CN112972395A - 胶囊制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种胶囊制剂及其制备方法和用途。根据本发明的实施例，该胶囊制剂含有：第一颗粒，所述第一颗粒含有活性成分；第二颗粒，所述第二颗粒含有药学上可以接受的辅料的至少一部分；和可选的第三颗粒，所述第三颗粒含有润滑剂；其中，所述活性成分包括L‑半胱氨酸和其功能类似物的至少之一。通过将L‑半胱氨酸或其功能类似物与辅料配制在不同颗粒中制成胶囊制剂，尤其是肠溶胶囊，可以使得L‑半胱氨酸或其功能类似物能够在肠道内吸收，提高了使用者的使用效果。

Description

胶囊制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及胶囊制剂及其制备方法和应用。
背景技术
乙醛，又名醋醛，无色易流动液体，有刺激性气味。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构将乙醛列入致癌物清单中。人体内的乙醛有多种来源，其中，人体在摄入乙醇后，生物体中形成的乙醛还可产生诸如宿醉或者醉酒等生理状况。
WO0236098A1公开了能够结合唾液、胃和大肠中的乙醛的化合物及其用途。
然而，目前的用于缓解与乙醛相关症状的制剂仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
本发明的发明人在对L-半胱氨酸及其类似物的胶囊制剂进行研究的过程中，发现现有制备含有L-半胱氨酸或者其类似物的胶囊制品的过程中，通常采用诸如乙醇作为溶剂制取软材，进一步将得到的软材物料进行湿整粒和干燥处理。采用乙醇作为溶剂的原因在于，半胱氨酸与水接触容易发生水解反应，并且半胱氨酸在高温下容易发生氧化反应，因此，通过采用乙醇作为溶剂能够避免引入水，同时也避免了半胱氨酸在制粒与干燥过程中发生水解反应，另外，由于乙醇容易挥发，因此，可以缩短在高温下干燥处理的时间，从而减少半胱氨酸在高温下的氧化现象。然而，本发明的发明人进一步发现乙醇作为有机溶剂难以完全除去，并且残留的乙醇会引起人体的不适反应，同时除去乙醇也会显著提升制剂的生产成本和安全隐患，降低生产效率。并且，本发明的发明人还发现，干燥处理过程通常需要数小时的时间，而在这个过程中，会有部分乙醇被氧化成乙醛，而且L-半胱氨酸仍然会被氧化，很显然，这是不期望发生的。为此，发明人首次提出了将活性成分与辅料配置在不同颗粒中的技术方案，从而在制备胶囊制剂的过程中，可以对辅料和活性成分分别采用不同的工艺进行配制，以便可以有效地避免活性成分与水接触而发生水解，也能避免活性成分在高温下发生氧化。另外，通过采用润滑剂颗粒可以进一步提高第一颗粒和第二颗粒的混合效率，从而提高活性成分和辅料的混合效率，使其充分混合，从而提高胶囊制剂的作用效果。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种胶囊制剂。根据本发明的实施例，该胶囊制剂含有：第一颗粒，所述第一颗粒含有活性成分；第二颗粒，所述第二颗粒含有药学上可以接受的辅料的至少一部分；和可选的第三颗粒，所述第三颗粒含有润滑剂；其中，所述活性成分包括L-半胱氨酸和其功能类似物的至少之一。如前所述，通过将活性成分与辅料配置在不同颗粒中，从而在制备胶囊制剂的过程中，可以对辅料和活性成分分别采用不同的工艺进行配制，以便可以有效地避免活性成分与水接触而发生水解，也能避免活性成分在高温下发生氧化。另外，通过采用润滑剂颗粒可以进一步提高第一颗粒和第二颗粒的混合效率，从而提高活性成分和辅料的混合效率，使其充分混合，从而提高胶囊制剂的作用效果。
根据本发明的实施例，前面所述的胶囊制剂还可以具有下列附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述胶囊制剂选自肠溶胶囊。
根据本发明的实施例，至少90％的所述第一颗粒的粒径为50～300微米，不超过10％的所述第二颗粒的粒度为40～60目，20～60％的所述第二颗粒的粒度为60～100目，40～70％的所述第二颗粒的粒度为100～120目。
根据本发明的实施例，所述第二颗粒是由湿法制粒形成的。
根据本发明的实施例，所述湿法制粒采用非有机水溶剂。
根据本发明的实施例，所述润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化硅的至少之一。
根据本发明的实施例，所述硬脂酸盐包括选自硬脂酸镁和硬脂酸钠的至少之一。
根据本发明的实施例，所述肠溶胶囊包括：70～140重量份的所述活性成分；210～330重量份的填充剂，所述填充剂包括选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉和钙盐的至少之一，所述钙盐选自碳酸钙、磷酸钙和磷酸氢钙的至少之一；6～17重量份的崩解剂，所述崩解剂包括选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠的至少之一；8～16重量份的粘合剂，所述粘合剂包括选自聚维酮K30和羟丙基纤维素的至少之一；和1～5重量份的润滑剂。
