CN116531401A - 一种包含匹可硫酸钠、活性氧化镁、枸橼酸的药物组合物 - Google Patents
一种包含匹可硫酸钠、活性氧化镁、枸橼酸的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有匹可硫酸钠、活性氧化镁、枸橼酸的药物组合物。本发明采用特定的活性氧化镁制备的颗粒，(1)包裹性更强，不易脱落；(2)溶解时间短，溶化性得到明显的改善，氧化镁和枸橼酸在水中反应完全，口服剂量更准确；(3)更利于混合均匀，含量均匀度提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含匹可硫酸钠的药物组合物及其制备方法。
背景技术
复方匹可硫酸钠颗粒剂(含匹可硫酸钠、氧化镁及枸橼酸，商品名为 )是由辉凌制药公司在中国上市的一款用于结肠镜检查、X射线检查前的肠道清洁准备药。复方匹可硫酸钠颗粒剂是一种刺激性及渗透性双重导泻剂，相较于其它类型肠道清洁制剂(如聚乙二醇等)，其优势在于服用药液量少，口感好，患者依从性较高。然而，该产品在冷水中搅拌2-3分钟后呈乳白色混浊状，有较多白色沉淀，此白色沉淀大多为未反应完全的氧化镁，表明市售可能存在氧化镁和枸橼酸反应不完全的情况，患者将接受小于产品的完整剂量，最终产品可能存在有效成分口服用量不准确，肠道的清洁效果不佳，不良反应增加的风险。
专利CN101820859A(发明人为辉凌国际制药公司)公开了一种由轻质氧化镁的制备复方匹可硫酸钠颗粒剂的方法。但该制备方法存在以下问题：
1)所得产品，在冷水中搅拌2-3分钟后呈乳白色混浊状，有较多白色沉淀，溶解性较差；
2)轻质氧化镁对枸橼酸的包裹性较差；
3)方法中，将匹可硫酸钠施用到碳酸氢钾上获得颗粒1，氧化镁和枸橼酸混合得到颗粒2，颗粒1和颗粒2形态和密度差异较大，不利于后续的混合、分装等工艺，造成成品匹可硫酸钠含量均匀度不合格；
4)匹可硫酸钠表面粘附牢固性差，在后续工艺或运输过程中可能因磨损脱落，进而导致成品匹可硫酸钠含量均匀度及稳定性难以保证。
基于市售产品的上述问题，本发明对该复方制剂进行了改进。
发明内容
为解决现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种含有匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸的药物组合物，其中所述氧化镁为活性氧化镁。
进一步的，所述活性氧化镁的视比容范围为5.0-12.0ml/g，优选的为6.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为40-180mg I2/100g MgO，优选的为40-150mg I2/100g MgO。
进一步的，所述活性氧化镁的视比容范围为7.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为80-150mg I2/100g MgO。
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更进一步的，所述活性氧化镁的视比容范围为10.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为130-150mg I2/100g MgO。
更进一步的，所述活性氧化镁的视比容范围为10.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为140-150mg I2/100g MgO。
更进一步的，所述活性氧化镁的视比容为7.8ml/g，和/或，吸碘值为80mg I2/100gMgO。
更进一步的，所述活性氧化镁的视比容为10.2ml/g，和/或，吸碘值为150mg I2/100g MgO。
更进一步的，所述活性氧化镁的视比容为10.2ml/g且吸碘值为150mg I2/100gMgO。
