프를 포함하고, 냉각 단계 동안 씨드 결정 또는 씨드 슬러리가 첨가될 수 있다("씨딩 단계"). 상기의 임의의 조합을 사용하여 다형체 I, II, III 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 고체 형태를 얻을 수 있다. 일단 냉각되면, 생성된 고체를 수집하고, 적합한 용매로 세척하고, 건조시켜 다형체 I, II, III 또는 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 고체 형태를 얻을 수 있다.

형태 I 및 형태 II의 혼합물을 제조하는 방법

일 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화합물의 다형체 II와 다른 고체 형태(형태 I)의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기를 포함한다:

(a) 2-프로판올에서 상기 화합물의 고체 형태 또는 무정형 형태의 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)에서 얻은 용액을 50℃ 내지 70℃의 온도를 유지하면서 물로 처리하는 단계;

(c) 단계 (b)의 수성 혼합물을 20℃로 냉각시키는 단계; 및

(d) 상기 화합물의 형태 I 및 다형체 II의 혼합물로서 생성된 고체를 수집하는 단계.

형태 I을 제조하는 방법

상기 화합물의 형태 I은 하기를 포함하는 방법으로 얻을 수 있다:

(a) 상기 화합물 및 tert-부틸 메틸 에테르(TBME) 또는 물을 50°에서 가열하여 슬러리를 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 슬러리를 냉각시키는 단계; 및

(c) 상기 화합물의 형태 I로서 생성된 고체를 수집하는 단계.

일 구현예에서, 상기 화합물의 무정형 형태는 바로 위 구현예의 단계 (a)에서 사용된다.

또 다른 구현예는 바로 위에서 설명한 두 가지 구현예와 관련되지만, 슬러리를 냉각하기 전에 단계 (b)의 슬러리를 농축하는 단계를 더 포함한다.

형태 II를 제조하는 방법

상기 화합물의 다형체 II는 하기를 포함하는 방법으로 얻을 수 있다:

(a) 상기 화합물과 2-프로판올의 혼합물을 70°로 가열하여 용액을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 용액을 여과하는 단계;

(c) 단계 (b)의 여액을 55℃로 냉각시키는 단계;

(d) 단계 (c)의 냉각된 용액을 물로 처리하는 단계;

(e) 단계 (d)의 물로 처리된 혼합물을 20℃로 냉각시키는 단계; 및

(f) 상기 화합물의 다형체 II로서 생성된 고체를 수집하는 단계.

또 다른 방법으로, 바로 위에서 설명한 방법은 단계 (d)의 물로 처리된 용액을 씨딩하는 단계; 씨딩된 용액을 55℃에서 추가로 혼합하는 단계; 및 그 씨딩된 용액을 20℃로 냉각하기 전에 물로 처리하는 단계를 더 포함한다.

바로 위에 기재된 두 구현예 중 하나에서, 상기 화합물의 무정형 형태 또는 그의 다형체 II와 그의 또 다른 고체 형태의 혼합물이 단계 (a)에서 사용될 수 있다.

상기 화합물의 다형체 II를 제조하는 또 다른 방법은 하기를 포함한다:

(a) 무정형 형태 또는 상기 화합물(형태 I 및 다형체 II의 혼합물), 2-프로판올 및 물의 혼합물을 55℃ 내지 60℃로 가열하여 용액을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 용액을 여과하는 단계;

(c) 단계 (b)의 여액을 68℃ 내지 70℃로 가열하는 단계;

(d) 온도를 68℃ 내지 70℃로 유지하면서 단계 (c)의 여액을 물로 처리하는 단계;

(e) 단계 (d)의 물로 처리된 여액을 62℃ 내지 66℃로 냉각시키는 단계;

(f) 단계 (d)의 물로 처리된 용액을 상기 화합물의 형태 II, 물 및 이소프로판올을 포함하는 씨딩 슬러리로 씨딩하여 씨딩된 혼합물을 제공하는 단계;

(g) 단계 (f)의 씨딩된 혼합물을 55℃로 냉각시키는 단계;

(h) 단계 (e)의 씨딩된 용액을 55℃에서 혼합하는 단계;

(i) 단계 (h)의 씨딩된 용액을 물로 처리하여 혼합물을 제공하는 단계;

(j) 단계 (i)의 혼합물을 55℃로 냉각시키는 단계;

(k) 단계 (j)의 냉각된 혼합물을 20℃로 냉각시키는 단계; 및

(l) 상기 화합물의 다형체 II로서 생성된 고체를 수집하는 단계.

형태 III을 제조하는 방법

상기 화합물의 형태 III은 하기를 포함하는 방법으로 얻을 수 있다:

(a) 상기 화합물(형태 II)과 메탄올의 혼합물을 50℃ 내지 55℃로 가열하여 용액을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 용액을 40℃ 내지 45℃에서 농축하는 단계;

(c) 단계 (b)의 농축 용액을 25℃로 냉각시키는 단계; 및

(d) 상기 화합물의 형태 III으로서 생성된 고체를 수집하는 단계.

또 다른 구현예는 상기 화합물의 형태 I이 단계 (a)에서 사용된다는 점을 제외하고 바로 위에 기재된 구현예와 동일하다.

도 1은 WO2013017657의 절차에 따라 제조된 화합물(무정형)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 3은 DSC 측정에 의해 결정된 화합물의 형태 I의 열 분석 프로파일이다.
도 4a는 화합물의 형태 I의 ¹³C 고체-상태 NMR 스펙트럼이다.
도 4b는 화합물의 형태 I의 ¹⁹F 고체-상태 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 화합물의 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 DSC 측정에 의해 결정된 화합물의 형태 II의 열 분석 프로파일이다.
도 7a는 화합물의 형태 II의 ¹³C 고체-상태 NMR 스펙트럼이다.
도 7b는 화합물의 형태 II의 ¹⁹F 고체-상태 NMR 스펙트럼이다.
도 8은 화합물의 형태 III의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 DSC 측정에 의해 결정된 화합물의 형태 III의 열 분석 프로파일이다.
도 10은 화합물의 형태 III의 ¹³C 고체-상태 NMR 스펙트럼이다.
도 11은 상이한 상대 습도에서 25℃에서 저장될 때 화합물의 형태 II 및 무정형 화합물의 수분 흡수를 나타내는 수분 흡착 등온선이다.
도 12a는 화합물의 형태 I의 라만 스펙트럼이다.
도 12b는 화합물의 형태 II의 라만 스펙트럼이다.
도 12c는 화합물의 형태 III의 라만 스펙트럼이다.

