UA82532C2 - Спосіб виготовлення капсул флуконазолу з покращеним вивільненням - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта, при якому водний розчин лактози і поверхнево-активної речовини наносять розпиленням на поверхню частинок флуконазолу, частинки, оброблені вищеописаним способом змішують і гомогенізують із додатковими наповнювачами і допоміжними речовинами і потім поміщають у капсули.

Description

Опис винаходу

Флуконазол є важливим представником широкого ряду тріазолових протигрибкових лікарських активних 2 речовин, що головним чином застосовують перперорально.

Хімічно флуконазол являє собою 2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирт. Ця хімічна структура відповідає емпіричній формулі С43Н.2РоМЕО і молекулярній вазі 306,Зг/моль. Флуконазол являє собою білу кристалічну речовину, малорозчинну у воді.

Флуконазол використовують для лікування у формі таблеток чи капсул з дозами Б5Омг, 100мг, 15Омг чи 200Омг. 70 Таблетки, що містять як активний інгредієнт флуконазол, продаються в Сполучених Штатах. На європейський ринок введені капсули флуконазолу.

Як відомо з рівня техніки, лікарські препарати, які містять флуконазол, що продаються компанією-винахідником (Ріїгег), включають наступні допоміжні речовини: й (Джерело: Коїве І івів)

Ойисап 9 стеарат магнію. (Джерело: Настільний довідник лікаря)

Фармакокінетичні дослідження показали, що після перорального введення флуконазол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У печінці він метаболізується не істотно. Ефекту першого проходу не виникає.

Абсолютна біодоступність флуконазола складає приблизно 9095. Максимум концентрації флуконазола в плазмі (Стах) зростає лінійно із введеною дозою (лінійна фармакокінетика). Концентрація в плазмі досягає максимуму через 1-2 години після введення. с 29 Завдяки вищезгаданим фармакокінетичним властивостям, флуконазол повинен швидко вивільнятися з Ге) лікарського препарату для того, щоб запобігти уповільненій абсорбції зазначеного активного інгредієнту як ефект фармацевтичної композиції. Однак, спеціалістам у даній області відомо, що виробництво лікарських препаратів з негайним вивільненням, що містять флуконазол, є непростим.

ЇУ міжнародній публікації УУО 93/18757| розкрито готування препаратів флуконазола з негайним с 30 вивільненням, де зазначений препарат виробляють, готуючи таблетки, що містять ментол, і шляхом сублімації со ментолу одержують таблетки з пористою структурою.

Відповідно до публікації Хостетлера (Нозіейег) і співавторів, використання юю гідроксипропіл-бета-диклодекстрину як агента, що підсилює розчинність, що кращий для інших активних сч інгредієнтів, неможливо для виробництва композиції з флуконазолом (Апійтісгор. Адепіз СпетоїПег. 1992, 36(2),

Зо 47-80). со

Недостатня розчинність препаратів флуконазолу приводить до сильного відхилення значень максимальної концентрації в плазмі, що виникає під час вивчення біодоступності, що, у свою чергу, є причиною неузгодженості результатів вивчення. Наприклад, у дослідженні Мораеса (Могаевз) і співавторів, відхилення « величин максимальної концентрації в плазмі склало 27,590 |(ППег. Огид Мопії. 1999, 21(2), 200-207). 70 Отже, існує давно назріла необхідність у лікарських препаратах, що містять флуконазол і забезпечують о, с швидке і стабільне розчинення його іп міїго, а також швидке і стабільне всмоктування іп мімо.

Із» Подібні лікарські препарати характеризуються коротким тимчасовим інтервалом, протягом якого досягається максимальна концентрація в плазмі (Її лах: час для досягнення максимальної концентрації в плазмі після введення), високим значенням максимуму концентрації в плазмі (с пах) і низькою міжвидовою розбіжністю двох 45 вищезгаданих фармакокінетичних перемінних. со У стадії фармацевтичної розробки зазначені фармакокінетичні змінні величини можуть бути оцінені, виходячи ка зі ступеня розчинення активного інгредієнта. У першу чергу розробляються лікарські препарати, що володіють швидким і рівномірним ступенем розчинення іп міїго. Переваги таких препаратів у порівнянні з препаратами, що 1 мають помірковано повільну розчинність, наступні: сз 250 - час, необхідний для всмоктування, невеликий, оскільки він регулюється переважно властивостями активного інгредієнта,

Іо - міжвидова розбіжність у часі, що необхідний для всмоктування, невелика, оскільки модулюючий ефект складу незначний, - можливість небажаного впливу активного інгредієнта при всмоктуванні невелика, оскільки часу, необхідного для повного всмоктування, мало. До подібних впливів відносяться, але не обмежують собою, зміни в

ГФ! перистальтиці внаслідок нудоти чи діареї, прийом медикаментів, що впливають на всмоктування ліків і поглинання їжі. При використанні визначених протоколів лікування і при деяких захворюваннях неповне ле всмоктування ліків можуть привести до невдачі в досягненні бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, при вагінальному кандидозі флуконазол вводиться однією дозою, тобто проковтується тільки одна доза ліків. ІНШИМ 60 важливим застосуванням є лікування грибкової інфекції нігтів (оніхомікоз), при якому ліки приймають раз у тиждень.