另一方面，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括空白上药载体，优选的，所述的空白上药载体为颗粒和/或丸芯，更优选的，所述空白上药载体是用于负载匹可硫酸钠的空白上药载体。
进一步的，所述空白上药载体选自中性或碱性且易溶于水的颗粒和/或丸芯，优选的，所述空白上药载体选自甘露醇、山梨醇、蔗糖、碳酸氢钾的颗粒和/或丸芯；更优选的所述空白上药载体为蔗糖、甘露醇或碳酸氢钾的颗粒和/或丸芯；
更进一步的，空白上药载体为蔗糖、甘露醇或碳酸氢钾颗粒和/或丸芯。
更进一步的，空白上药载体为碳酸氢钾颗粒。
更进一步的，空白上药载体为蔗糖丸芯、甘露醇丸芯或甘露醇颗粒。
更进一步的，空白上药载体为甘露醇颗粒或丸芯，优选的，为甘露醇颗粒。
另一方面，所述空白上药载体粒径分布为100μm～900μm，更优选的，粒径分布为250μm～600μm。
进一步的，所述辅料还包括矫味剂和/或芳香剂，优选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦中的一种或多种；和/或所述芳香剂，选自桔子香精、橘子香精、橙子香精中的一种或多种。
进一步的，所述辅料还包括糖精钠和/或橙子香精；优选的，所述辅料还包括糖精钠和橙子香精。
进一步的，提供一种药物组合物，其中包含匹可硫酸钠9-11mg；和/或，活性氧化镁3.25-3.85g；和/或，枸橼酸10.8-13.2g；和/或，空白上药载体0.45-0.55g。
另一方面，提供一种药物组合物，单位剂量中包含匹可硫酸钠9-11mg；和/或，活性氧化镁3.25-3.85g；和/或，枸橼酸10.8-13.2g；和/或，空白上药载体0.45-0.55g。
进一步的，提供一种药物组合物，单位剂量中包含匹可硫酸钠9-11mg，活性氧化镁3.25-3.85g，枸橼酸10.8-13.2g和空白上药载体0.45-0.55g。
进一步的，还包含适量的其他辅料，优选的，所述辅料为矫味剂和/或芳香剂。
更进一步的，所述辅料为糖精钠和/或橙子香精。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，单位剂量中包含匹可硫酸钠9-11mg，活性氧化镁3.25-3.85g，枸橼酸10.8-13.2g，空白上药载体0.45-0.55g，糖精钠50-70mg和橙子香精50-70mg。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物的剂型为固体制剂。
进一步的，所述固体制剂为片剂或颗粒剂。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，
1)制备湿混干燥颗粒1：将匹可硫酸钠溶液施加在空白上药载体上干燥过筛得到湿混干燥颗粒1；
2)制备干混颗粒2：将活性氧化镁和枸橼酸进行混合，得到干混颗粒2；
3)制备总混颗粒3：将湿混干燥颗粒1、干混颗粒2，任选的，还加入其他辅料，进行混合，得到总混颗粒3。
进一步的，步骤1)中匹可硫酸钠水溶液通过雾化方式施加在空白上药载体上；
和/或，步骤3)中所述其他辅料选自矫味剂、芳香剂，更优选的，其他辅料为糖精钠、橙子香精、橘子香精、三氯蔗糖、蔗糖的一种或多种；
和/或，步骤3)后还包括分装操作，其中分装袋选自纸/铝/聚乙烯药用复合膜。
另一方面，本发明还提供了一种含有匹可硫酸钠和甘露醇的颗粒，所述颗粒中，匹可硫酸钠包覆在甘露醇(丸芯或颗粒)或蔗糖(丸芯)上。
本发明还提供一种含有氧化镁和枸橼酸的颗粒，所述氧化镁为活性氧化镁。
本发明还提供一种组合物，其包含上述颗粒。
本发明还提供了一种用途，将所述药物组合物、所述制备方法制备得到的药物组合物用于制备肠道清洁剂中的用途。
有益效果：
1)本发明所提供的一种包含匹可硫酸钠、活性氧化镁和枸橼酸的药物组合物，发明人创造性地发现使用特定活性氧化镁，能够使氧化镁和枸橼酸在水中反应完全，所制得的药物组合物溶解速度快，溶化性好，溶解后无沉淀或极少许沉淀，口服剂量更准确，患者可接受到产品的完整剂量，进而使产品清洁肠道的效率更符合预期。
2)本发明所提供的一种包含匹可硫酸钠、活性氧化镁和枸橼酸的药物组合物，与现有技术选择普通氧化镁或轻质氧化镁相比，选用特定的活性氧化镁包裹性更优。
