UA82532C2 - Normal;heading 1;heading 2;FLUCONAZOLE CAPSULES WITH IMPROVED RELEASE - Google Patents
Normal;heading 1;heading 2;FLUCONAZOLE CAPSULES WITH IMPROVED RELEASE Download PDFInfo
- Publication number
- UA82532C2 UA82532C2 UAA200600919A UAA200600919A UA82532C2 UA 82532 C2 UA82532 C2 UA 82532C2 UA A200600919 A UAA200600919 A UA A200600919A UA A200600919 A UAA200600919 A UA A200600919A UA 82532 C2 UA82532 C2 UA 82532C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- capsules
- fluconazole
- particles
- lactose
- spraying
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 85
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 37
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 53
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 40
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- JCCZVLHHCNQSNM-UHFFFAOYSA-N [Na][Si] Chemical class [Na][Si] JCCZVLHHCNQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Флуконазол є важливим представником широкого ряду тріазолових протигрибкових лікарських активних 2 речовин, що головним чином застосовують перперорально.Fluconazole is an important representative of a wide range of triazole antifungal medicinal active substances 2, which are mainly used orally.
Хімічно флуконазол являє собою 2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирт. Ця хімічна структура відповідає емпіричній формулі С43Н.2РоМЕО і молекулярній вазі 306,Зг/моль. Флуконазол являє собою білу кристалічну речовину, малорозчинну у воді.Chemically, fluconazole is 2,4-difluoro-(A)(A)-bis-(1H-1,2,4-thiazol-1-yl-methyl)-benzyl alcohol. This chemical structure corresponds to the empirical formula С43Н.2РоМЕО and a molecular weight of 306.Zg/mol. Fluconazole is a white crystalline substance that is slightly soluble in water.
Флуконазол використовують для лікування у формі таблеток чи капсул з дозами Б5Омг, 100мг, 15Омг чи 200Омг. 70 Таблетки, що містять як активний інгредієнт флуконазол, продаються в Сполучених Штатах. На європейський ринок введені капсули флуконазолу.Fluconazole is used for treatment in the form of tablets or capsules with doses of B5Omg, 100mg, 15Omg or 200Omg. 70 Tablets containing the active ingredient fluconazole are sold in the United States. Fluconazole capsules have been introduced to the European market.
Як відомо з рівня техніки, лікарські препарати, які містять флуконазол, що продаються компанією-винахідником (Ріїгег), включають наступні допоміжні речовини: й (Джерело: Коїве І івів)As is known from the prior art, medicinal preparations containing fluconazole, sold by the inventor company (Riigeg), include the following excipients: and (Source: Koive Iiv)
Ойисап 9 стеарат магнію. (Джерело: Настільний довідник лікаря)Oysap 9 magnesium stearate. (Source: Doctor's Desk Reference)
Фармакокінетичні дослідження показали, що після перорального введення флуконазол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У печінці він метаболізується не істотно. Ефекту першого проходу не виникає.Pharmacokinetic studies have shown that after oral administration, fluconazole is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract. It is not significantly metabolized in the liver. There is no first pass effect.
Абсолютна біодоступність флуконазола складає приблизно 9095. Максимум концентрації флуконазола в плазмі (Стах) зростає лінійно із введеною дозою (лінійна фармакокінетика). Концентрація в плазмі досягає максимуму через 1-2 години після введення. с 29 Завдяки вищезгаданим фармакокінетичним властивостям, флуконазол повинен швидко вивільнятися з Ге) лікарського препарату для того, щоб запобігти уповільненій абсорбції зазначеного активного інгредієнту як ефект фармацевтичної композиції. Однак, спеціалістам у даній області відомо, що виробництво лікарських препаратів з негайним вивільненням, що містять флуконазол, є непростим.The absolute bioavailability of fluconazole is approximately 9095. The maximum concentration of fluconazole in plasma (Cmax) increases linearly with the administered dose (linear pharmacokinetics). The concentration in the plasma reaches a maximum in 1-2 hours after administration. p 29 Due to the above-mentioned pharmacokinetic properties, fluconazole should be rapidly released from the He) of the medicinal product in order to prevent delayed absorption of the indicated active ingredient as an effect of the pharmaceutical composition. However, those skilled in the art know that the production of immediate release medicinal products containing fluconazole is not easy.