Наші дослідження, що проводилися для розробки капсул з негайним вивільненням, показали що методи, відомі на сучасному рівні техніки, неефективні, коли ступінь розчинення таблеток, що містять флуконазол, повинна бути збільшена. Такі методи включають зменшення розміру часток активного інгредієнту (ОЕ 23 55 204, 62 Ну 200 926), включення до складу детергентів (ЕР 462 067| чи використання спеціальних дезінтегрантів чи -Д-

діоксиду кремнію НО 196 710).

У задачу даного винаходу входило запропонувати капсули, що швидко і стабільно розчиняються і містять флуконазол, який представляє собою |2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирті, гранульований з речовиною, що забезпечує гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з поверхнево-активною речовиною, де зазначені гранули змішані з іншими можливими наповнювачами чи допоміжними речовинами.

Наш винахід заснований на відкритті того факту, що гідрофільний поверхневий шар, сформований на поверхні часток флуконазолу гідрофобної природи, істотно збільшує ступінь розчинення зазначених гідрофобних /о часток флуконазолу.

З одного боку, вищевказаний гідрофільний шар на поверхні гідрофобних часток не дозволяє зазначеним часткам злипатися разом у середовищі розчинника, процес якого може приводити до зменшення змочування поверхні в ході процесу розчинення, і, в результаті, до зменшення ступеня розчинення. З іншого боку, згаданий гідрофільний шар полегшує гідратацію окремих часток, забезпечуючи швидке і стабільне змочування поверхні 7/5 покритих гідрофільним шаром часток, а також їхнє швидке розчинення.

Згідно даного винаходу, запропонований спосіб виробництва капсул, що містять флуконазол, де на згадані частки флуконазолу наносять шар речовини, що додає часткам гідрофільний характер, і, можливо, поверхнево-активну речовину й отримані в такий спосіб гранули, можливо, змішують з одним чи декількома наповнювачами чи з іншими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.

Автори винаходу винайшли, що вуглевод з низькою молекулярною масою є придатним гідрофільним агентом для забезпечення бажаного розчинення капсул, що містять флуконазол, при напилюванні цієї речовини на поверхню активного інгредієнта в кількості, щонайменше, 5мас.9о, більш переважно в кількості 10 - 20мас.9о, розрахованій від маси активного інгредієнту. Виготовлені в такий спосіб капсули демонструють більш швидке і стабільне розчинення іп міго і забезпечують швидке всмоктування і більш рівномірну концентрацію в плазмі с ов Крові у порівнянні з відомими в даній області препаратами.

Капсули флуконазолу за даним винаходом містять гранули, що включають в себе флуконазол і отримані (8) гранулюванням флуконазолу з 5 - 20мас.9о агента, здатного забезпечити гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з 0,1 - тІмас.9о поверхнево-активної речовини, виходячи з маси активного зазначеного інгредієнта, можливо, змішаних з 10 - бомас.9о наповнювача, 5 - ЗОмас.9о дезінтегранта, 0,1 - 2мас.о змащуючої речовини і сі зо 9,1 - 2мас.бо ковзаючої речовини, виходячи з маси вмісту капсул, при цьому вміст флуконазола в складі капсули складає 30 - 85мас.Оо, від маси складу капсул. со

Зазначені гранули, що включають у себе флуконазол і мають гідрофільний поверхневий шар, одержують ю напилюванням водяного розчину агента, здатного забезпечити гідрофільний характер на поверхні часток флуконазола, і наступним випарюванням води. с