3)本发明所提供的一种包含匹可硫酸钠、活性氧化镁和枸橼酸的药物组合物的制备方法，能够制备得到均匀混合的氧化镁-枸橼酸混合颗粒，两种颗粒混合得到的成品匹可硫酸钠含量均匀性变化小，提高了药物组合物的稳定性。
4)优选使用的甘露醇(丸芯或颗粒)、蔗糖(丸芯)与枸橼酸-氧化镁颗粒的混合比现有技术的更加彻底、更加均匀，可保证本品在总混过程中得到更优的混合均匀度，同时避免成品在生产、运输及保存过程中分层，此外，在溶解时间和溶化性的优化以及稳定性的提高方面都具有更加明显的优势。
5)本发明所提供的一种包含匹可硫酸钠、氧化镁和枸橼酸的药物组合物，优选使用的甘露醇可协同匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸的清肠作用，提高本发明所述药物组合物的肠道清洁效率。
6)本发明的药物组合物，产品稳定性得到改善，即使加入了甘露醇，产品的渗透压值仍在标准范围内有所提高，且药物组合物生产工艺简单，生产成本低，利于商业化大批量生产。
具体实施方式
以下实施例进一步对本发明进行阐述。
[对比实施例]
表1.对比实施例组合物组成
| 物料 | 重量(单位剂量包装，每袋) |
| 匹可硫酸钠 | 10mg |
| 氧化镁(轻质) | 3.5g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 碳酸氢钾 | 0.5g |
| 糖精钠 | 60mg |
| 橙子香精 | 60mg |
制备方法：
将碳酸氢钾筛分，收集粒度范围分布在250μm-600μm的碳酸氢钾；将匹可硫酸钠溶于水(1:1.25w:w)，在流化床内将匹可硫酸钠水溶液以雾化方式喷涂在碳酸氢钾上；经干燥及筛分后得到匹可硫酸钠-碳酸氢钾湿混干燥颗粒1。
使用多向运动混合机将氧化镁(轻质)和枸橼酸混合，得到枸橼酸-氧化镁颗粒干混颗粒2。
在多向运动混合机中，将湿混干燥颗粒1、干混颗粒2、糖精钠、橙子香精，进行总混，得到总混颗粒。将总混颗粒按单剂装量装入纸/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，密封，得到成品。
实施例1-3
表2.实施例1-3组合物组成(单位剂量包装，每袋)
| 物料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 10mg | 10mg |
| 氧化镁(活性-40) | 3.5g | / | / |
| 氧化镁(活性-80) | / | 3.5g | / |
| 氧化镁(活性-150) | / | / | 3.5g |
| 枸橼酸 | 12g | 12g | 12g |
| 碳酸氢钾 | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| 糖精钠 | 60mg | 60mg | 60mg |
| 橙子香精 | 60mg | 60mg | 60mg |
制备方法(与对比例制备方法相同)：
将碳酸氢钾筛分，收集粒度范围分布在250μm-600μm的碳酸氢钾；将匹可硫酸钠溶于水(1:1.25w:w)，在流化床内将匹可硫酸水溶液以雾化方式喷涂在碳酸氢钾上；经干燥及筛分后得到匹可硫酸钠-碳酸氢钾湿混干燥颗粒1。
使用多向运动混合机将氧化镁(活性)和枸橼酸混合，得到枸橼酸-氧化镁干混颗粒2。
在多向运动混合机中，将湿混干燥颗粒1、干混颗粒2、糖精钠、橙子香精，进行总混，得到总混颗粒。将总混颗粒按单剂装量装入纸/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，密封，得到成品。
实施例4-8
表3.实施例4-8的组合物组成(单位剂量包装，每袋)
制备方法：
将甘露醇(颗粒或丸芯)或蔗糖丸芯筛分，收集粒度范围分布在250μm-600μm的甘露醇(颗粒或丸芯)或蔗糖丸芯；将匹可硫酸钠溶于水(1:1.25w:w)，在流化床内将匹可硫酸钠水溶液喷涂在甘露醇(颗粒或丸芯)或蔗糖丸芯上；经干燥及筛分后得到匹可硫酸钠-甘露醇(颗粒或丸芯)、或匹可硫酸钠-蔗糖丸芯的湿混干燥颗粒1。