추가적 측면

전술한 바와 같이, 본 발명의 핵심 측면은 트레이 건조기 또는 팬 건조기에 의해 건조된 후 균질화된 화합물의 결정질 형태이다.

상기 기재된 절차에 의해 수득될 수 있는 결정질 형태를 건조 및 균질화하기 위해, 당업자는 다양한 건조 옵션 및 상응하는 장비, 예컨대 범용 건조기, 혼합-건조기, 팬 건조기, 원추형 건조기, 트레이 건조기, 로터리 콘 건조기 또는 필터 건조기를 선택할 수 있다.

범용 건조기는 팔이 두 개인 패들이 있는 수평형 진공 건조기이다. 두 개의 패들 중 하나에는 초퍼 샤프트(chopper shaft)가 있다.

범용 건조기의 건조 공정은 견고하지 않았다. 범용 건조기에 의해 얻어진 건조되고 균질화된 생성물의 품질은 다양했고 (실시예 5 및 6 참조), 재가공된 생성물을 함유하는 정제의 용해 거동은 높은 가변성을 나타냈다 (실시예 9 및 표 11의 용해 측정 참조).

실시예 5 (예를 들어, 뱃치 17101 및 17102)에서 알 수 있는 바와 같이, 범용 건조기에서의 건조 공정은 화합물의 결정 구조의 변화 및 무정형 형태로의 전환을 초래한다. 이러한 전환은 응집으로 인한 입자 크기의 증가와 최종적으로 뭉침을 초래한다.

약제학적 제형에 대하여 높은 품질 기준이 존재하며, 일반적으로 동일한 결정질 모폴로지가 보장되어야 하는데, 이는 상이한 모폴로지는 상이한 용해 속도를 가질 수 있어 이것이 차례로 변경된 약동학적 특성과 잠재적으로 상이한 생체 이용률로 이어지기 때문이다.

범용 건조기를 사용하여 개선된 재가공 조건에 대한 조사에도 불구하고 (실시예 6, 표 8 참조), 일정한 용해율을 제공하는 재현성이 높은 공정을 제어할 수 있는 중요한 공정 파라미터를 식별하는 것은 여전히 어려운 과제이다(실시예 9, 표 10).

그러나 놀랍게도 진공 하의 트레이 건조기에서 트레이 상의 건조 및 후속 균질화(실시예 7)는 견고하고 재가공된 화합물로 생산된 정제의 결정성 및 용해율과 관련하여 일관된 품질의 제품을 생산한다는 것이 밝혀졌다 (실시예 9, 표 10).

본 발명에 따라 재가공된 화합물의 결정질 형태로 제조된 정제(예를 들어 실시예 8 참조)는 일관되게 높은 용해 속도를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따라 재가공된 화합물로부터 제조된 정제는 45분 후 80% 초과, 예를 들어 85% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 예를 들어 90% 내지 99% 또는 95% 내지 99%의 용해(DP-용해)를 나타낸다.

임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 약물 물질 및 결과적으로 원하는 용해 특성을 나타내는 약물 생성물을 제조하기 위해 기계적 응력을 최소화하면서 화합물을 재가공하는 것이 중요할 수 있다. 화합물에 제한된 기계적 응력만 가하는 건조 및/또는 균질화 방법이 바람직할 수 있다. 그러나, 위에서 언급한 바와 같이, 감소된 기계적 응력(예: 교반 및 쵸핑 감소)에 영향을 미치는 범용 건조기(실시예 6, 표 8)를 사용하는 개선된 재가공 조건은 용해 실험(실시예 9, 표 10)에서 균질한 결과를 가져오지 못했다.

선호되는 건조 장비는 트레이 건조기 또는 팬 건조기이다. 보다 구체적인 구현예에서 건조 장비는 트레이 건조기이다.

트레이에서 당업자는 슬라이드-인 금속 시트를 각각의 선반, 선반 카트 또는 트레이 카트 및 건조 캐비닛에 있는 대형 스토리지 랙(storage rack)으로서 이해한다.

적합한 건조기는 맨틀 온도가 40℃ 내지 80℃ 사이로 미리 정의될 수 있는 건조기이다. 맨틀 온도는 50℃ 내지 70℃ 사이가 바람직하다. 특히 맨틀 온도는 60℃ 내지 70℃가 바람직하다.

건조는 캐리어 가스가 있는 상태에서 수행할 수 있다. 적합한 캐리어 가스는 아르곤, 네온, 질소 또는 제논(xenon)이다. 바람직한 캐리어 가스는 아르곤 또는 질소이다. 특히 질소가 바람직하다.

또 다른 측면에서, 감압 하에 작동될 수 있는 건조기(진공 건조기)가 바람직할 수 있다. 따라서 진공 트레이 건조기 또는 진공 팬 건조기가 바람직하다. 보다 구체적인 측면에서, 건조기는 진공 트레이 건조기이다.

할로겐 수분 분석기(할로겐 건조기)에서 110℃의 샘플에서 ≤0.5%의 건조 손실이 확인되면 건조가 종료된다. 건조 시간은 10 내지 20 시간이며, 원심분리된 결정화 생성물을 n-헵탄으로 다시 세척함으로써 건조 시간을 줄일 수 있다. 건조 공정이 건조기의 부하가 감소된 별도의 건조 공정으로 분할되는 경우도 건조 시간이 단축될 수 있다.

건조 화물(dry cargo)의 균질화는 균질한 혼합을 보장하고 결정화 공정에서 얻은 결정질 니들(needle)을 초핑하기 위해 필요하다. 혼합 건조기에서 균질화를 수행할 수 있다.

혼합-건조기에서 당업자는 건조 및 물질의 혼합 둘 모두에 사용될 수 있는 건조기를 이해한다.

본 발명에 따른 균질화에 적합한 혼합-건조기는 10℃ 내지 40℃의 맨틀 온도가 사전 정의될 수 있는 건조기이다. 20℃ 내지 30℃ 사이의 맨틀 온도가 바람직하다. 20℃ 내지 25℃, 예를 들어 약 25℃의 맨틀 온도가 특히 바람직하다.

적합한 혼합 건조기를 사용하면 건조 화물을 교반시키고 초핑할 수도 있다. 건조 화물은 1 내지 10rpm 사이의 속도로 교반될 수 있고 (교반 속도 4rpm부터 시작하여 교반 패들의 일정한 움직임이 가능하며, 더 낮은 속도에서는 더 낮은 교반 속도를 지속시키기 위해 패들이 오작동할 수 있음), 바람직하게는 4 내지 6rpm, 예컨대 4rpm이다. 추가로, 건조 화물은 100 내지 800rpm, 바람직하게는 200 내지 400rpm, 특히 바람직하게는 300rpm을 사용하여 초퍼로 초핑되거나 균질화될 수 있다. 범용 건조기는 건조된 화합물의 균질화에 적합한 혼합 건조기이다.