根据本发明的实施例，所述功能类似物包括选自下列的至少之一：D-半胱氨酸、半胱氨酸、苏型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、D-青霉胺及其N-末端的二肽、还原型谷胱甘肽、D,L-高半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酰-L-缬氨酸、β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰-甘氨酸、巯基乙基甘氨酸、tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸或其药学上可以接受的盐。
根据本发明的实施例，所述微晶纤维素、淀粉、乳糖或预胶化淀粉与所述钙盐的重量比为1:1～6。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所述胶囊制剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)基于活性成分和药学上可以接受的辅料获得胶囊内容物；和(2)将所述胶囊内容物充填在胶囊壳中，以便获得所述胶囊制剂。根据本发明的实施例，通过将活性成分与辅料配置在不同颗粒中，从而在制备胶囊制剂的过程中，可以对辅料和活性成分分别采用不同的工艺进行配制，以便可以有效地避免活性成分与水接触而发生水解，也能避免活性成分在高温下发生氧化。另外，通过采用润滑剂颗粒可以进一步提高第一颗粒和第二颗粒的混合效率，从而提高活性成分和辅料的混合效率，使其充分混合，从而提高胶囊制剂的作用效果。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，进一步包括：(1-1)选择至少90％粒径为50～300微米的L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒；(1-2)通过湿法制粒，基于所述药学上可以接受的辅料的至少一部分形成辅料颗粒；和(1-3)将所述L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒、所述辅料颗粒和可选的润滑剂颗粒进行混合，以便获得所述胶囊内容物。
根据本发明的实施例，在步骤(1-2)中，所述湿法制粒采用非有机水溶剂。
根据本发明的实施例，步骤(1-2)进一步包括：(1-2-a)将填充剂和崩解剂进行干混处理；(1-2-b)将步骤(1-2-a)中所得到的混合物与粘合剂水溶液混合，以便获得软材；(1-2-c)将所述软材依次进行干燥和整粒处理，以便获得所述辅料颗粒。
根据本发明的实施例，所述干燥处理是在50～70℃下进行的0.5～8小时。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种降低或预防摄入乙醇负面影响的非治疗性方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。L-半胱氨酸在体内能够有效地结合乙醇转化而成的乙醛，从而避免由于乙醛而引起的负面影响。如前所述，通过将L-半胱氨酸或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸和/或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，起到降低或预防摄入乙醇负面影响的效果。并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。
根据本发明的实施例，在摄入乙醇前至少10分钟，为所述有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。
根据本发明的实施例，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为所述有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种降低体内乙醛含量的非治疗性方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。L-半胱氨酸在体内能够有效地结合乙醛，降低乙醛的含量，从而避免由于乙醛而引起的负面影响。如前所述，通过将L-半胱氨酸和/或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，起到降低体内乙醛含量的效果。并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。
