CN108324957A - 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种S‑羧甲基‑L‑半胱氨酸包合物。本发明的S‑(羧甲基)‑L‑半胱氨酸包合物分散效果好，可有效降低S‑(羧甲基)‑L‑半胱氨酸对消化道的刺激，并增加药物及其制剂的稳定性。含有该包合物的肠溶制剂能避免在胃酸性环境中被破坏，减轻了对胃部的刺激；直接到达吸收部位小肠，迅速溶解并释放出活性成分，提高S‑羧甲基‑L‑半胱氨酸的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种包合物及其肠溶制剂。
背景技术
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，又名羧甲司坦，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species，ROS)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。
作为一种祛痰药物，S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在我国的生产和使用十分普遍，常用的剂型包括片、颗粒、口服溶液等，但其结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐等不良反应。服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。同时，S-(羧甲基)-L-半胱氨酸普通制剂长期存放的稳定性欠佳，有效期仅24月。因此，通过制剂手段减轻S-(羧甲基)-L-半胱氨酸的刺激，并提高稳定性，具有较高的临床价值。
发明内容
为了避免S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在胃酸性环境中被破坏，减轻对胃部的酸性刺激，增强药物的稳定性，本发明提供一种S-(羧甲基)-L-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂。
本发明的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸包合物，包合材料为羟丙基β-环糊精。药物分子S-(羧甲基)-L-半胱氨酸被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。因而，β-环糊精包合物分散效果好，易于吸收。经包合后，可有效降低S-(羧甲基)-L-半胱氨酸对消化道的刺激，并增加药物及其制剂的稳定性。
本发明中，S-羧甲基-L-半胱氨酸与包合材料的重量比例为1∶4～4：1，优选1∶2。S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的包合材料选自羟丙基β-环糊精。实验证明，以羟丙基β-环糊精包合的S-羧甲基-L-半胱氨酸所得到包合物的包封率最高，崩解速度和稳定性也最优，详见表1。包合物的制备方法可以采用乙醇溶解后过滤或高能研磨法。
表1.不同S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的性能测试结果
| 包合材料 | 包封率(％) | 溶解速度(min) | 稳定性 |
| α-环糊精 | 79 | 13 | 一般 |
| β-环糊精 | 85 | 9 | 较好 |
| γ-环糊精 | 82 | 10 | 一般 |
| 羟丙基β-环糊精 | 91 | 6 | 较好 |
| 磺丁基醚-β-环糊精 | 78 | 9 | 一般 |
进一步地，将本发明的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸包合物，再结合特定的辅料可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种固体形式的制剂，所制得的固体制剂能更好地实现降低刺激性和增加稳定性的作用。
利用S-(羧甲基)-L-半胱氨酸包合物制成的肠溶片、肠溶胶囊及肠溶颗粒剂，口服后由于在胃中肠溶层不会溶解，从而不会释放出活性成分物质，从而减少了胃部刺激症状。药物在主要吸收部位小肠中溶解，能显著提高S-(羧甲基)-L-半胱氨酸的生物利用度，且稳定性好，易于保存。
在本发明中，我们出人意料地发现使用以水性丙烯酸类肠溶包衣材料，二甲基硅油，以及一种选自PEG8000、柠檬酸三乙酯或三醋酸甘油酯的增塑剂所配制的特定肠溶包衣层材料包衣后，所得到的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸肠溶制剂在肠液中崩解速度、溶出度等方面远远优于其他肠溶辅料制备的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸肠溶制剂，稳定性明显优于市售产品。此外，本发明选用的肠溶包衣层材料可以用水溶解，较之其它需用有机溶解的包衣材料在使用时生产工艺更简单，操作也更为安全。
具体而言，本发明的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶制剂是以如下制剂形式实现的。
一种S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶制剂，其含有以下重量配比的物质：
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇或其混合物；所述的粘合剂为羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素或两者的混合物；所述崩解剂为羧甲淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的其中一种或几种混合物；所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅其中的一种或两者的混合物；所述肠溶包衣层材料为水性丙烯酸类肠溶包衣材料、二甲基硅油、增塑剂；所述增塑剂选自PEG8000、柠檬酸三乙酯或三醋酸甘油酯。水性丙烯酸类肠溶包衣材料、二甲基硅油、增塑剂三者的重量比例为10∶0.1～0.5∶0.1～3。
优选地，所述的S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶制剂，其含有以下重量配比的物质：
上述配方可以制成片剂及胶囊剂的形式，而在上述配方中再加入适当的矫味剂则可以制成颗粒剂的形式。可以选择的矫味剂有阿斯巴甜，甜菊糖苷，三氯蔗糖中的一种或几种混合物，矫味剂的加入量为0.2-5重量份，优选0.5－1重量份。
S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶颗粒剂，其含有以下重量配比的物质的具体处方形式为：
优选地，所述的S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶颗粒，其含有以下重量配比的物质：
通过本发明处方和工艺制备的S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂避免在胃酸性环境中被破坏，减轻了对胃部的刺激；直接到达吸收部位小肠，迅速溶解并释放出活性成分，提高S-羧甲基-L-半胱氨酸的生物利用度。同时由于被羟丙基β-环糊精包合，稳定性更好。本发明的有益效果通过以下实验进一步说明，但不局限于下述实施例。