진공 하에서 트레이 건조기의 트레이 또는 선반에서 건조시키고 범용 건조기에서 균질화하는 것은 미세(fine) 결정질 니들을 생성시킨다.

균질화 과정은 사용되는 기기, 특히 교반기 및 초퍼의 설정에 적응해야 한다. 또한, 균질화 기간은 사용되는 기기에 따라 다를 수 있다. 그러나, 균질화는 바람직하게는 4시간 미만, 예를 들어 2 내지 3시간 동안 지속된다.

놀랍게도, 건조된 화합물의 벌크 밀도가 용해 속도와 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. 일반적으로, 입자 크기 분포(PSD)와 같은 보다 정교한 매개변수가 공정 안정성 검증에 사용된다. 그러나 현 상황에서는 단순한 벌크 밀도 측정이 용해 예측 가능성과 관련하여 더 예측 가능하다는 것이 드러났다.

이와 관련하여 재가공 공정에서 얻은 생성물은 화합물이 건조되고 고도의 결정화도를 유지하며 벌크 밀도가 0.20g/ml 이하, 예를 들어 0.15g/mL 이하, 예를 들어 ≤0.15g/mL 및 ≥0.10g/mL, 예를 들어 ≤0.14g/mL 및 ≥0.10g/mL인 것을 특징으로 할 수 있다.

또한 밀링이 화합물의 고착 및 비정질화로 이어지기 때문에 화합물의 가공성이 제한된다는 점에 유의해야 한다. 상업적으로 의미있는 규모에서 견고하고 기술적으로 실현 가능한 밀링 절차를 식별할 수 없다.

위에서 언급한 바와 같이, 화합물 (즉, [5-(메틸술포닐)-2-{[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}페닐]{(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}메탄온)은 WO 2013/017657의 실시예 50에서 하기 화학식

을 가지며 신경학적 또는 정신과적 상태의 치료에 적합한 것으로 기재되어 있다.

따라서, 본 발명의 재가공된 화합물은 약제에서 또는 약제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들어 조현병 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애와 관련하여 흥미로운 글리신 수송체-1(GlyT1)을 선택적으로 억제한다. 이는 GlyT1-억제에 의해 접근 가능한 질병, 특히 불면증 또는 기면증과 같은 수면 장애, 우울증, 물질 사용 장애/남용 장애, 청력 장애, 주의력 결핍(과다활동) 장애, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자폐 스펙트럼 장애 또는 충동 조절 장애의 치료에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 정신병, 기억 및 학습 장애, 조현병(조현병 및 조현병과 관련된 인지 장애의 양성 및 음성 증상)과 같은 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

치료는 이를 필요로 하는 인간에게 재가공된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

건조된 생성물의 추가 가공

또 다른 측면에서 본 발명은 상기 건조된 생성물을 블렌드, 과립 및 정제 또는 정제 코어로 추가 가공하는 것에 관한 것이다.

건식 과립화

밀링은 화합물의 고착 및 무정형화로 이어지기 때문에 상기 화합물은 밀링되지 않고, 스크리닝되지 않은, 응집된 품질로 의약품 생산 장치로 전달된다. 약전(pharmacopoeias)에 따르면, 표적 의약품의 의도된 품질을 위해서는 용해 성능(상기 참조)과 투여 단위의 균질성이 중요하다. 용해 성능은 위에서 설명한 건조 변형에 의해 영향을 받기 때문에 투여 단위의 균질성은 생산 공정에 의해 좌우된다.

원하는 약물 부하 수준(약 7%(w/w))에서 화합물과 부형제의 안정적이고 균질한 분산은 품질의 중요한 측면이다. 약제학에서 고형물의 균질한 분산을 달성하기 위한 표준 공정은 모든 원료를 스크리닝하고 덩어리를 제거하여 대략 비슷한 입자 크기로 만든 다음 적합한 제약 블렌더(고전단 또는 저전단)에서 스크리닝된 물질을 혼합하는 것이다. 화합물이 표준 제약-밀(standard pharma-mill)의 스크린에 완전히 달라붙어 공정을 차단하기 때문에 그에 대한 표준 공정이 불가능했다. 스크리닝 및 밀링 동안 화합물의 고착 및 무정형화 경향을 극복하기 위해 두-단계 사전 혼합 접근법이 개발되었다.

첫 번째 단계로서 사전 계량된 원료, 화합물, 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨을 적합한 용기에 넣고 적합한 자유낙하 블렌더(freefall blender)를 사용하여 사전-블렌딩하여 제1 기술 사전-블렌드를 얻는다. 이 사전-블렌드에서 화합물의 응집체는 서로 대략적으로 분리되고 또한 추가된 다른 원료로 커버된다. (이러한 분리는 화합물 및 기타 물질의 1차의 부드러운 스크리닝 및 탈응집을 허용한다.) 사전-블렌드는 예를 들어 3.2mm(2.5 내지 4.0mm)의 거친 스크린 크기를 사용하는 적절한 스크리닝 밀로 스크리닝된다. 그 결과 100%의 기술적 사전-블렌드가 막히지 않고 스크린을 통과한다.

두 번째 단계에서 스테아린산마그네슘이 스크리닝된 사전-블렌드에 추가된다. 그런 다음 이 조합은 예를 들어 1.3 mm(0.8 내지 2.0 mm)의 더 좁은 스크린 크기를 가진 적합한 스크리닝 밀을 사용하여 다시 스크리닝된다. 그 결과, 스테아린산마그네슘을 포함하는 사전-블렌드 100%가 막힘 없이 스크린을 통과한다.

스크리닝된 스테아린산마그네슘/사전-블렌드 조합은 완전히 탈응집되고 균질하게 분산된 약제학적 블렌드를 얻기 위해 적합한 자유낙하 블렌더에서 블렌딩된다.

화합물과 부형제의 균질한 분산액을 고정하기 위해 상기 블렌드는 적합한 롤러 압착기(예컨대, Hosokawa, Gerteis 또는 기타)를 사용하여 리본으로 압축되며, 즉시, 예컨대 1.0mm(0.8 내지 1.2mm)의 스크린 크기를 갖는 통합 스크리닝 밀에 의해 과립으로 밀링된다.