根据本发明的实施例，所述乙醛是在体内由乙醇转化产生的。
根据本发明的实施例，所述乙醇为体外额外摄入的，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为所述有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述胶囊制剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于降低或预防摄入乙醇负面影响或降低体内乙醛含量。如前所述，通过将L-半胱氨酸或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸和/或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的制备肠溶胶囊的方法流程示意图；
图2显示了根据本发明另一个实施例的制备肠溶胶囊的方法流程示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了胶囊制剂及其制备方法、降低或预防摄入乙醇负面影响的非治疗性方法、降低体内乙醛含量的非治疗性方法和肠溶制剂在制备药物中的用途，下面将分别对其进行详细描述。
肠溶胶囊
在本发明的一个方面，本发明提出了一种肠溶胶囊。根据本发明的实施例，该胶囊制剂含有：第一颗粒，第一颗粒含有活性成分；第二颗粒，第二颗粒含有药学上可以接受的辅料的至少一部分；和可选的第三颗粒，第三颗粒含有润滑剂；其中，活性成分包括L-半胱氨酸和其功能类似物的至少之一。如前所述，通过将活性成分与辅料配置在不同颗粒中，从而在制备胶囊制剂的过程中，可以对辅料和活性成分分别采用不同的工艺进行配制，以便可以有效地避免活性成分与水接触而发生水解，也能避免活性成分在高温下发生氧化。另外，通过采用润滑剂颗粒可以进一步提高第一颗粒和第二颗粒的混合效率，从而提高活性成分和辅料的混合效率，使其充分混合，从而提高胶囊制剂的作用效果。
根据本发明的实施例，胶囊制剂选自肠溶胶囊。本发明的发明人在对L-半胱氨酸用于缓解乙醛相关症状的功能进行深入研究的过程中，当采用现有的口服制剂例如片剂、口服液或普通胶囊，由于所释放的活性成分主要在胃部进行吸收，如服用者发生呕吐(例如醉酒所引起)，会将部分甚至大部分活性成分排出，从而无法发挥作用。并且，L-半胱氨酸本身也会对胃部产生刺激，容易引起呕吐。由此，发明人提出了将L-半胱氨酸和/或其类似物配制为肠溶胶囊的形式，能够有效地避免上述现象，提高活性成分的作用效果。
根据本发明的实施例，至少90％的第一颗粒的粒径为50～300微米(例如120～250微米)；不超过10％(例如4～9％)的第二颗粒的粒度为40～60目，20～60％(例如40～60％)的第二颗粒的粒度为60～100目，40～70％(例如40～60％)的第二颗粒的粒度为100～120目。发明人发现，对第一颗粒和第二颗粒的粒径进行控制，可以有效地提高第一颗粒和第二颗粒的混合效率，使得第一颗粒和第二颗粒能够充分混合，提高胶囊制剂的使用效果。若粒径过小会造成第一颗粒和第二颗粒会由于静电原因而造成难以充分混合，从而提高混合的成本和难度。
根据本发明的实施例，第二颗粒是由湿法制粒形成的。通过将第二颗粒进行湿法制粒，第一颗粒可以通过对活性成分进行粉碎，从而可以有效地避免活性成分与水接触，同时也可以提高制备第二颗粒的效率，并且由于第二颗粒中不含有活性成分，因此，在湿法制粒过程中，可以采用较高的温度进行干燥处理，从而进一步降低了第二颗粒的水分含量，由此，能够避免在保存过程中，第一颗粒中的活性成分与第二颗粒中的残余水分接触而发生分解，进而进一步延长胶囊制剂的保存期。
根据本发明的实施例，湿法制粒采用非有机水溶剂。如前所述，湿法制粒仅仅将辅料进行制粒处理，由此，在湿法制粒过程中，可以直接用非有机水溶剂例如水，尤其是药学上可以接受的纯化水，对第二颗粒的例如辅料以及可选的粘合剂等物料进行制粒，从而可以得到一定粒度的颗粒，避免引入有机溶剂，降低制备成本与安全隐患，提高胶囊制剂的质量，避免后续使使用者发生不适反应。
根据本发明的实施例，润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化硅的至少之一。优选地，硬脂酸盐包括选自硬脂酸镁和硬质酸钠的至少之一。由此，可以进一步提高各颗粒的混合效率。