Агенти, здатні забезпечити гідрофільний характер речовин, утворюють гідрофільний шар на частках при со напилюванні їх на поверхню зазначених часток чи безпосередньо в розчині, у такий спосіб, полегшуючи змочування зазначених часток і збільшуючи ступінь їхнього розчинення. Ці агенти включають вуглеводи з низькою молекулярною масою, такі як цукроспирти чи цукри. Кращим цукроспиртом є маніт, чи сорбіт мальтит, а найкращим цукром є лактоза, глюкоза, фруктоза чи сахароза; краще використовувати лактозу. Лактоза краща, « оскільки в її присутності не очікується ніяких проблем, пов'язаних зі стабільністю. з с Можливо, подальшого збільшення ступеня розчинення часток, що містять флуконазол, можна досягти з використанням поверхнево-активної речовини. Можна застосовувати поверхнево-активні речовини, звичайно з використовувані в пероральних фармацевтичних препаратах, такі як неіоногенні поверхнево-активні речовини, що, серед інших, включають також складні ефіри поліетилену та жирних кислот чи прості ефіри, ефіри цукрів; аніонні поверхнево-активні речовини, що включають лаурилсульфат натрію чи діоктил-сульфосукцінат натрію. бо Кількість поверхнево-активної речовини звичайно складає 0,1 - їмас.9о. Краще використовувати лаурилсульфат натрію. В залежності від бажаної ефективності капсул, можуть використовуватися наповнювачі для полегшення ко готування капсул. Наповнювачі, використані в капсулах за даним винаходом , обрані з тих, що звичайно сл застосовуються у виробництві капсул. Ці агенти включають неорганічні речовини, такі як дигідрат гідрофосфату 5ор Кальцію, й органічні речовини. У якості органічних наповнювачів використовуються вуглеводи, наприклад з вуглеводи з низькою молекулярною масою, цукру, наприклад, фруктоза, чи глюкоза, краще, лактоза;

Із цукроспирти, наприклад, маніт, чи сорбіт мальтит; похідні целюлози: наприклад, мікрокристалічна целюлоза може використовуватися в кількості 10 - 6095 від маси препарату.

Композиція за даним винаходом може містити додаткові допоміжні агенти. 5Б Зазначені допоміжні агенти включають змащуючі речовини, що застосовують при автоматичному наповненні капсул. Роль згаданої змащуючої речовини полягає в зниженні тертя між частками препарату і трубками, що

ГФ) наповнюють. Згідно із даним винаходом, можуть використовуватися змащуючі речовини, відомі у виробництві

Ф капсул з рівня техніки. Такі змащуючі речовини включають стеаринову кислоту, гідрогенізовані рослинні олії, парафіни, солі стеаринової кислоти з лужноземельними металами, такі як стеарат магнію чи стеарат кальцію. бо Кількість змащуючої речовини складає близько 0,1 - 2,Омас.9о від маси препарату. Краще використовувати стеарат магнію чи кальцію, найкраще - стеарат магнію.

Оскільки вміст капсул спресовується в ході автоматичного процесу заповнення, капсули за даним винаходом можуть містити дезінтегрант для збільшення дисперсії вмісту капсули у водяному середовищі після введення. У композиції даного винаходу можна застосовувати дезінтегранти, що використовуються у фармацевтиці, 65 наприклад, крохмаль, похідні крохмалю, частково гідролізовані крохмаль чи похідні крохмалю, такі як натрій-карбоксиметилкрохмаль, похідні целюлози, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон.

Краще використовувати крохмаль, більш переважно - частково гідролізований крохмаль з поперечними зв'язками. Звичайна кількість дезінтегранта складає 0,5 - ЗОмас.9б5, від маси композиції.

Додаткові інгредієнти, що використовуються в композиції за даним винаходом, включають колоїдний діоксид кремнію. Колоїдний діоксид кремнію має різнобічний ефект. Діоксид кремнію застосовується для покращення властивості ковзання порошкової суміші і точності дозування. Зазначена сполука може скоротити час розкладання капсул завдяки своєму гідрофільному характеру і може прискорити розчинення активного інгредієнта. Колоїдний діоксид кремнію додається в процесі подрібнювання - перемішування в кількості 0,1 - 2мас.бо, від маси композиції. 70 У задачу даного винаходу також входило запропонувати спосіб виробництва утримуючих флуконазол капсул, що володіють властивістю швидкого і стабільного розчинення, який відрізняється тим, що розчин, який містить агент, здатний забезпечити гідрофільні властивості поверхні, і, можливо, поверхнево-активною речовиною, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазолу, (2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензилового спирту), отримані в результаті частки 7/5 Змішують і гомогенізують з наповнювачами і допоміжними агентами і заповнюють ними капсули.

Відповідно до кращого втілення даного винаходу, розчин, що містить 5 - 20мас.бо речовини, здатного забезпечити поверхні властивість гідрофільності, і, можливо, 0,1 - 1Імас.9о поверхнево-активної речовини, з розрахунку на масу флуконазола, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазола, що складають 30 - 8595 від маси лікарської композиції; отримані частки з покриттям змішують і гомогенізують з 10 - бО9бо го наповнювача, 5 - 30905 дезінтегранта, 0,1 - 2906 змащуючої речовини і 0,1 - 295 ковзаючої речовини, де кількості наповнювача, дезінтегранта, змащуючої речовини і ковзаючої речовини приведені з розрахунку на бажану масу композиції; потім отриманою сумішшю заповнюють капсули.