생성된 과립은 추가 컴파운딩을 위한 중간 공정 재료로 사용되거나, 또는 캡슐, 향낭(sachet) 또는 유사한 투약 유틸리티에 채워져 의약품 자체로서 사용될 수 있다.

정제로 압축 전 최종 블렌딩

정제로의 압축을 가능하게 하기 위해 추가의 스테아린산마그네슘 및 (상기 과립화로부터의) 과립은 예를 들어 1.3 mm(0.8 내지 2.0 mm)의 스크린 크기를 사용하는 적합한 스크리닝 밀로 스크리닝된다.

스크리닝된 스테아린산마그네슘/과립 조합은 최종 블렌드를 얻기 위해 적합한 자유낙하 블렌더에서 블렌딩된다.

압축

최종 블렌드는 표준 회전 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축된다.

필름 코팅

필름 코팅 혼합물을 물에 분산시키고, 적합한 교반기와 용기를 사용하여 정제한다. 정제 코어는 적합한 드럼 코팅기에서 필름 코팅 현탁액으로 코팅된다.

상기 절차에 따라, 하기에 추가로 나타낸 바와 같이 DF1에 따른 정성적 및 정량적 조성으로 정제를 제조하였다.

따라서, 추가 측면은 상기 화합물을 포함하는 탈응집되고 균질하게 분산된 약제학적 블렌드를 얻는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

i) 화합물을 희석제 및 불활성 캐리어와 같은 하나 이상의 다른 성분과 블렌딩하는 단계,

ii) 적합한 장비, 예를 들어 2.5 내지 4.0 mm의 스크린 크기를 사용하는 스크리닝 밀에서 단계 i)의 사전-블렌드를 스크리닝하는 단계,

iii) 선택적으로 윤활제, 바람직하게는 스테아린산마그네슘을 단계 ii) 후에 얻은 스크리닝된 사전-블렌드에 첨가하는 단계,

iv) 0.8 내지 2.0mm의 스크린 크기를 사용하는 스크리닝 밀에서 단계 iii)의 혼합물을 스크리닝하는 단계,

v) 선택적으로 스크리닝된 윤활제/사전-블렌드 조합을 블렌딩하는 단계.

추가 구현예에서 상기 공정은 (과립을 얻기 위해) 하기 단계를 추가로 포함한다:

vi) 단계 v)의 블렌드를 리본으로 압축하는 단계, 및

vii) 적합한 장비, 예컨대 스크린 크기가 0.8 내지 1.2mm인 스크리닝 밀을 사용하여 상기 리본을 과립으로 밀링하는 단계.

추가 구현예에서 상기 공정은 (정제 또는 정제 코어를 얻기 위해) 하기 단계를 추가로 포함한다:

viii) 스크린 크기가 0.8 내지 2.0 mm인 스크리닝 밀을 사용하여, 선택적으로 윤활제, 예를 들어 스테아린산마그네슘과 함께 단계 vii)에서 얻은 과립을 스크리닝하는 단계,

ix) 선택적으로 윤활제/과립 조합을 블렌딩하는 단계,

x) 단계 ix)의 블렌드를 정제로 압축하는 단계.

상기 방법의 보다 구체적인 실시예는 하기에 정의된다:

단계 ii)에서 스크린 크기는 3.0 내지 3.4 mm이다.

단계 iv)에서 스크린 크기는 1.1 내지 1.4 mm이다.

단계 vii)에서 스크린 크기는 0.9 내지 1.1 mm이다.

단계 viii)에서 스크린 크기는 1.1 내지 1.4 mm이다.

단계 i)의 다른 성분은 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 군으로부터 선택된다.

단계 i)의 다른 성분은 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 수득된 블렌드에 관한 것이다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 얻은 과립에 관한 것이다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 얻은 과립에 관한 것으로서, 상기 과립이 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 수득된 정제 또는 정제 코어에 관한 것이다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 수득된 정제 또는 정제 코어에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 정제 코어는 희석제 및 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 불활성 캐리어를 포함한다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 수득된 정제 또는 정제 코어에 관한 것으로서, 여기서 정제 또는 정제 코어는 2 내지 8%의 화합물, 50 내지 70%의 락토즈 일수화물, 20 내지 30%의 미세결정 셀룰로오스, 2 내지 10%의 히드록시프로필 셀룰로오스, 1 내지 5%의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.8 내지 2%의 스테아린산마그네슘을 포함한다.

추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 구현예로부터 수득된 정제 또는 정제 코어에 관한 것으로서, 여기서 정제 또는 정제 코어는 6 내지 7%의 화합물, 55% 내지 60%의 락토즈 일수화물, 22% 내지 27%의 미세결정 셀룰로오스, 4% 내지 6%의 히드록시프로필 셀룰로오스, 2% 내지 4%의 크로스카멜로스 나트륨, 1.0% 내지 1.5%의 스테아린산마그네슘을 포함한다.

약제학적 조성물

본 발명의 재가공된 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 명백할 것이며 예를 들어 과립, 정제, 알약 및 캡슐을 포함한다. 재가공된 화합물의 함량은 전체 조성물의 0.05 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 범위여야 한다.

본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 재가공된 화합물은 다형체 I 또는 II(그들의 혼합물 포함)의 형태일 수 있다.

적합한 정제는, 예를 들어, 공지된 부형제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토즈/락토즈 일수화물, 또는 미세결정 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분, 알긴산 또는 크로스카르멜로스 나트륨과 같은 붕해제; 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스테아린산마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제; 및/또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제를 재가공된 화합물과 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.

코팅된 정제는 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들어 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 이산화티타늄 또는 당으로 상기 정제와 유사하게 생성된 코어를 코팅함으로써 그에 따라 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비호환성을 방지하기 위해 코어는 여러 층으로 구성될 수도 있다. 유사하게, 정제 코팅은 아마도 정제에 대하여 전술한 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위해 여러 층으로 구성될 수 있다.

경구 투여를 위해, 정제는 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제와 함께 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 스테아린산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 활석과 같은 윤활제를 타정(tabletting) 공정에 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 화합물은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 증강제 또는 착색제와 조합될 수 있다.

본 발명의 활성 물질을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 화합물을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 캐리어와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 팩킹함으로써 제조될 수 있다.

사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예컨대 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성 오일(예: 땅콩 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 캐리어, 예컨대 천연 광물 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 초크), 합성 광물 분말(예: 고분산 규산 및 규산염), 당(예: 감자당, 유당 및 포도당), 유화제(예: 리그닌, 사용된 아황산염액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아린산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 라우릴 황산나트륨)를 포함한다.