ЇУ міжнародній публікації УУО 93/18757| розкрито готування препаратів флуконазола з негайним с 30 вивільненням, де зазначений препарат виробляють, готуючи таблетки, що містять ментол, і шляхом сублімації со ментолу одержують таблетки з пористою структурою.IU international publication UUO 93/18757| the preparation of fluconazole preparations with immediate release is disclosed, where the specified preparation is produced by preparing tablets containing menthol, and by sublimation with menthol, tablets with a porous structure are obtained.
Відповідно до публікації Хостетлера (Нозіейег) і співавторів, використання юю гідроксипропіл-бета-диклодекстрину як агента, що підсилює розчинність, що кращий для інших активних сч інгредієнтів, неможливо для виробництва композиції з флуконазолом (Апійтісгор. Адепіз СпетоїПег. 1992, 36(2),According to the publication of Hostetler (Nozieeg) and co-authors, the use of hydroxypropyl-beta-diclodextrin as a solubility enhancing agent, which is better than other active ingredients, is impossible for the production of a composition with fluconazole (Apiytisgor. Adepiz SpetoiPeg. 1992, 36(2) ,
Зо 47-80). соFrom 47-80). co
Недостатня розчинність препаратів флуконазолу приводить до сильного відхилення значень максимальної концентрації в плазмі, що виникає під час вивчення біодоступності, що, у свою чергу, є причиною неузгодженості результатів вивчення. Наприклад, у дослідженні Мораеса (Могаевз) і співавторів, відхилення « величин максимальної концентрації в плазмі склало 27,590 |(ППег. Огид Мопії. 1999, 21(2), 200-207). 70 Отже, існує давно назріла необхідність у лікарських препаратах, що містять флуконазол і забезпечують о, с швидке і стабільне розчинення його іп міїго, а також швидке і стабільне всмоктування іп мімо.The insufficient solubility of fluconazole preparations leads to a strong deviation of the values of the maximum concentration in plasma, which occurs during the study of bioavailability, which, in turn, is the reason for the inconsistency of the study results. For example, in the study of Moraes (Mogaevz) and co-authors, the deviation of "maximum concentration values in plasma was 27.590 | (PPeg. Ogyd Mopiai. 1999, 21(2), 200-207). 70 Therefore, there is a long overdue need for medicinal preparations containing fluconazole that provide rapid and stable dissolution of fluconazole, as well as rapid and stable absorption of it.
Із» Подібні лікарські препарати характеризуються коротким тимчасовим інтервалом, протягом якого досягається максимальна концентрація в плазмі (Її лах: час для досягнення максимальної концентрації в плазмі після введення), високим значенням максимуму концентрації в плазмі (с пах) і низькою міжвидовою розбіжністю двох 45 вищезгаданих фармакокінетичних перемінних. со У стадії фармацевтичної розробки зазначені фармакокінетичні змінні величини можуть бути оцінені, виходячи ка зі ступеня розчинення активного інгредієнта. У першу чергу розробляються лікарські препарати, що володіють швидким і рівномірним ступенем розчинення іп міїго. Переваги таких препаратів у порівнянні з препаратами, що 1 мають помірковано повільну розчинність, наступні: сз 250 - час, необхідний для всмоктування, невеликий, оскільки він регулюється переважно властивостями активного інгредієнта,Similar drugs are characterized by a short time interval during which the maximum concentration in the plasma is reached (Ii lah: time to reach the maximum concentration in the plasma after administration), a high value of the maximum concentration in the plasma (c pah) and a low interspecies discrepancy of the two 45 above-mentioned pharmacokinetics variables In the stage of pharmaceutical development, the specified pharmacokinetic variables can be estimated based on the degree of dissolution of the active ingredient. First of all, medicinal preparations are being developed that have a fast and uniform degree of dissolution of ip miigo. The advantages of such drugs in comparison with drugs that have a moderately slow solubility are the following: cz 250 - the time required for absorption is small, as it is regulated mainly by the properties of the active ingredient,
Іо - міжвидова розбіжність у часі, що необхідний для всмоктування, невелика, оскільки модулюючий ефект складу незначний, - можливість небажаного впливу активного інгредієнта при всмоктуванні невелика, оскільки часу, необхідного для повного всмоктування, мало. До подібних впливів відносяться, але не обмежують собою, зміни вIo - the interspecies discrepancy in the time required for absorption is small, since the modulating effect of the composition is insignificant, - the possibility of an unwanted effect of the active ingredient during absorption is small, since the time required for complete absorption is short. Such influences include, but are not limited to, changes in