Поверхнево-активну речовину можна, за розсудом, наносити розпиленням на поверхню часток флуконазолу разом з агентом, здатним додавати поверхні гідрофільні властивості. Напилювання краще виконувати у с ов псевдозжиженому шарі, оскільки цей метод передбачає швидке випарювання води. Відповідно до кращого втілення, напиляємий розчин містить 10 - 4Омас.95 речовини, здатної утворювати гідрофільну поверхню на о поверхні зазначених гідрофобних часток активного інгредієнта і, можливо, 0,1 - Тмас.95 поверхнево-активної речовини. У найбільш кращому втіленні, кількість речовини, здатної створювати гідрофільну поверхню, складає - 25мас.бю, тоді як кількість поверхнево-активної речовини складає 0,1 - О,5мас.бою. Речовину, здатну сі зо додавати поверхні часток флуконазолу властивість гідрофільності, і, можливо, поверхнево-активну речовину розчиняють у воді. Температуру води підтримують між 25 і 902С, переважно між 40 і 702С, найбільш переважно, со між 55 і 6520. Розчин термостатують протягом процесу напилювання при температурі між 25 і 902С, найбільш юю переважно, між 55-6592С. Температуру повітря, що створює псевдоожижений шар, підтримують між 25 і 802С, переважно між 40 і 702С, найбільш переважно, між 55 і 6590. Тиск, необхідний для достатнього напилювання, і с об'ємна швидкість потоку повітря установлюються фахівцями в даній області відповідно до використовуваного с устаткування. Далі, після напилювання, продовжують здійснювати сушіння в псевдоожиженому шарі доти, доки вологість отриманих гранул не знизиться до 0,2-495, переважно до 0,5 - 395, краще до 1 - 295. Висушені гранули просіваються через сито з розміром отворів 0,5 - 1,5мм, переважно 0,6 - 1,2мм, краще, 0,8 - 1,0мм. Гранули, за розсудом, змішують з наповнювачем та іншими допоміжними агентами, гомогенізують і заповнюють сумішшю « капсули. Для того, щоб додатково продемонструвати сприятливі властивості капсул флуконазола, отриманих - с згідно із даним винаходом, параметри розчинення іп мійго і всмоктування іп мімо капсул флуконазола з а концентрацією 150мг, приготовлених відповідно до Приклада 3, порівнювали з параметрами наявних у продажу "» капсул флуконазола, зроблених компанією Ріїгег, відомої як розроблювач оригінального препарату флуконазола. со

Розчинення капсул, що містять флуконазол ко (концентрація 15Омг), виготовлених відповідно до Приклада З

Номер партії: 120250200 1 Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення о щ ни с и НИ

С ву111111151 915 | ю | 5 | в

С леж 11000 ов ву ва | во | вм | зво | вто 57711111 682 | во | 6. в. вв во о ю во 81111115 вгя ве вве вве о

Серед сю 10001111 589 ває | ви 59 зви 596 65 Таблиця 2

Розчинення капсул Оійисап 9 (Ріїгег) (концентрація 15Омг) утримуючих флуконазол, виготовлених авторами даного винаходу.

Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення використовували 50Омл 0,1М НС. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. ин нн

С ву111111151 915 | ю | 5 | в

С леродних 00000000 о 67711111 1302 1 яея вв вва | ов

Результати тестів розчинення іп міго показують, що капсули, зроблені відповідно до Приклада З даного 2о винаходу, показують істотно великий ступінь розчинення протягом перших 30 хвилин процесу розчинення ніж оригінальний препарат (капсули Ойисап). Крім того, виявлена більша постійність між лікарськими одиницями в зазначеному тесті на швидкість розчинення, що видно при порівнянні відхилень розчиненої кількості активного інгредієнта, отриманих у тесті.

Розходження в розчиненні іп мімо для зазначених двох препаратів, також, були продемонстровані в с перехресному рандомізованому порівняльному фармакокінетичному дослідженні однократної дози, проведеному на 28 здорових чоловіках. і)

Таблиця З демонструє максимум концентрації в плазмі (С пах) і час, необхідний для досягнення максимуму концентрації в плазмі (їлах), разом з їхнім відхиленням, максимальними і мінімальними величинами, отриманими у вищевказаному фармакокінетичнму дослідженні. с 7 с ; капсул (Ріїгег) і капсул, виготовлених за даним винаходом (Приклад 3)