본 발명은 또한 재가공된 화합물의 적어도 2개의 상이한 다형체, 예를 들어 다형체 I 및 다형체 II, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 고려한다.

약제학적 투여 형태(DF1 및 DF2)의 하기 구체적인 예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:

DF1:

필름 코팅 혼합물, 예:

DF2:

실시예

실시예 1A: 화합물의 다형체 I 및 II의 혼합물의 제조

반응기를 무정형 형태의 화합물(20g)과 2-프로판올(75mL)로 채우고 내용물을 70℃로 가열한다. 생성된 용액을 물(111mL)로 처리하면서 뱃치 온도를 50℃ 이상으로 유지시킨다. 그런 다음 반응기 내용물을 1.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜 61:39(형태 I:형태 II)의 몰비를 갖는 화합물의 형태 I 및 형태 II의 혼합물(15.4g, 77% 수율)을 얻는다.

실시예 1B: 화합물의 다형체 I(형태 I)의 제조

무정형 화합물(50mg)을 4ml의 tert-부틸 메틸 에테르(TBME)로 처리하고 생성된 슬러리를 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 약 2ml의 용매를 감압하에서 제거한다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 화합물의 형태 I를 얻는다.

화합물의 형태 I은 또한 TBME 대신에 물을 사용하여 바로 위에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

실시예 2A: 화합물의 다형체 II(형태 II)의 제조

반응기에 화합물의 형태 I 및 형태 II의 혼합물(37g, 0.072mol) 및 이소프로판올 140ml를 채우고, 반응기 내용물을 약 70℃로 가열한다. 생성된 용액을 진공 여과하고(여과지가 장착된 부흐너 깔대기) 그 여액을 약 55℃로 냉각한다. 그런 다음 용액을 물(111 mL)로 처리하고 55℃에서 적어도 4시간 동안 격렬하게 혼합하면서 0.74g의 화합물의 형태 II를 씨딩한다. 추가 물(95.14g)을 적어도 6시간에 걸쳐 교반된 혼합물에 첨가하고, 교반을 중단하고, 반응기 내용물을 적어도 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 이어서 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 헵탄으로 세척하고 공기 건조하여 화합물의 형태 II를 얻는다.

실시예 2B: 화합물의 다형체 II(형태 II)의 제조

반응기를 화합물의 형태 I 및 형태 II의 혼합물(100g, 0.195mol), 이소프로판올(500ml) 및 물(100ml)로 채운다. 반응기 내용물을 교반하면서 55℃ 내지 60℃로 가열하고 생성된 용액을 55℃ 내지 60℃에서 진공 여과한다(여과지가 장착된 부흐너 깔대기). 교반된 여액을 68℃ 내지 70℃로 가열하고, 온도를 68℃ 내지 70℃로 유지하면서 물 600mL로 처리하고, 30분 동안 62℃ 내지 66℃로 식힌다. 용액에 20g의 물과 4g의 이소프로필 알코올의 혼합물 중 화합물의 형태 II(2g)의 씨드 슬러리로 씨딩하고, 62℃ 내지 66℃에서 0.5시간 동안 숙성시키고, 2-3시간에 걸쳐 55℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 4-6시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 여과한다. 고체를 물(200mL)로 세척하고 50℃ 내지 70℃에서 적어도 8시간 동안 건조시켜 화합물의 형태 II를 얻는다.

실시예 3: 화합물의 다형체 III의 제조

반응기를 화합물의 형태 II(20g, 39mmol) 및 메탄올(200mL)로 채우고, 반응기 내용물을 50℃ 내지 55℃로 가열한다. 이어서 반응기 내용물을 40℃ 내지 45℃에서 감압하에 약 80 ml로 농축하고, 적어도 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 50℃에서 10시간 동안 감압 하에 건조시켜 19.46g의 화합물의 형태 III을 수득한다.

실시예 4: 화합물의 재결정화

화합물 20.0g을 이소프로판올 98.7g과 물 167.7g의 혼합물에 현탁시킨다. 이어서 그 현탁액을 70℃ 내지 80℃에서 용해시키고, 이 온도에서 15 내지 30분 동안 교반한 다음 진공 여과한다. 얻은 용액을 54℃ 내지 60℃로 템퍼링한다. 600mg의 씨딩 결정을 첨가하고 54℃ 내지 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 온도를 90 내지 110분 동안 30℃ 내지 40℃로 낮추고 생성된 현탁액을 이 온도에서 30 내지 45분 동안 교반한다. 결정의 숙성을 위해, 재료를 다시 54℃ 내지 60℃로 데우고, 30 내지 45분 동안 교반한 다음 90 내지 110분 동안 30℃ 내지 40℃로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 결정화 생성물을 물 58.0g 및 n-헵탄 82.0g으로 세척하였다.

실시예 5: 범용 건조기에서 뱃치 17102-17204의 건조

이소프로판올/물 중 화합물의 용액을 접종하여 뱃치 17102를 얻었다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 축축한 생성물로 분리하고 35℃의 온수로 세척하였다.

뱃치 17103 및 17104는 이소프로판올/물 중 화합물의 용액을 접종하여 얻었다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 축축한(moist) 생성물로 분리하고, 먼저 정제수로 세척한 후 이어서 n-헵탄으로 세척하였다.

화합물의 뱃치 17101, 17102, 17103 및 17104(결정화 생성물)를 표 7에 요약된 바와 같이 패들 건조기에서 재가공하였다. 사용된 건조기 장치는 제조업체 Rosemund의 범용 건조기였다.

사용된 범용 건조기의 설정은 다음과 같다.

- 맨틀 온도: 50℃

- 패들: 4rpm

- 캐리어 가스: 끔(off)

- 진공: 켬(on) (약 30 내지 70 mbar의 유효 압력 발생)

- 초퍼: 처음부터 끔

* 뱃치 17101의 경우 초퍼를 300rpm에서 12시간의 건조 시간 후에 켰다.

* 뱃치 17102의 경우 초퍼를 300rpm에서 1시간의 건조 시간 후에 켰다.

* 뱃치 17103의 경우 초퍼를 약 10분 동안 두 번 켰다.

* 뱃치 17104의 경우 초퍼를 약 10분 동안 한 번 켰다.

- 할로겐 건조기에서 110℃에서 취한 샘플에서 건조 손실 ≤0.5%가 확인되면 건조가 종료된다. 뱃치 17103 및 17104의 건조 시간을 줄이기 위해 n-헵탄으로 원심분리한 후 결정화 생성물을 재세척했다. 또한 건조 공정을 별도의 공정으로 분할하여 건조기 부하를 줄였다.