根据本发明的实施例，胶囊制剂包括：70～140重量份的所述活性成分；210～330重量份的填充剂，填充剂包括选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉和钙盐的至少之一；6～17重量份的崩解剂，崩解剂包括选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠的至少之一；8～16重量份的粘合剂，粘合剂包括选自聚维酮K30和羟丙基纤维素的至少之一；和1～5重量份的润滑剂，其中，可选的，功能类似物包括选自下列的至少之一：D-半胱氨酸、半胱氨酸、苏型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、D-青霉胺及其N-末端的二肽、还原型谷胱甘肽、D,L-高半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酰-L-缬氨酸、β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰-甘氨酸、巯基乙基甘氨酸、tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸或其药学上可以接受的盐。
发明人通过实验发现，上述辅料的类型和用量的选择，能够有效地控制所制备颗粒的粒径在期望的范围内，例如，当采用某些粘合剂例如低取代羟丙基纤维素时，将颗粒的粒度控制在可过40目筛的范围内的工艺非常复杂，成本非常高。另外，发明人在研究胶囊制剂的过程中，意外发现，长期保存的胶囊制剂的胶囊壳会变硬发脆，发明人进行了多因素的原因查找，意外发现，某些胶囊剂的辅料成分会吸收胶囊壳内的水分，从而造成胶囊壳发硬变脆，为了解决这个问题，需要降低胶囊制剂内容物的吸湿性，为此，发明人对辅料的成分和含量进行了谨慎而深入的筛选工作确定上述组成和配比，由此，能够有效地在不影响胶囊制剂的功能前提下，降低内容物的吸湿性。
根据本发明的实施例，钙盐选自碳酸钙、磷酸钙和磷酸氢钙的至少之一，微晶纤维素、淀粉、乳糖或预胶化淀粉与钙盐的重量比为1:1～6。由此，可以有效地在不影响胶囊制剂的功能前提下，降低内容物的吸湿性。
制备胶囊制剂的方法
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的胶囊制剂的方法，根据本发明的实施例，参见图1，该方法包括：S100获得胶囊内容物和S200将胶囊内容物封装在胶囊制剂壳中。根据本发明的实施例，通过该方法能够有效地制备前面所述的胶囊制剂，如前所述，通过将L-半胱氨酸或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。下面将对该制备胶囊制剂的方法进行详细描述。
S100获得胶囊内容物
在该步骤中，基于活性成分和药学上可以接受的辅料获得胶囊内容物。
根据本发明的实施例，步骤S100中进一步包括：(1-1)选择至少90％粒径为50～300微米的L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒；(1-2)通过湿法制粒，基于药学上可以接受的辅料的至少一部分形成辅料颗粒；和(1-3)将L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒、辅料颗粒和可选的润滑剂颗粒进行混合，以便获得胶囊内容物。由此，如前所述，由于L-半胱氨酸颗粒和辅料颗粒是分别制备的，因此，在制备L-半胱氨酸颗粒的过程中不需要与水接触，避免了有可能发生的水解现象，也可以在湿法制粒过程中，可以采用较高的温度进行干燥处理，从而进一步降低了辅料颗粒的水分含量，由此，能够避免在保存过程中，L-半胱氨酸颗粒中的活性成分与辅料颗粒中的残余水分接触而发生分解，进而进一步延长胶囊制剂的保存期。
根据本发明的实施例，在步骤(1-2)中，湿法制粒采用非有机水溶剂。具体的，根据本发明的实施例，步骤(1-2)进一步包括：(1-2-a)将填充剂和崩解剂进行干混处理；(1-2-b)将步骤(1-2-a)中所得到的混合物与粘合剂水溶液混合，以便获得软材；(1-2-c)将软材依次进行干燥和整粒处理，以便获得辅料颗粒。由此，在湿法制粒过程中，可以直接用非有机水溶剂例如水，尤其是药学上可以接受的无菌水，对辅料颗粒的原料以及可选的粘合剂等物料进行混合，从而可以有效地提高物料的混合效率，而且能够避免引入有机溶剂，节省后续除去有机溶剂的步骤，降低制备成本，提高胶囊制剂的质量，避免后续使使用者发生不适反应。
根据本发明的实施例，干燥处理是在50～70℃下进行0.5～8小时。根据本发明的实施例，因在辅料颗粒中不含有L-半胱氨酸，因此，在对辅料颗粒进行干燥的过程中，可以直接采用高温进行处理，例如不低于50℃，例如60℃或更高的温度，由此，可以进一步提高干燥的效率，降低辅料颗粒中的残留水分，也能够有效缩短干燥处理的时间，避免L-半胱氨酸发生水解。另外，根据本发明的实施例，可以采用流化床的方式进行干燥，进一步提高干燥的效率。
根据本发明的实施例，胶囊壳选自肠溶胶囊壳。由此，以便与胶囊制剂易于在肠道吸收。
S200将内容物颗粒封装在胶囊制剂壳中
在该步骤中，将内容物颗粒充填在胶囊制剂壳中，以便获得胶囊制剂。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对胶囊制剂所描述的特征和优点，同样适用于该制备胶囊制剂的方法，在此不再赘述。
降低摄入乙醇负面影响的非治疗性方法