Номер партії: сі

Капсул за даним винаходом: 120250200

ОійнсапУ (Ріїзег) капсул: 9026913 с

Фармако-кінетичний параметр

Прикладу З рійсап У (Ріїгег) Прикладу З|рійисап? (Ріїгег) ч но с . з

Вімірювані максимуми концентрацій в плазмі були значно вище у композицій за даним винаходом (АМОМА, (се) р»0,05), ніж у капсул ОШисапе). Медіана часу, необхідна для досягнення максимуму концентрації в плазмі (Їлах), склала 1,5 години для композиції за даним винаходом, тоді як цей параметр у випадку з капсулами о ОШисап? склав 2,0 години. Однак, в той час як середнє математичне значення було рівним медіані для 1 композиції за даним винаходом (1,5 години), для капсул ОШисап У воно склало 3,0 години. Більш того, віносне се 20 стандартне відхилення часу, необхідне для досягнення максимуму концентрації в плазмі (Ї дах), склало тілько приблизно 5095 для композиції за даним винаходом від відповідного значення для капсул ОШисап 8, Ці факти 05) демонструють те, що ступінь всмоктування композиції за даним винаходом був значно кращим, причому цей феномен супроводжувався зниженням міжіндивідуального відхилення часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі, істотним збільшенням постійності всмоктування (відносне стандартне відхилення 53,395 проти 10095). Менша постійність всмоктування у капсул Юійисап У також демонструється

ГФ) надмірними величинами мінімуму і максимуму часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі. А саме, можна бачити, що більш високі значення середнього значення і медіани у випадку капсул ОШисап ді 9 є наслідком екстремально великого часу всмоктування, що складав 10-12 годин. во Отже, фармакокінетичні параметри підтверджують більш швидке вивільнення і більш рівномірне всмоктування абсорбцію активного інгредієнта іп мімо у випадку композиції за даним винаходом, що дійсно є сприятливими з погляду терапії.

Подібні ж висновки можна зробити на підставі величин концентрацій у плазмі, обмірюваних протягом процесу всмоктування (тобто в перші три години після введення ліків). Величини концентрації в плазмі вище у всіх 65 Випадках після введення композиції за даним винаходом ніж у капсул ОшШисап 8 у той час як відхилення у величинах концентрацій у плазмі нижче для композиції за даним винаходом (Таблиця 4). Більш низьке відносне стандартне відхилення, виявлено для композиції за даним винаходом , у порівнянні з таким для капсул Отисап? для кожного моменту часу вибірки після введення підтверджує більш рівномірне всмоктування композиції за даним винаходом. перорального введення капсул за даним винаходом (15ОмгГ) і Оійосап 9 (Ріїгег) капсул й

Середній (капсули ойшеато) 11111110 790 6436 21720 22606 2250 сот

Такі результати були несподіваними, оскільки, згідно патенту НИ 196710, препарати з негайним вивільненням, що містять флуконазол, можна робити за допомогою високоспеціалізованої технології, що дає в результаті тільки пористі таблетки.

Проводили експерименти для того, щоб оцінити способи, відомі з рівня техніки для виробництва капсули, зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта. Вивчали вплив розміру часток зазначеного активного інгредієнта, а також використання допоміжних речовин.

Для того, щоб оцінити вплив розміру часток активного інгредієнта на ступінь розчинення, відповідний активний інгредієнт подрібнили до визначеного розміру і приготували фракції різного розміру часток активного с інгредієнта для виробництва капсул, що містять 5Омг флуконазолу. Капсули одержували гомогенізацією активного інгредієнта і допоміжних речовин у гравітаційному змішувачі, потім отриманою сумішшю наповнювали (о) тверді желатинові капсули. Результати експериментів приведені в Таблиці 5 і Таблиці 6. см зо де с ю сч зв со їх 70 Вплив розміру часток на розчинення капсул флуконазолу о, з и до Європейської Фармакопеї при 5боб/хв. Як середовище для розчинення а використовували 50Омл 0,1М НС. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. 4 со о

З результатів експериментів можна зробити висновок, що зменшення розміру часток активного інгредієнта бо флуконазолу не приводить ні до збільшення швидкості розчинення ні до постійності розчинення, тобто

Із зменшення відносного стандартного відхилення між лікарськими одиницями.

З технічної точки зору, зменшення розміру часток активного інгредієнта приводить до зменшення ковзання порошкової суміші, відповідно, приводячи до підвищення відхилення в масі (недостатня сталість маси). Це яВвИЩе було чітко встановлене для партій 9811011 і 9811012.