使用多向运动混合机将氧化镁(活性)和枸橼酸混合，得到枸橼酸-氧化镁干混颗粒2。
在多向运动混合机中，将湿混干燥颗粒1、干混颗粒2、糖精钠、橙子香精，进行总混，得到总混颗粒。将总混颗粒按单剂装量装入纸/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，密封，得到成品。
表4.实施例1-8中所用氧化镁活性指标值
| 物料名称 | 视比容ml/g | 吸碘值mg I2/g MgO |
| 氧化镁(活性-40) | 5.5 | 40 |
| 氧化镁(活性-80) | 7.8 | 80 |
| 氧化镁(活性-150) | 10.2 | 150 |
实施例9氧化镁包裹性对比
将市售参比制剂(氧化镁型号：未知)、对比实施例(氧化镁型号：轻质)的枸橼酸-氧化镁颗粒、实施例4-8(氧化镁型号：活性氧化镁(活性-40、活性-80、活性-150))的中间产品干混颗粒2(枸橼酸-氧化镁颗粒)。取单剂量颗粒，使用筛分仪进行筛分，收集筛分后180μm以上颗粒进行氧化镁含量检测(照中国药典2020版四部通则0941)，对比筛分前后氧化镁含量变化，结果如下表5：
表5.氧化镁包裹性对比结果
*注：筛分前含量/筛分后含量含量比值越接近1，表明氧化镁包裹枸橼酸的包裹性越好结果表明，活性氧化镁的包裹性显著优于轻质氧化镁以及参比制剂。
实施例10溶化性实验
按照中国药典2020版四部通则测定市售参比制剂对比实施例和实施例1-8中产品的溶解时间和溶化性，溶解时间测定具体操作如下：取单袋产品(16.1g/袋)加入到50ml具塞量筒中，再加入29ml水分散，定容；密塞，缓缓振摇15s，记录不同样品的溶解时间；溶化性测定具体操作如下：取单袋产品(16.1g/袋)加入到盛有150ml冷水的烧杯中，搅拌5分钟后，观察溶液性状。结果见表6。
表6.溶解时间和溶化性测定结果
实施例11含量均匀度实验
参照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定市售参比制剂 对比实施例、各实施例1-8中产品匹可硫酸钠的含量均匀度，结果如下表7：
表7.匹可硫酸钠含量均匀度检测结果
实施例12稳定性实验
将市售参比制剂对比实施例、及各实施例1-8中产品放置高温高湿(60℃±2℃/75％RH±5％RH)条件下进行稳定性考察，照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定有关物质，结果如下表8：
表8.高温高湿(60℃±2℃/75％RH±5％RH)条件下有关物质检测结果
将市售参比制剂对比实施例、各实施例1-8中产品放置加速(40℃±2℃/75％RH±5％RH)条件下进行稳定性考察，照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定有关物质，结果如下表9：
表9.加速(40℃±2℃/75％RH±5％RH)条件下有关物质检测结果
实施例13渗透压实验
将市售参比制剂对比实施例、及实施例1-8中产品按照溶化性测定方法溶解，照渗透压摩尔浓度测定法(中国药典2020版四部通则0632)取样进行渗透压检测，结果如下表10：
表10.渗透压检测结果
将市售参比制剂、对比实施例和实施例1-13的数据进行比对可知，根据本发明所制备的药物组合物，可以达到以下的效果：
采用特定的活性氧化镁制备的颗粒，(1)包裹性更强，不易脱落，(2)使得溶解时间短，溶化性得到明显的改善，氧化镁和枸橼酸在水中反应完全，口服剂量更准确；(3)更利于混合均匀，含量均匀度提高。
采用特定的活性氧化镁与甘露醇(丸芯或颗粒)、蔗糖(丸芯)制得的药物组合物能够在(1)溶解时间和溶化性；(2)含量均匀度；(3)稳定性等方面获得进一步的有益效果。
应当理解，上述实施例仅为对本发明作进一步的说明和解释，并不对本发明构成限制。本领域技术人员可以在本发明的基础上进行多方面调整或改变，且仍属于本发明权利要求的范围内。
Claims (14)