在本发明的第三方面，本发明提出了一种降低或预防摄入乙醇负面影响的非治疗性方法，根据本发明的实施例，该方法包括：为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。L-半胱氨酸在体内能够有效地结合乙醇转化而成的乙醛，从而避免由于乙醛而引起的负面影响。如前所述，通过将L-半胱氨酸和/或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，起到降低或预防摄入乙醇负面影响的效果。并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。另外，本领域能够理解的是，摄入乙醇而导致醉酒并不认为是一种疾病。
根据本发明的实施例，在摄入乙醇前至少10分钟，优选的，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。由此，可以使得在摄入乙醇之前活性成分被身体吸收，可以进一步提高胶囊制剂的使用效果。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对胶囊制剂所描述的特征和优点，同样适用于该降低或预防摄入乙醇负面影响的非治疗性方法，在此不再赘述。
降低体内乙醛含量的非治疗性方法
在本发明的第四方面，本发明提出了一种降低体内乙醛含量的非治疗性方法，根据本发明的实施例，该方法包括：为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。L-半胱氨酸在体内能够有效地结合乙醛，降低乙醛的含量，从而避免由于乙醛而引起的负面影响。如前所述，通过将L-半胱氨酸或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，起到降低体内乙醛含量的效果。并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。
根据本发明的实施例，乙醛是在体内由乙醇转化产生的。根据本发明的实施例，乙醇为体外额外摄入的，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为有需要的对象提供前面所述的胶囊制剂。由此，可以使得在摄入乙醇之前活性成分被身体吸收，可以进一步提高肠溶胶囊的使用效果。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对胶囊制剂所描述的特征和优点，同样适用于该降低体内乙醛含量的非治疗性方法，在此不再赘述。
胶囊制剂在制备药物中的用途
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述胶囊制剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，药物用于降低或预防摄入乙醇负面影响或降低体内乙醛含量。如前所述，通过将L-半胱氨酸或其功能类似物配制为胶囊制剂的形式，可以使得L-半胱氨酸和/或其功能类似物能够在肠道进行吸收，例如小肠、大肠或者盲肠等位置，可以有效地防止因诸如饮酒引起的呕吐而导致的将活性成分排出体内，并且，胶囊制剂的活性成分不会刺激胃部引起胃部不适，从而提高了使用者的使用效果。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对胶囊制剂所描述的特征和优点，同样适用于该胶囊制剂在制备药物中的用途，在此不再赘述。
综上，根据本发明的实施例，本发明提出了一种新型的半胱氨酸和/或其类似物的新型制剂，能够在特定部位例如肠道进行吸收，而目前市面上并未有该类产品。具体的，根据本发明的实施例，该制剂的通过选用合适的原辅料药，采用非有机水溶剂进行湿法造粒，确保制剂安全性及有效性，可以以流化床干燥的方式提高干燥效率，另外，该制剂的制备工艺简单，适合工业化大生产。根据本发明的实施例，发明人还发现普通片剂在胃肠道崩解后药物分布不均匀，生物利用度相对较低，通过采用本发明的胶囊制剂可以有效解决这些问题。另外，本发明的发明人发现，根据本发明的实施例，特定部部位吸收解决了因呕吐导致的药物直接排出体外现象，且肠道吸收，吸收面积大，速度快，能很好的提升药效，减少对胃的刺激；根据本发明的实施例，本发明的发明人发现本发明的制剂溶出速度快，15分钟的溶出度不低于85％，并且产品质量稳定，生产工艺简单，生产成本低。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
如无特别说明，参考图2，在下列实施例中，采用下列方法制备肠溶胶囊：
(1)将活性成分过筛，备用；
(2)将处方量粘合剂溶解于处方量溶剂中，形成粘合剂溶液，即为粘合剂溶液；
(3)将处方量的填充剂、崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；