Оскільки з рівня техніки відомо, що збільшення швидкості розчинення може бути досягнуто застосуванням

ГФ) поверхнево-активної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію в збільшених кількостях, автори т винаходу ретельно перевірили вплив використання подвійної кількості поверхнево-активної речовини лаурилсульфата натрію і десятикратної кількості гідрофільного діоксиду кремнію на швидкість розчинення бор капсул, що містять флуконазол. Склад капсул приведений в Таблиці 7. Порошкову суміш, якою заповнені капсули, готували сухою гомогенізацією, потім нею наповнювали тверді желатинові капсули. Іспити розчинення проводилися відповідно до Європейської Фармакопеї. Тест проводили в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50 об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0О,1М НОЇ. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати дослідження 65 розчинення приведені в Таблиці 8.

склад о : гідрофільного колоїдного додаткового агента на швидкість розчинення

Номер (Кількість лаурилсульфата Кількість гідрофільного колоїдного діоксиду Розчинення (еродне, ігра відносно. серії натрію кремнію відхилення)

За результатами експериментів можна зробити висновок, що збільшення кількості поверхнево-активної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію не приводить до бажаного збільшення постійності с (узгодженості) початкової швидкості розчинення. Дивно, що збільшення кількості лаурилсульфата натрію о приводить до зменшення початкової швидкості розчинення.

Відповідно до вищенаведених експериментів, швидке і стабільне розчинення активного інгредієнта флуконазола не може бути досягнуте за допомогою відомих з рівня техніки методик. Навпроти, автори винаходу з'ясували, що композиції з негайним вивільненням флуконазолу для перорального застосування можна с приготувати, використовуючи устаткування й оснащення фармацевтичної промисловості, відоме з рівня техніки. с

Виходячи з якісної сполуки оригінального препарату, водяний розчин частини лактози, що використовують як наповнювач в оригінальному препараті, разом з лаурилсульфатом натрію напилювали на частки активного МУ інгредієнта, змішували і гомогенізували отримані частки з крохмалем, стеаратом магнію і гідрофільним сч колоїдним діоксидом кремнію, і заповнювали цією сумішшю тверді желатинові капсули. У такий спосіб були отримані утримуючі флуконазол капсули, що характеризуються швидким і стабільним розподілом. (со)

Були проведені експерименти для з'ясування впливу допоміжних речовин композиції, у якій були відсутні поверхнево-активні речовині, колоїдний діоксид кремнію і наповнювачі (Приклад 4). Розчинення активного інгредієнта було швидким і стабільним й у цьому випадку. «

Кількість флуконазолу, що є присутнім у композиції може варіювати в межах 30-85мас.9о від маси композиції, з урахуванням кількостей інших інгредієнтів. Приймаючи до уваги, що флуконазол можна - с застосовувати в однократній дозі що може складати до 200мг, зручно одержувати капсули, що містять у ч кращому разі 4Омас.9о флуконазола. » Винахід далі демонструється нижчеподаними прикладами, у будь-якому випадку без обмеження винаходу цими прикладами.

Приклад 1 со Капсули нижчеподаної сполуки були виготовлені в лабораторних масштабах. т с о

Іо зв о ке Лаурилсульфат натрію розчиняли приблизно в 450г очищеної води і нагрівали приблизно до 602С, потім у цьому розчині при перемішуванні розчиняли моногідрат лактози. Активний інгредієнт поміщали в апарат для 60 грануляції з псевдоожиженим шаром Сіай СРСО 1, потім зазначений розчин розпорошували на частки активного інгредієнта, температуру розчину підтримували між 40 і 6020. Потім покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи ручне сито з діаметром отворів 0,8мм. Гранули й Аеросил 200 гомогенізували в барабанному змішувачі Епдеівтапп протягом 5бхв., потім додавали лактозу (ОСІ 11) |і попередньо желатинізований крохмаль (Зіагсй 1500), гомогенізацію продовжували ще протягом 5бхв. З бо гомогенізованої суміші, отриманої у вищеописаному процесі, відбирали порцію гранул вагою приблизно 20ООгр. і використовували її для готування попередньої суміші зі стеаратом магнію.

Попередню суміш знову завантажили в контейнер для гомогенізації і всю масу гомогенізували не менше 2-х хвилин. Отриманою в результаті сумішшю заповнювали капсули.

Дані розчинення капсул

Розчинена кількість флуконазолу (95)/31,16 86,72 |101,55 42,54 94,93 |106,89 35,86 |88,17 99,36 27,04 |77,25 94,99 70 40,18 82,65 |94,36 30,44 |84,59 99,94 па

Приклад 2 19 Капсули нижчеподаної композиції готували в масштабах досліджуваного виробництва тБо.оме тоо0ок

Висушена розпиленням лактоза (ОСІ П) 132,О0мг 8,80Окг

Кукурудзяний крохмаль (Зіагсп 1500) 56,28мМг З,75ОКг

Лаурилсульфат натрію О,О24Кг 0.20окт см 7 о

Технологічні допоміжні засоби, що не входять до складу капсул (Очищена вода| Гй,ЗОКт) с