1.一种含有匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸的药物组合物，其特征在于，所述氧化镁为活性氧化镁。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性氧化镁的视比容范围为5.0-12.0ml/g，优选的为6.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为40-180mg I2/100g MgO，优选的为40-150mg I2/100g MgO。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括空白上药载体，优选的，所述空白上药载体为用于负载匹可硫酸钠的空白上药载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的空白上药载体为颗粒和/或丸芯，优选的，所述空白上药载体选自中性或碱性且易溶于水的颗粒和/或丸芯，更优选的，所述空白上药载体选自甘露醇、山梨醇、蔗糖丸芯、碳酸氢钾的颗粒和/或丸芯；进一步优选的所述空白上药载体为蔗糖、甘露醇或碳酸氢钾颗粒和/或丸芯。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述空白上药载体粒径分布为100μm～900μm，进一步优选的，所述空白上药载体粒径分布为250μm～600μm。
6.根据权利要求3-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料还包括矫味剂和/或芳香剂，优选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦中的一种或多种；和/或所述芳香剂选自桔子香精、橘子香精、橙子香精中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，单位剂量中，含有匹可硫酸钠9-11mg，活性氧化镁3.25-3.85g，枸橼酸10.8-13.2g和空白上药载体0.45-0.55g。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服固体制剂，优选的，所述口服固体制剂为散剂或颗粒剂。
9.一种权利要求7或8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：
1)制备湿混干燥颗粒1：将匹可硫酸钠溶液施加在空白上药载体上，干燥过筛得到湿混干燥颗粒1；
2)制备干混颗粒2：将活性氧化镁和枸橼酸进行混合，得到干混颗粒2；
3)制备总混颗粒3：将湿混干燥颗粒1、干混颗粒2，任选的，还加入其他辅料，进行混合，得到总混颗粒3。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)中匹可硫酸钠溶液为水溶液；
和/或，步骤1)中匹可硫酸钠水溶液通过雾化方式施加在空白上药载体上；
和/或，步骤3)中所述其他辅料选自矫味剂和/或芳香剂；更优选的，其他辅料为糖精钠、橙子香精、橘子香精、三氯蔗糖、蔗糖的一种或多种；
和/或，步骤3)后还包括分装操作，优选的，其中分装袋选自纸/铝/聚乙烯药用复合膜。
11.一种含有匹可硫酸钠和甘露醇的颗粒，所述颗粒中，匹可硫酸钠包覆在甘露醇(丸芯或颗粒)上。
12.一种含有氧化镁和枸橼酸的颗粒，所述氧化镁为活性氧化镁；优选的，所述活性氧化镁的视比容范围为5.0-12.0ml/g，优选的为6.0～11.0ml/g，和/或，吸碘值为40-180mgI2/100gMgO，优选的为40-150mg I2/100g MgO。
13.一种组合物，其包含权利要求11或12的颗粒。
14.权利要求1-8任一项所述药物组合物、权利要求9-10任一项所述制备方法制备得到的药物组合物或权利要求13所述的组合物在制备肠道清洁剂中的用途。
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