(4)在步骤(3)所得的干混后的物料中加入步骤(2)所述的粘合剂溶液，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到一定粒度干颗粒；
(5)将步骤(1)所得主药、润滑剂与步骤(4)所述的干颗粒进行总混、充填。
实施例1
按照一般方法和下表所列的配方制备肠溶胶囊颗粒。
表1实施例1的肠溶胶囊颗粒配方
Figure BDA0002299594690000091
Figure BDA0002299594690000101
制备工艺：将L-半胱氨酸过80目筛网后备用，粒径为D90＝172.1微米。将磷酸氢钙、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌3min使混合均匀，加入聚维酮K30水溶液进行搅拌、剪切制粒2min，24目筛湿颗粒整粒，流化床于50℃干燥1.0小时，水分小于5.0％，再进行40目筛整粒，得到一定粒度分布的颗粒(参见表5)，并将该颗粒与硬脂酸镁及过筛的L-半胱氨酸进行混合，按照理论含量胶囊重量进行充填。胶囊含量均匀度、有关物质检测合格。
实施例2
按照一般方法和下表所列的配方制备肠溶胶囊颗粒。
表2实施例2的肠溶胶囊颗粒配方
名称 重量份
L-半胱氨酸 140
碳酸钙 150
乳糖 90
交联羧甲基淀粉钠 6
羟丙基纤维素 10
硬脂酸镁 4
纯化水 30
肠溶空心胶囊 1千粒
制备工艺：将L-半胱氨酸过100目筛网后备用，粒径为D90＝154.3微米。将碳酸钙、乳糖、羧甲基淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌3min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒90S，24目筛湿颗粒整粒，流化床于60℃干燥0.8小时，水分小于5.0％，再进行40目筛整粒，得到一定粒度分布的颗粒(参见表5)，并将该颗粒与硬脂酸镁及过筛的L-半胱氨酸进行混合，按照理论含量胶囊重量进行充填。胶囊含量均匀度、有关物质检测合格。
实施例3
按照一般方法和下表所列的配方制备肠溶胶囊颗粒。
表3实施例3的肠溶胶囊颗粒配方
名称 重量份
L-半胱氨酸 80
磷酸氢钙 240
微晶纤维素 50
羧甲淀粉钠 10
羟丙基纤维素 10
二氧化硅 5
纯化水 48
肠溶空心胶囊 1千粒
制备工艺：将L-半胱氨酸过60目筛网后备用，粒径为D90＝233.5微米。将磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌3min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，流化床于70℃干燥0.5小时，水分小于5.0％，再进行40目筛整粒，得到一定粒度分布的颗粒(参见表5)，并将该颗粒并与二氧化硅及过筛的L-半胱氨酸进行混合，按照理论含量胶囊重量进行充填。胶囊含量均匀度、有关物质检测合格。
实施例4
按照一般方法和下表所列的配方制备肠溶胶囊颗粒。
表4实施例4的肠溶胶囊颗粒配方
Figure BDA0002299594690000111
Figure BDA0002299594690000121
制备工艺：将N-乙酰半胱氨酸过80目筛网后备用，粒径为D90＝143.7微米。将碳酸钙、乳糖、交联羧甲基淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌3min使混合均匀，加入聚维酮K30水溶液进行搅拌、剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，65℃干燥6小时，水分小于5.0％，再进行40目筛整粒，得到一定粒度分布的颗粒(参见表5)，并将该颗粒与滑石粉及过筛的N-乙酰半胱氨酸进行混合，按照理论含量胶囊重量进行充填。胶囊含量均匀度、有关物质检测合格。
对比例1
按照实施例3的方法制备肠溶胶囊，区别在于，将磷酸氢钙替换为硫酸钙。
对比例2
按照实施例1的方法制备肠溶胶囊，区别在于，将80目网筛替换为120目筛网，将40目网筛替换为60目网筛。
对比例3
按照实施例1的方法制备肠溶胶囊，区别在于，磷酸氢钙的添加量为290重量份，预胶化淀粉的添加量为10重量份。
对比例4
按照实施例1的方法制备肠溶胶囊，区别在于，预胶化淀粉的添加量为290重量份，磷酸氢钙的添加为10重量份。
对比例5
按照实施例1的方法制备肠溶胶囊，区别在于，聚维酮K30的添加量为2重量份。
肠溶胶囊指标评价
1、对实施例1～4和对比例1～5制备的肠溶胶囊进行如下指标检测。
(1)总混水分测定：采用干燥失重法测定。
(2)酸中试验：肠溶胶囊，取供试品6粒，按片剂的装置与方法，在盐酸溶液(9ml盐酸稀释至1000ml)中，不加挡板检查2小时，每粒的囊壳不得有裂缝或崩解现象。
(3)总混均匀度：在总混颗粒中，从上中下位置，每个位置取2个样品，共计6个样品，每个样品用液相方法检测含量，计算RSD值。