ГФ! перистальтиці внаслідок нудоти чи діареї, прийом медикаментів, що впливають на всмоктування ліків і поглинання їжі. При використанні визначених протоколів лікування і при деяких захворюваннях неповне ле всмоктування ліків можуть привести до невдачі в досягненні бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, при вагінальному кандидозі флуконазол вводиться однією дозою, тобто проковтується тільки одна доза ліків. ІНШИМ 60 важливим застосуванням є лікування грибкової інфекції нігтів (оніхомікоз), при якому ліки приймають раз у тиждень.GF! peristalsis due to nausea or diarrhea, taking medications that affect the absorption of drugs and absorption of food. When using certain treatment protocols and in some diseases, incomplete absorption of drugs can lead to failure in achieving the desired therapeutic effect. For example, with vaginal candidiasis, fluconazole is administered in one dose, that is, only one dose of the drug is swallowed. ANOTHER 60 important use is the treatment of a fungal infection of the nails (onychomycosis), in which the medicine is taken once a week.
Наші дослідження, що проводилися для розробки капсул з негайним вивільненням, показали що методи, відомі на сучасному рівні техніки, неефективні, коли ступінь розчинення таблеток, що містять флуконазол, повинна бути збільшена. Такі методи включають зменшення розміру часток активного інгредієнту (ОЕ 23 55 204, 62 Ну 200 926), включення до складу детергентів (ЕР 462 067| чи використання спеціальних дезінтегрантів чи -Д-Our studies conducted for the development of immediate release capsules have shown that the methods known in the current state of the art are ineffective when the degree of dissolution of tablets containing fluconazole must be increased. Such methods include reducing the size of the particles of the active ingredient (OE 23 55 204, 62 Nu 200 926), inclusion in the composition of detergents (ЕР 462 067| or the use of special disintegrants or -Д-
діоксиду кремнію НО 196 710).silicon dioxide NO 196 710).
У задачу даного винаходу входило запропонувати капсули, що швидко і стабільно розчиняються і містять флуконазол, який представляє собою |2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензиловий спирті, гранульований з речовиною, що забезпечує гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з поверхнево-активною речовиною, де зазначені гранули змішані з іншими можливими наповнювачами чи допоміжними речовинами.The objective of this invention was to offer capsules that dissolve quickly and stably and contain fluconazole, which is 2,4-difluoro-(A)(A)-bis-(1H-1,2,4-thiazol-1-yl -methyl)-benzyl alcohol, granulated with a substance that ensures the hydrophilic character of the surface of the granules, and possibly with a surfactant, where said granules are mixed with other possible fillers or auxiliary substances.
Наш винахід заснований на відкритті того факту, що гідрофільний поверхневий шар, сформований на поверхні часток флуконазолу гідрофобної природи, істотно збільшує ступінь розчинення зазначених гідрофобних /о часток флуконазолу.Our invention is based on the discovery of the fact that the hydrophilic surface layer formed on the surface of hydrophobic fluconazole particles significantly increases the degree of dissolution of said hydrophobic fluconazole particles.
З одного боку, вищевказаний гідрофільний шар на поверхні гідрофобних часток не дозволяє зазначеним часткам злипатися разом у середовищі розчинника, процес якого може приводити до зменшення змочування поверхні в ході процесу розчинення, і, в результаті, до зменшення ступеня розчинення. З іншого боку, згаданий гідрофільний шар полегшує гідратацію окремих часток, забезпечуючи швидке і стабільне змочування поверхні 7/5 покритих гідрофільним шаром часток, а також їхнє швидке розчинення.On the one hand, the above-mentioned hydrophilic layer on the surface of hydrophobic particles does not allow these particles to stick together in the solvent environment, the process of which can lead to a decrease in wetting of the surface during the dissolution process, and, as a result, to a decrease in the degree of dissolution. On the other hand, the mentioned hydrophilic layer facilitates the hydration of individual particles, providing quick and stable wetting of the surface of 7/5 particles covered with a hydrophilic layer, as well as their rapid dissolution.