具体实施例
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，但并不限制本发明。以下实施例1-3涉及的是肠溶片剂，实施例4-6涉及的是肠溶胶囊剂，实施例7-9涉及肠溶颗粒剂。
实施例1
S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶片剂，其含有以下重量配比的物质：
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：取S-羧甲基-L-半胱氨酸适量缓慢滴入保温的β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌后冷藏，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，用羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒，24目整粒，所得湿颗粒干燥，加入处方量滑石粉，混合均匀，24目整粒，压片。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的素片，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶片剂。
实施例2
S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶片剂，其含有以下重量配比的物质：
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量S-羧甲基-L-半胱氨酸溶于热水，缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，60－80℃下强力搅拌，冷却至室温，在室温下搅拌后，冷藏过夜，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、乳糖和甘露醇混合物、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，用羟丙纤维素乙醇溶液制粒，24目整粒，所得湿颗粒干燥，加入处方量滑石粉，混合均匀，24目整粒，压片。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的素片，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶片剂。
实施例3
S-羧甲基-L-半胱氨酸肠溶片剂，其含有以下重量配比的物质：
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量β-环糊精置于研钵中，加入2倍量的水研均，加入适量S-羧甲基-L-半胱氨酸研磨成糊状，干燥后即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物，微晶纤维素、乳糖、甘露醇混合物，羧甲基淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，用羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒，24目整粒，所得湿颗粒干燥，加入处方量滑石粉，混合均匀，24目整粒，压片。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的素片，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶片剂。
胶囊制剂的制备：
实施例4
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：取S-羧甲基-L-半胱氨酸适量缓慢滴入保温的β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌后冷藏，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠和滑石粉，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，装入胶囊即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶胶囊。
实施例5
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量S-羧甲基-L-半胱氨酸溶于热水，缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，60－80℃下强力搅拌，冷却至室温，在室温下搅拌后，冷藏过夜，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和滑石粉，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，装入胶囊即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶胶囊。
实施例6
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量β-环糊精置于研钵中，加入2倍量的水研均，加入适量S-羧甲基-L-半胱氨酸研磨成糊状，干燥后即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、交联聚维酮和滑石粉，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，装入胶囊即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶胶囊。
实施例7
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：取S-羧甲基-L-半胱氨酸适量缓慢滴入保温的β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌后冷藏，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，加入阿司巴甜，滑石粉，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶颗粒。
实施例8
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量S-羧甲基-L-半胱氨酸溶于热水，缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，60－80℃下强力搅拌，冷却至室温，在室温下搅拌后，冷藏过夜，析出沉淀，过滤，洗净，干燥即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，加入阿司巴甜，滑石粉，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶颗粒。