(4)含量均匀度：采用2015版药典第四部通则0941含量均匀度检查法。
2、将实施例1～4和对比例1～5制备的肠溶胶囊泡罩密封后，放置在干燥器中。分别于0、3、7和15天，取20粒，将胶囊内内容物倒干净，用棉签胶擦干净胶囊内外表面粉末，称重，20粒空胶囊重量取平均值。
由表5看出，可以看出，实施例1～4所制备的肠溶胶囊中水分含量少，从而避免活性成分发生分解，从而可以延长肠溶胶囊的保存期；不易刺激胃部而引起其胃部不适；均匀度好，避免在胃肠道崩解后药物分布不均匀，活性成分的生物利用度高，药效好。
对比例1，由于采用硫酸钙与淀粉复配，制粒效果差，导致总混颗粒不易混匀，造成肠溶胶囊的含量均匀度差，从而影响其药效，甚至于容易因某一部分活性成分剂量过高而造成不良影响。
对比例2，采用的筛网过大，导致颗粒较细，总混无法混匀，总混均匀度不合格，充填差异很大，甚至于容易因某一部分活性成分剂量过高而造成不良影响。
对比例3，由于使用过多磷酸氢钙作为填充剂，湿法制粒效果差，干燥后都是细粉，总混困难，无法混合均匀，总混均匀度与含量均匀度均不合格。
对比例4，由于使用过多预胶化淀粉作为填充剂，湿法制粒后，干燥后几乎全部是粗颗粒，颗粒较硬，总混均匀度与含量均匀度均不合格。
对比例5，聚维酮K30加2重量份，粘合剂加入过少，制粒效果差，干燥后全是细粉，总混困难，无法混合均匀，总混均匀度与含量均匀度均不合格，充填困难。
由表6看出，实施例1～4所制备的肠溶胶囊随放置时间延长，胶囊壳的质量变化不大。对比例1、对比例3与对比例4所制备的肠溶胶囊随静置时间延长，胶囊壳的质量明显减少，表明采用硫酸钙和淀粉复配或单独使用磷酸氢钙或预胶化淀粉作为填充剂会提高内容物的吸湿性，从而导致空胶囊中的水分转移到内容物中，使得质量变轻，胶囊壳失水后容易变脆，无法达到肠道吸收的目的，同时内容物吸水后容易分解，导致药效与安全性降低。
表5相关检测数据
Figure BDA0002299594690000141
注：否代表无裂缝或崩解现象
表6胶囊壳重量随放置时间的变化
序号 0天/mg 3天/mg 7天/mg 15天/mg
实施例1 96.1 96.0 96.1 96.2
实施例2 96.1 96.1 96.0 96.0
实施例3 96.2 96.1 96.1 96.1
实施例4 96.0 96.0 95.9 95.9
对比例1 96.1 91.3 90.7 90.3
对比例2 96.0 96.0 96.1 96.2
对比例3 96.0 94.8 93.2 90.5
对比例4 96.1 92.3 90.4 89.2
对比例5 96.2 96.0 96.1 96.1
3、将实施例1～4和对比例1～5制备的肠溶胶囊进行加速试验，加速条件为温度25±5℃，湿度75±5％。对肠溶胶囊进行如下指标检测：
(1)水分含量：采用干燥失重法检测。
(2)活性成分含量：采用2015版药典第四部通则0512高效液相色谱法检测。
(3)崩解时限：采用2015版药典第四部通则0921崩解时限检测法检测。
(4)溶出度：采用2015版药典第四部通则0931溶出度与释放度测定法检测。
(5)微生物：采用2015版药典第四部通则1107溶出度与释放度测定法检测。
结果如表7所示。可以看出，实施例1～4所得到的肠溶胶囊，活性成分含量变化小，质量稳定。具有较好的生物活性，溶出度和崩解时限适中，具有较好的生物利用度，便于其在肠道吸收，提高作用效果。
对比例1，由于采用硫酸钙和淀粉作为填充剂，导致内容物吸湿性提高，水分含量提高，造成活性成分L-半胱氨酸分解，影响药效。并且，其溶出度低，生物利用度低，疗效偏差。
对比例2与5，总混颗粒较细，总混较差，含量差异大，且样品在加速过程中含量与溶出度均变化较大，影响药效。
对比例3与4，磷酸氢钙或预胶化淀粉添加量过多，在加速过程中颗粒结块，导致含量与溶出度降低，影响药效。
表7加速试验
Figure BDA0002299594690000151
Figure BDA0002299594690000161
Figure BDA0002299594690000171
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种胶囊制剂，其特征在于，含有：
第一颗粒，所述第一颗粒含有活性成分；
第二颗粒，所述第二颗粒含有药学上可以接受的辅料的至少一部分；和
可选的第三颗粒，所述第三颗粒含有润滑剂；
其中，所述活性成分包括L-半胱氨酸和其功能类似物的至少之一。
2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊制剂选自肠溶胶囊；
任选地，至少90％的所述第一颗粒的粒径为50～300微米，不超过10％的所述第二颗粒的粒度为40～60目，20～60％的所述第二颗粒的粒度为60～100目，40～70％的所述第二颗粒的粒度为100～120目；
任选地，所述第二颗粒是由湿法制粒形成的；