Лаурилсульфат натрію розчиняли в очищеній воді, отриманий розчин нагрівали до 609, потім додавали моногідрат лактози. Суміш перемішували до повного розчинення. Активний інгредієнт поміщали в контейнер со апарата з псевдоожиженим шаром Сіай РОСС 15 і робили напилювання при температурі повітря 602С. Розчин для гранулювання розпорошували на частки активного інгредієнта під тиском 250кПа. Потім суміш висушували сч до ступеня вологості менше 295. Висушені гранули повторно гранулювали, використовуючи апарат для грануляції Діафа (біаї). Визначили масу гранул і розрахували кількості компонентів зовнішньої фази, виходячи с з фактичної ваги гранул.

Відповідні кількості просіяного Аеросилу 200 і гранул поміщали в барабанний змішувач і гомогенізували протягом 5 хвилин. Після цього додали відповідну кількість лактози (ОСІ -11) і попереднього желатинізированого « крохмалю і гомогенізували суміш ще 5 хвилин.

Відібрали приблизно 500г попередньої суміші, приготовленої описаним вище способом, і змішали з Ще с відповідною кількістю вручну просіяного стеарата магнію в склянці. Цю суміш помістили в барабанний змішувач і а гомогенізували більше 2 хвилин. Гомогенізованою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміру "0". "» Дані розчинення капсул 11111111 розчинення. " со

Умови: 26,89 |71,81 94,90 ке Середовище, у якому проводилося розчинення - 50Омл 0,1М НС; Апарат з лопатною мішалкою, 5Ооб/хв. 20,32 166,76 193,13 14,44 65,28 |88,79 1 18,28 70,39 93,42 15,95 68,44 |90,23 бо 17,66 68,66 (92,14

Із

Відносне стандартне (95) 23,20

Приклад З

Для того, щоб приготувати тест-препарат для фармакокінетичного дослідження композиції за даним

ГФ) винаходом, були виготовлені капсули 150мг при обсязі випуску 100000шт.

Прилади й устаткування ко й

Зважування Електронні ваги (шкала: 15Окг, точність О,О5кг)

Електронні ваги (шкала: боОкг, точність О,О1кг)

Електронні ваги (шкала: 620Огр, точність О,01г)

Готування розчину для грануляції Лабораторна мішалка ІКА

Грануляція в псевдоожиженому шарі, сушіння 5лагіїаз (Апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром сіаноРСОо 15 б5 Повторна грануляція Сито ріаї 5 140 з розміром комірки О,8мм--1096

Список матеріалів й

Веутшнятяя 111111

Розминдлятениян 1117 ів

Зовншнясфеа 1

Способом, описаним у Прикладі 2, виготовили капсули вагою 15Омг. Дані по розчиненню капсул, отриманих зазначеним способом, приведені в Таблиці 1. с

Приклад 4

Капсули наступного складу були приготовлені в лабораторних масштабах. о сч зо с ю с

Моногідрат лактози розчинили при перемішуванні приблизно в 400Ог води, нагрітої до 602С. Активний інгредієнт помістили в апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром Сіай СРСО 1, отриманий розчин оо розпорошували на частки, температуру розчину підтримували між 40 і 602С. Покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи сито з розміром комірки 0,8мм.

Гранули і попередньо желатинізований крохмаль (Зіагсй 1500) гомогенізували протягом 5 хвилин у « 20 барабанному змішувачі Епдеізтапп. Відібрали приблизно 200г суміші, отриманої в такий спосіб, і змішали зі -о с заздалегідь зваженим стеаратом магнію. Цю попередню суміш знову завантажили в гомогенізаційний барабан і гомогенізували більше 2 хвилин. Отриманою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміром "0", :з» одержуючи масу вмісту в середньому 233,Омг. Вміст активного інгредієнта в капсулах складав 150мг.

Тест на розчинення со Розчинення (905) 59,1 98,3 100,9 ко 41,6 88,0 (91,0 30,3 89,9 101,5 1 33,4 196,6 101,8 с вот 912 95.