实施例9
制法：
制备S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物：适量β-环糊精置于研钵中，加入2倍量的水研均，加入适量S-羧甲基-L-半胱氨酸研磨成糊状，干燥后即得。
称取处方量的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物、微晶纤维素与乳糖混合物、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀后，过80目筛，加入适量水润湿制粒，24目整粒，干燥。
称取处方量的肠溶层材料，以纯化水分散后，得肠溶层，以肠溶层包裹上述制得的含有S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物的颗粒，加入阿司巴甜、滑石粉，即得S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶颗粒。
为了进一步说明本发明的技术效果，以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，但并不限制本发明。以下试验例1-3涉及的是本发明制得肠溶片剂、胶囊剂和颗粒剂的溶出度效果对比试验；试验例4-6涉及的是本发明制得肠溶片剂、胶囊剂和颗粒剂的稳定性效果对比试验。
试验例1
将本发明实施例1-3中制备的上述三种包合物肠溶片剂分别在盐酸溶液(pH1.0)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中测定30min溶出度，并与其他常规肠溶辅料制备的包合物肠溶片剂(除肠溶层外，其余处方与本发明实施例1相同)和市售的S-羧甲基-L-半胱氨酸产品(羧甲司坦片)进行比较。结果显示在表2中。
表2.平均溶出度比较结果(％)
如表2结果显示，本发明制备的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶片剂，在酸中的释放度较小，pH6.8缓冲液中释放度良好。
试验例2
将本发明实施例4-6中制备的上述三种包合物肠溶胶囊分别在盐酸溶液(pH1.0)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中测定30min溶出率，并与其他常规肠溶辅料制备的包合物肠溶胶囊(除肠溶层外，其余处方与本发明实施例4相同)和市售的S-羧甲基-L-半胱氨酸产品(羧甲司坦片)进行比较。结果显示在表3中。
表3.平均溶出度比较结果(％)
如表3结果显示，本发明制备的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶胶囊，在酸中的释放度较小，pH6.8缓冲液中释放度良好。
试验例3
将本发明实施例7-9中制备的上述三种包合物肠溶颗粒分别在盐酸溶液(pH1.0)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中测定30min溶出度，并与其他常规肠溶辅料制备的包合物肠溶颗粒(除肠溶层外，其余处方与本发明实施例7相同)和市售的S-羧甲基-L-半胱氨酸产品(羧甲司坦颗粒)进行比较。结果显示在表4中。
表4.平均溶出度比较结果(％)
如表4结果显示，本发明制备的S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物肠溶颗粒，在酸中的释放度较小，pH6.8缓冲液中释放度良好。
试验例4稳定性比较试验
S-羧甲基-L-半胱氨酸易吸湿，高温下较不稳定，目前市售制剂的贮存条件为“密封，置阴凉(不超过20℃)干燥处保存”。有效期为24月。
为了进一步验证本发明对稳定性的影响，我们把本发明的药品和目前市售的同类产品进行了加速试验比较。试验条件为40℃，6个月。检测仪器为Waters2695型高效液相色谱仪。结果显示在表5中。
表5稳定性比较结果(％)
如表5结果显示，试验结果显示，本发明的包合物肠溶片剂显示出良好的稳定性。
试验例5稳定性比较试验
S-羧甲基-L-半胱氨酸易吸湿，高温下较不稳定，目前市售制剂的贮存条件为“密封，置阴凉(不超过20℃)干燥处保存”。有效期为24月。
为了进一步验证本发明对稳定性的影响，我们把本发明的药品和目前市售的同类产品进行了加速试验比较。试验条件为40℃，6个月。检测仪器为Waters2695型高效液相色谱仪。结果显示在表6中。
表6稳定性比较结果(％)
如表6结果显示，试验结果显示，本发明的包合物肠溶胶囊显示出良好的稳定性。
试验例6稳定性比较试验
S-羧甲基-L-半胱氨酸易吸湿，高温下较不稳定，目前市售制剂的贮存条件为“密封，置阴凉(不超过20℃)干燥处保存”。有效期为24月。
为了进一步验证本发明对稳定性的影响，我们把本发明的药品和目前市售的同类产品进行了加速试验比较。试验条件为40℃，6个月。检测仪器为Waters2695型高效液相色谱仪。结果显示在表7中。
表7稳定性比较结果(％)
如表7结果显示，试验结果显示，本发明的包合物肠溶颗粒显示出良好的稳定性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化或修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种S-羧甲基-L-半胱氨酸包合物，其含有S-羧甲基-L-半胱氨酸和包合材料，其中S-羧甲基-L-半胱氨酸与包合材料的重量比例为1∶4～4：1。
2.权利要求1的包合物，其中所述的S-羧甲基-L-半胱氨酸与包合材料的重量比例为1∶2。
3.权利要求1的包合物，其中所述的包合材料是羟丙基β-环糊精。
4.含有权利要求3所述包合物的肠溶制剂，其含有以下重量配比的物质：
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇或它们的混合物；所述的粘合剂为羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素或两者的混合物；所述崩解剂为羧甲淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合物；所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅其中的一种或两者的混合物；所述肠溶包衣层材料为水性丙烯酸类肠溶包衣材料、二甲基硅油、增塑剂；所述增塑剂选自PEG8000、柠檬酸三乙酯或三醋酸甘油酯。
5.权利要求4的肠溶制剂，所述肠溶包衣层材料中水性丙烯酸类肠溶包衣材料、二甲基硅油、增塑剂三者的重量比例为10∶0.1～0.5∶0.1～3。
6.权利要求4的肠溶制剂，其为片剂形式，该片剂含有以下重量配比的物质：
7.权利要求4的肠溶制剂，其为胶囊制剂形式，该胶囊制剂含有以下重量配比的物质：
8.权利要求4的肠溶制剂，其还含有矫味剂，为颗粒剂形式，所述矫味剂为阿斯巴甜、甜菊糖苷、三氯蔗糖中的一种或几种混合物，矫味剂的加入量为0.2-5重量份。
9.权利要求8的肠溶颗粒制剂，所述肠溶包衣层材料中水性丙烯酸类肠溶包衣材料、二甲基硅油、增塑剂三者的重量比例为10∶0.1～0.5∶0.1～3。
10.权利要求9的肠溶颗粒制剂，其含有以下重量配比的物质：
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