표 7: 범용 건조기에서 뱃치 17101 내지 17104의 건조 조건

처음 두 뱃치(17101, 17102)는 물로만 세척했으며 건조 과정은 최대 32시간 동안 지속되었다. 물질은 강한 응집을 나타내었고 주사 전자 현미경은 응집체의 용융된 코어를 드러냈다.

건조기의 부하를 줄이기 위해, 세 번째 뱃치의 원심분리 및 건조를 두 개의 별도 분리로 나누었다. 뱃치의 1차 절반부를 원심분리한 후(17103) 재료는 여전히 상당히 축축했다. 건조 공정 동안 더 큰 덩어리가 형성되었지만, 용융된 코어는 보이지 않았다. 뱃치의 2차 절반부(17104)를 원심분리하고 건조시킨 후 쉽게 부서질 수 있는 느슨한 덩어리만 형성되었다.

모든 뱃치를 실시예 8에 따라 정제로 가공하였다. 용해 시험(실시예 9)의 결과는 트레이 건조기에서 건조된 물질로 달성된 용해 미만이었다(표 11 참조).

실시예 6: 범용 건조기에서 뱃치 1-4TA 및 1-4TB의 건조

이소프로판올/물 중 화합물의 용액을 접종하여 침전된 생성물을 원심분리에 의해 축축한 생성물로서 분리하고(실시예 4), 먼저 정제수로 세척한 다음 n-헵탄으로 세척하고 표 8에 요약된 바와 같이 혼합-건조기에서 재가공하였다..

결정화 생성물의 결정화 공정을 개선하면 결정화 생성물의 더 나은 회전을 도출하여 원심분리 후 잔류 수분 함량이 감소한다. 잔류 수분 감소로 건조 공정 시간이 단축된다.

≤5%의 건조 손실이 달성될 때까지 먼저 교반 없이 65℃에서 범용 건조기에서 건조를 수행했다 (패들은 건조기를 채우고 샘플을 회수할 때만 켜짐). 그런 다음 범용 건조기의 맨틀 온도를 50℃로 낮추고 ≤0.5%의 건조 손실이 달성될 때까지 패들을 켰다. 마지막으로, 교반(4rpm) 및 초핑(300rpm)이 시작된 상태에서 균질화를 시작하기 전에 범용 건조기의 맨틀 온도를 20℃로 낮췄다.

결정화 생성물의 뱃치 1-4TA 및 1-4TB를 표 8에 요약된 바와 같이 혼합-건조기에서 재가공하였다.

건조 단계 1(DS1):

- 맨틀 온도: 65℃

- 패들: 건조기를 채우고 샘플을 회수할 때만 켬

- 감소된 채움 정도까지 채움

- 채움 후 후 패들을 끔

- 초퍼: 끔

- 캐리어 가스: 켬

- 진공: 켬 (약 30 내지 70 mbar의 유효 압력 생성)

- 샘플을 회수하려면 패들을 잠시 켜고 나중에 꺼야함

- 할로겐 건조기의 110℃ 온도에서 회수된 샘플의 ≤5%의 건조 손실이 측정되자마자, 패들과 초퍼가 켜지고, 맨틀 온도가 감소한다(50℃).

건조 단계 2(DS2):

- 맨틀 온도: 50℃

- 패들: 4rpm

- 초퍼: 꺼짐

- 캐리어 가스: 켬

- 진공: 켬 (약 30 내지 70 mbar의 유효 압력 생성)

- 할로겐 건조기에서 110℃의 온도에서 회수된 샘플에 대하여 ≤0.5%의 건조 손실이 측정되면, 건조 단계 2가 종료됨

- 마지막으로 맨틀 가열을 끄고 재료를 ≤25℃로 냉각한 다음 재료를 교반시키고 초핑하는 동안 균질화됨

균질화(H):

- 맨틀 온도: 20℃

- 패들: 4rpm

- 초퍼: 300rpm

- 캐리어 가스: 끔

- 소요 시간: 2-3 시간

4개의 뱃치(1-4)를 2개의 개별 건조 공정(TA 및 TB)으로 제조하고 개선된 조건을 적용하는 범용 건조기에서 건조시켰다.

8개 뱃치 모두 동일한 조건에서 건조 공정을 진행하였다. (건조 시간은 잔류 수분 함량에 따라 결정된다.) (채우거나 샘플링할 때를 제외하고) 습한 상태에서는 물질을 교반하지 않았다. 그러나 뱃치의 DP 용해 데이터는 높은 변동성을 보였고 8개 뱃치 모두에 대해 일관된 결과가 없었다. 따라서 범용 건조기에서의 건조 공정은 견고하다고 평가되지 않는다.

실시예 7-1: 진공 트레이 건조기의 선반에서 건조와 함께 범용 건조기에서 후속 균질화

진공 트레이 건조기 설정:

맨틀 온도: 65℃

캐리어 가스: 켬

진공: 켬

건조 종료: 할로겐 건조기를 이용하여 110℃에서 샘플의 ≤0.5%의 건조 손실이 감지된 경우

균질화를 위한 범용 건조기 설정:

맨틀 온도: 20℃

패들: 4rpm

초퍼: 200 내지 400 rpm

캐리어 가스: 끔

균질화 기간: 2-3 시간.

표 9: 진공 트레이 건조기에서 트레이의 건조 조건 및 범용 건조기에서 후속 균질화

트레이 건조기의 선반에서 상이한 뱃치들를 건조하고 범용 건조기에서 후속 균질화하여 재가공된 화합물을 미세 결정질 니들로서 생성했다. 그로부터 제조된 정제는 우수하고 일관된 용해도를 나타냈다. 45분 후 DP 용해는 일관되게 95 내지 99% 사이였다(표 10 참조).

실시예 7-2: 진공 트레이 건조기의 선반에서 건조와 함께 범용 건조기에서 후속 균질화 및 스크리닝

진공 트레이 건조기 설정:

맨틀 온도: 60℃

진공: 켬

건조 종료: 할로겐 건조기를 이용하여 110℃에서 샘플의 ≤0.5% 건조 손실이 감지된 경우

균질화를 위한 범용 건조기 설정:

맨틀 온도: 20℃

패들: 4 rpm

초퍼: 200 내지 400 rpm

캐리어 가스: 끔

균질화 시간: 2시간 30분 - 3시간 20분.