任选地，所述湿法制粒采用非有机水溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的胶囊制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化硅的至少之一；
任选地，所述硬脂酸盐包括选自硬脂酸镁和硬脂酸钠的至少之一。
4.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，包括：
70～140重量份的所述活性成分；
210～330重量份的填充剂，所述填充剂包括选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉和钙盐的至少之一，所述钙盐选自碳酸钙、磷酸钙和磷酸氢钙的至少之一；
6～17重量份的崩解剂，所述崩解剂包括选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠的至少之一；
8～16重量份的粘合剂，所述粘合剂包括选自聚维酮K30和羟丙基纤维素的至少之一；和
1～5重量份的润滑剂；
任选地，所述功能类似物包括选自下列的至少之一：D-半胱氨酸、半胱氨酸、苏型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、D-青霉胺及其N-末端的二肽、还原型谷胱甘肽、D,L-高半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酰-L-缬氨酸、β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰-甘氨酸、巯基乙基甘氨酸、tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸或其药学上可以接受的盐；
任选地，所述微晶纤维素、淀粉、乳糖或预胶化淀粉与所述钙盐的重量比为1:1～6。
5.一种制备权利要求1～4任一项所述胶囊制剂的方法，其特征在于，包括：
(1)基于活性成分和药学上可以接受的辅料获得胶囊内容物；和
(2)将所述胶囊内容物充填在胶囊壳中，以便获得所述胶囊制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，进一步包括：
(1-1)选择至少90％粒径为50～300微米的L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒；
(1-2)通过湿法制粒，基于所述药学上可以接受的辅料的至少一部分形成辅料颗粒；和
(1-3)将所述L-半胱氨酸和/或其功能类似物颗粒、所述辅料颗粒和可选的润滑剂颗粒进行混合，以便获得所述胶囊内容物；
任选地，在步骤(1-2)中，所述湿法制粒采用非有机水溶剂；
任选地，步骤(1-2)进一步包括：
(1-2-a)将填充剂和崩解剂进行干混处理；
(1-2-b)将步骤(1-2-a)中所得到的混合物与粘合剂水溶液混合，以便获得软材；
(1-2-c)将所述软材依次进行干燥和整粒处理，以便获得所述辅料颗粒；
任选地，所述干燥处理是在50～70℃下进行0.5～8小时；
任选地，所述胶囊壳选自肠溶胶囊壳。
7.一种降低或预防摄入乙醇负面影响的非治疗性方法，其特征在于，包括：
为有需要的对象提供权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂；
任选地，根据权利要求7所述的非治疗性方法，其特征在于，在摄入乙醇前至少10分钟，为所述有需要的对象提供权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂；
任选地，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为所述有需要的对象提供权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂。
8.一种降低体内乙醛含量的非治疗性方法，其特征在于，包括：
为有需要的对象提供权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂。
9.根据权利要求9所述的非治疗性方法，其特征在于，所述乙醛是在体内由乙醇转化产生的；
任选地，所述乙醇为体外额外摄入的，在摄入乙醇前20分钟～2小时之间，为所述有需要的对象提供权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂。
10.权利要求1～4任一项所述的胶囊制剂在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于降低或预防摄入乙醇负面影响或降低体内乙醛含量。
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