Із о

Claims (19)

1. Формула винаходу іо) 1. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта, при якому водний розчин лактози і поверхнево-активної речовини наносять розпиленням на поверхню частинок 60 флуконазолу, що являє собою (|2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирті; частинки, оброблені вищеописаним способом змішують і гомогенізують із додатковими наповнювачами і допоміжними речовинами і потім поміщають у капсули.
2. 2. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта за п. 1, при якому водний розчин, що містить 5-20 9о лактози і 0,1-1 96 поверхнево-активної речовини, з розрахунку по бо масі частинок флуконазолу, наносять розпиленням на поверхню зазначених частинок, що складають 30-85 95 від маси вмісту капсул, і оброблені в такий спосіб частинки гомогенізують з 10-60 95 наповнювача, 5-30 90 дезінтегранта, 0,1-2,0 96 змащуючої речовини, 0,1-2,0 96 ковзаючої речовини, де маса кожного компонента приведена з розрахунку по масі препарату, і потім поміщають у капсули.
3. 3. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта за п. 1, при якому водний розчин, що містить 10-20 95 лактози і 0,1-1 96 поверхнево-активної речовини, з розрахунку по масі частинок флуконазолу, наносять розпиленням на поверхню зазначених частинок, що складають 30-60 90 від маси вмісту капсул, оброблені в такий спосіб частинки гомогенізують з 10-50 96 наповнювача, 10-25 90 дезінтегранта, 0,5-1,5 96 змащуючої речовини, 0,1-1,0 906 ковзаючої речовини, де маса кожного компонента приведена з розрахунку по масі препарату, і потім поміщають у капсули. 70
4. 4. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта за п. 1, при якому водний розчин, що містить 10-15 95 лактози і 0,2-0,5 96 поверхнево-активної речовини, з розрахунку по масі частинок флуконазолу, наносять розпиленням на поверхню зазначених частинок, що складають 40-50 90 маси вмісту капсул, оброблені в такий спосіб частинки гомогенізують з 30-40 95 наповнювача, 10-15 95 дезінтегранта, 0,5-1,0 96 змащуючої речовини, 0,1-0,5 95 ковзаючої речовини, де маса кожного компонента /5 приведена з розрахунку по масі препарату, і потім поміщають у капсули.
5. 5. Спосіб одержання капсул флуконазолу зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта за п. 1, при якому водний розчин, що містить 10-15 95 лактози і 0,2-0,5 96 лаурилсульфату натрію, з розрахунку по масі частинок флуконазолу, наносять розпиленням на поверхню зазначених частинок, що складають 40-50 905 маси вмісту капсул, оброблені в такий спосіб частинки гомогенізують з 30-40 9о лактози як го наповнювача, 10-15 95 попередньо желатинізованого крохмалю як дезінтегранта, 0,5-1,0 95 стеарату магнію як змащуючої речовини, 0,1-0,5 95 колоїдного діоксиду кремнію як ковзаючої речовини, де маса кожного компонента приведена з розрахунку по масі препарату, і потім поміщають у капсули.
6. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, при якому використовують органічний чи неорганічний наповнювач.
7. 7. Спосіб за п. 6, при якому використовують неорганічний наповнювач, переважно гідрофосфат кальцію. с
8. 8. Спосіб за п. 7, при якому використовують органічний наповнювач, що являє собою або вуглевод, або похідну целюлози, переважно вуглевод з низькою молекулярною масою. о
9. 9. Спосіб за п. 8, де як вуглевод з низькою молекулярною масою використовують цукор або цукроспирт.
10. 10. Спосіб за п. 9, де як цукор переважно використовують лактозу, глюкозу, фруктозу чи сахарозу, найбільш переважно -- лактозу. сч зо
11. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як поверхнево-активну речовину переважно використовують аніонну поверхнево-активну речовину, найкраще - лаурилсульфат натрію. со
12. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як дезінтегрант переважно використовують крохмаль, найбільш ю переважно - попередньо желатинізований крохмаль.
13. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як змащуючу речовину переважно використовують солі стеаринової с Зв Кислоти з лужноземельними металами, гідрогенізовані рослинні олії чи парафіни. со
14. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де як ковзаючу речовину використовують колоїдний діоксид кремнію.
15. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 25 і 90 С, і температуру розчину зазначених речовин під час його розпилювання підтримують між 25 і 90 2. «
16. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і 2 с для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 40 і 70 2С, і температуру розчину зазначених ц речовин під час розпилення підтримують між 40 і 70 20. "»
17. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому температуру води, що використовують для розчинення лактози і для розчинення поверхнево-активної речовини, підтримують між 55 і 65 С і температуру розчину зазначених речовин під час розпилювання підтримують між 55 і 65 26. о
18. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, при якому розпилювання розчину для покриття здійснюють в апараті для т грануляції з псевдозрідженим шаром.
19. 19. Спосіб за п. 18, при якому температуру потоку повітря, що підтримує псевдозріджений шар, підтримують 1 між 25 і 80 «С, краще - між 40 і 70 «С, найкраще -- між 55 і 65 26. с 50 20. Спосіб за п. 19, у якому гранули висушують в апараті з псевдозрідженим шаром доти, доки вологість зазначених гранул не зменшиться до 0,2-4 95, краще до 0,5 - З 95, найкраще -- до 1 - 2 95. І» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 8, 25.04.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) ко 60 б5