원추형 체 밀(Frewitt의 "ConiWitt 150")을 사용한 스크리닝 설정

체 삽입물: 5 mm 정사각형 구멍 및 4mm 원형 구멍

실시예 8: 건조된 생성물의 정제로의 가공

과립의 제조(단계 1)

* 화합물, 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨을 적합한 자유낙하 블렌더에서 사전 블렌딩하여 사전-블렌드를 수득한다 (단계 1.1).

* 상기 사전-블렌드는 3.2mm의 스크린 크기를 사용하는 적절한 스크리닝 밀로 스크리닝된다 (단계 1.2).

* 스테아린산마그네슘 및 (단계 1.2로부터의) 스크리닝된 사전-블렌드는 1.3mm의 스크린 크기를 사용하는 적합한 스크리닝 밀을 사용하여 스크리닝된다 (단계 1.3).

* 스크리닝된 스테아린산마그네슘/사전 블렌드 조합을 적절한 자유낙하 블렌더에서 블렌딩하여 블렌드를 수득한다 (단계 1.4).

* 상기 블렌드는 적합한 롤러 압착기를 사용하여 리본으로 압축되고, 이는 스크린 크기가 1.0mm인 통합 스크리닝 밀에 의해 과립으로 스크리닝된다 (단계 1.5).

최종 블렌드 제조(단계 2)

* 스테아린산마그네슘 및 (단계 1.5로부터의)과립은 1.3mm의 스크린 크기를 사용하는 적합한 스크리닝 밀로 스크리닝된다 (단계 2.1).

* 스크리닝된 스테아린산마그네슘/과립 조합을 적합한 자유낙하 블렌더에서 블렌딩하여 최종 브렌드를 수득한다 (단계 2.2).

정제 코어 제조(단계 3)

* (단계 2.2로부터의) 최종 블렌드는 표준 회전식 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축된다.

필름-코팅된 정제의 제조(단계 4)

* 필름 코팅 혼합물이 적합한 혼합 용기에서 교반되어 정제수에 분산된다 (단계 4.1).

* 적절한 드럼 코터에서 정제 코어를 (단계 4.1로부터의) 필름 코팅 현탁액으로 코팅하여 화합물을 포함하는 필름 코팅 정제를 제조한다.

상기 절차에 따라, 5 내지 120 kg의 뱃치 크기에서 상기 나타낸 바와 같이 DF1에 따른 정성적 및 정량적 조성으로 정제를 제조하였다. 이 공정은 더 큰 뱃치 크기에 적합해 보인다.

실시예 9: 실시예 8에 따라 얻은 정제로부터 건조된 결정화 생성물의 방출/용해(약물 생성물 용해) 거동 측정

75rpm의 교반 속도를 적용시키면서, 고체 투여 형태에 대한 패들 믹서 장치 용해 테스트, 장치 2)를 사용하여 90분 동안 0.1M HCl과 0.25% 도데실황산나트륨(SDS)으로 구성된 900ml 배지에 정제를 용해시킨다. 토야마 미세 필터(Toyama Fine Filters) F-25를 사용하여 상세한 시점에서 샘플을 채취한다. 테스트의 마지막 30분 동안 교반 속도는 1590rpm으로 증가된다. 화합물의 방출은 HPLC/UV 방법으로 정량화된다.

표 10은 건조 및 균질화 동안의 작은 공정 변화와 무관하게 증가된 용해율 증가 또는 일관되게 높은 용해율을 제공하는 것과 같은 개선된 (DP)-용해 거동을 초래하는 트레이 건조기의 선반 건조에 대한 표시를 제공한다.

미세한 결정질 니들을 수득하였다. 그로부터 제조된 정제는 우수하고 일관된 용해도를 나타냈다. 45분 후 DP 용해는 93% 내지 97% 였다.

Claims

하기 화학식의 결정질 화합물을 재가공하는 방법으로서,

(I),
상기 방법은
i) 트레이 건조기 또는 팬 건조기에서 결정질 화합물(I)을 건조시켜 건조 형태의 결정질 화합물(I)을 제공하는 단계, 및 이어서
ii) 단계 i)로부터의 결정질 화합물(I)의 건조 형태를 균질화하여 재가공된 형태의 결정질 화합물(I)을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 단계 ii)에서 제공된 결정질 화합물(I)의 재가공된 형태는 다형체 I, II 또는 다형체 I과 II의 혼합물의 형태로 존재하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 결정질 화합물(I)의 재가공된 형태는 다른 다형체에는 실질적으로 없는 다형체 II의 형태로 존재하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 결정질 화합물(I)의 재가공된 형태는
d 값인 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°(2-쎄타)에서 특징적인 X-선 반사; 또는
130.1ppm, 46.6ppm 및 25.0ppm으로부터 선택되는 특징적인 ¹³C 고체-상태 NMR 화학적 이동; 또는
-64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택되는 화학적 이동에서 적어도 3개의 특징적인 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 갖는 다형체 II로 존재하는 것인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계 i)는 80℃ 이하, 예를 들어 50℃ 내지 80℃의 맨틀 온도에서 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계 i) 및/또는 균질화 ii)는 감압 하에 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 에 있어서, 건조 단계 i)는 캐리어 가스, 예를 들어 아르곤 또는 질소의 존재 하에 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계 i)는 ≤0.5%로 잔류 용매가 남아 있을 때, 예를 들어 110℃의 할로겐 건조기에서 ≤0.5%의 건조 손실이 검출될 때 종료되는 것인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 균질화는 혼합 건조기, 예를 들어 범용 건조기에서 수행되는 것인, 방법.
제9항에 있어서, 단계 ii)의 균질화는 초퍼(chopper) 속도 100 내지 800 rpm의 초핑 하에서 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 균질화는 맨틀 온도 10℃ 내지 40℃에서 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)에서 사용되는 화합물(I)의 결정질 다형체 II를 제조하기 위해
(a) 화합물의 혼합물을 70℃로 가열하여 용액을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 여과하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 여액을 55℃로 냉각시키는 단계;
(d) 단계 (c)의 냉각된 용액을 물로 처리하는 단계;
(e) 단계 (d)의 물로 처리된 혼합물을 20℃로 냉각시키는 단계; 및
(f) 다형체 II의 형태로 생성된 결정질 화합물(I)을 수집하는 단계를 포함하는, 방법.
제12항에 있어서,
(d1) 단계 (d)의 물로 처리된 용액을 씨딩(seeding)하는 단계;
(d2) 씨딩된 용액을 55℃에서 혼합하는 단계; 및
(d3) 씨딩된 용액을 20℃로 냉각하기 전에 물로 처리하는 단계를 추가 포함하는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
iii) 단계 ii)로부터의 결정질 화합물(I)의 재가공된 형태를 희석제 및 불활성 캐리어와 같은 하나 이상의 다른 성분과 블렌딩하는 단계,
iv) 적합한 장비, 예를 들어 2.5 내지 4.0 mm의 스크린 크기를 사용하는 스크리닝 밀에서 단계 iii)의 사전-블렌드를 스크리닝하는 단계,
v) 선택적으로 윤활제, 바람직하게는 스테아린산마그네슘을 단계 iv) 후에 수득된 스크리닝된 사전-블렌드에 첨가하는 단계,
vi) 0.8 내지 2.0mm의 스크린 크기를 사용하는 스크리닝 밀에서 단계 iv) 또는 v)의 혼합물을 스크리닝하는 단계,
vii) 선택적으로 스크리닝된 윤활제/사전-블렌드 조합을 블렌딩하여 응집 해제되고 균질하게 분산된 약제학적 블렌드를 얻는 단계를 추가 포함하는, 방법.
제14항에 있어서,
viii) 단계 vii)의 블렌드를 리본으로 압축하는 단계, 및
ix) 적합한 장비, 예를 들어 스크린 크기가 0.8 내지 1.2mm인 스크리닝 밀을 사용하여 리본을 과립으로 밀링하여 과립을 얻는 단계를 추가 포함하는, 방법.
제15항에 있어서,
x) 단계 ix)로부터 수득된 과립을 스크린 크기가 0.8 내지 2.0mm인 스크리닝 밀을 사용하여, 선택적으로 윤활제, 예를 들어 스테아린산마그네슘과 함께 스크리닝하는 단계,
xi) 선택적으로 윤활제/과립 조합을 블렌딩하는 단계,
xii) 단계 x) 또는 xi)의 블렌드를 정제 또는 정제 코어로 압축하는 단계를 추가 포함하는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 수득된 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제17항에 있어서, 화합물(I)이 다형체 I, II 또는 다형체 I과 II의 혼합물로 존재하는 것인, 예를 들어, 상기 화합물이 다른 다형체에는 실질적으로 없는 다형체 II로서 존재하는 것인, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제17항에 있어서, 화합물(I)은
d 값인 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°(2-쎄타)에서 특징적인 X-선 반사; 또는
130.1ppm, 46.6ppm 및 25.0ppm으로부터 선택되는 특징적인 ¹³C 고체-상태 NMR 화학적 이동; 또는
-64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택되는 화학적 이동에서 적어도 3개의 특징적인 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 갖는 다형체 II로 존재하는 것인, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제17항에 있어서, 화합물(I)은 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7°. 및 18.0°로부터 선택된 2Θ 각도에서 적어도 4개의 XRPD 피크를 특징으로 하는 다형체 II로서 존재하는 것인, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I)로서, 110℃의 할로겐 건조기에서 건조 시 중량 감소가 ≤1.0%, 예를 들어 ≤0.5%인 것을 특징으로 하는, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 얻을 수 있는 하기 화학식의 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I):

(I).
제22항에 있어서, 화합물(I)은 다형성 I, 다형성 II 또는 다형성 I 및 II의 혼합물로서 존재하는 것인, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
제22항에 있어서, 화합물(I)은 다른 다형체에는 실질적으로 없는 다형체 II로서 존재하는 것인, 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I).
하기 화학식의 결정질 화합물로서

(I),
화합물(I)의 벌크 밀도가 ≤0.20 g/ml, 또는 ≤0.15 g/ml, 또는 ≤0.15 g/ml, 또는 ≥0.10 g/ml인 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
제25항에 있어서, 화합물(I)은 다형체 I, 다형체 II 또는 다형체 I과 II의 혼합물의 형태로 존재하는 것인, 결정질 화합물.
제25항에 있어서, 화합물(I)은
d 값인 4.1°, 4.6°, 10.0°, 16.7° 및 18.0°(2-쎄타)에서 특징적인 X-선 반사; 또는
130.1ppm, 46.6ppm 및 25.0ppm으로부터 선택되는 특징적인 ¹³C 고체-상태 NMR 화학적 이동; 또는
-64.0, -65.6, -66.6, -78.2 및 -79.1ppm으로부터 선택되는 화학적 이동에서 적어도 3개의 특징적인 ¹⁹F 고체-상태 핵 자기 공명 피크를 갖는 다형체 II로 존재하는 것인, 결정질 화합물.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물(I)이 건조 및/또는 균질화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하고, 선택적으로 화합물(I)이 110℃의 할로겐 건조기에서 건조 시 중량 손실이 ≤1.0%, 예를 들어 ≤0.5%를 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 균질화된 건조 형태의 결정질 화합물(I), 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 불활성 캐리어 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 정제 형태인, 약제학적 조성물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 조성물은 락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아린산마그네슘을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 용해 프로파일이 45분 후 80% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과, 또는 95% 내지 99%의 용해율을 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
약제학적 조성물로서, 하기 화학식의 화합물

(I),
락토즈 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아린산마그네슘을 포함하고, 선택적으로 상기 조성물은 정제 형태인, 약제학적 조성물.
제33항에 있어서,
화합물(I) 2% 내지 8%,
락토즈 일수화물 50% 내지 70%,
미세결정 셀룰로오스 20% 내지 30%,
히드록시프로필 셀룰로오스 2% 내지 10%,
크로스카멜로스 나트륨 1% 내지 5%, 및
스테아린산마그네슘 0.8% 내지 2%를 포함하는, 약제학적 조성물.
제33항에 있어서,
화합물(I) 6% 내지 7%,
락토즈 일수화물 55% 내지 60%,
미세결정 셀룰로오스 22% 내지 27%,
히드록시프로필 셀룰로오스 4% 내지 6%,
크로스카멜로스 나트륨 2% 내지 4%, 및
스테아린산마그네슘 1.0% 내지 1.5%를 포함하는, 약제학적 조성물.
제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 신경학적 또는 정신과적 병태, 예를 들어 조현병 또는 조현병과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 신경학적 또는 정신과적 장애, 예를 들어 조현병 또는 조현병과 관련된 인지 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
신경학적 또는 정신과적 장애, 예를 들어 조현병 또는 조현병과 관련된 인지 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경학적 또는 정신과적 장애, 예를 들어 조현병 또는 조현병과 관련된 인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 신경학적 또는 정신과적 장애, 예를 들어 조현병 또는 조현병과 관련된 인지 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.