Згідно даного винаходу, запропонований спосіб виробництва капсул, що містять флуконазол, де на згадані частки флуконазолу наносять шар речовини, що додає часткам гідрофільний характер, і, можливо, поверхнево-активну речовину й отримані в такий спосіб гранули, можливо, змішують з одним чи декількома наповнювачами чи з іншими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.According to this invention, a method of producing capsules containing fluconazole is proposed, where the said particles of fluconazole are coated with a layer of a substance that gives the particles a hydrophilic character, and possibly a surface-active substance, and the granules obtained in this way are possibly mixed with one or more fillers or with other pharmaceutically acceptable excipients.
Автори винаходу винайшли, що вуглевод з низькою молекулярною масою є придатним гідрофільним агентом для забезпечення бажаного розчинення капсул, що містять флуконазол, при напилюванні цієї речовини на поверхню активного інгредієнта в кількості, щонайменше, 5мас.9о, більш переважно в кількості 10 - 20мас.9о, розрахованій від маси активного інгредієнту. Виготовлені в такий спосіб капсули демонструють більш швидке і стабільне розчинення іп міго і забезпечують швидке всмоктування і більш рівномірну концентрацію в плазмі с ов Крові у порівнянні з відомими в даній області препаратами.The authors of the invention have found that a carbohydrate with a low molecular weight is a suitable hydrophilic agent to ensure the desired dissolution of capsules containing fluconazole, when this substance is sprayed onto the surface of the active ingredient in an amount of at least 5 wt.9o, more preferably in an amount of 10 - 20 wt.9o , calculated from the mass of the active ingredient. Capsules made in this way demonstrate a faster and more stable dissolution of ip migo and ensure rapid absorption and a more uniform concentration in the blood plasma compared to drugs known in this area.
Капсули флуконазолу за даним винаходом містять гранули, що включають в себе флуконазол і отримані (8) гранулюванням флуконазолу з 5 - 20мас.9о агента, здатного забезпечити гідрофільний характер поверхні гранул, і, можливо, з 0,1 - тІмас.9о поверхнево-активної речовини, виходячи з маси активного зазначеного інгредієнта, можливо, змішаних з 10 - бомас.9о наповнювача, 5 - ЗОмас.9о дезінтегранта, 0,1 - 2мас.о змащуючої речовини і сі зо 9,1 - 2мас.бо ковзаючої речовини, виходячи з маси вмісту капсул, при цьому вміст флуконазола в складі капсули складає 30 - 85мас.Оо, від маси складу капсул. соFluconazole capsules according to the present invention contain granules that include fluconazole and are obtained (8) by granulation of fluconazole with 5-20% by weight of an agent capable of ensuring the hydrophilic nature of the surface of the granules, and possibly with 0.1-1% by weight of a surface-active substance, based on the mass of the active specified ingredient, possibly mixed with 10 - bomas.9o of filler, 5 - ZOm.9o of disintegrant, 0.1 - 2m.o of lubricating substance and si zo 9.1 - 2m.bo of sliding substance, based on from the mass of the contents of the capsules, while the content of fluconazole in the composition of the capsule is 30 - 85 wt.Oo, from the mass of the composition of the capsules. co
Зазначені гранули, що включають у себе флуконазол і мають гідрофільний поверхневий шар, одержують ю напилюванням водяного розчину агента, здатного забезпечити гідрофільний характер на поверхні часток флуконазола, і наступним випарюванням води. сThese granules, which include fluconazole and have a hydrophilic surface layer, are obtained by spraying an aqueous solution of an agent capable of providing a hydrophilic character on the surface of fluconazole particles, and subsequent evaporation of water. with
Агенти, здатні забезпечити гідрофільний характер речовин, утворюють гідрофільний шар на частках при со напилюванні їх на поверхню зазначених часток чи безпосередньо в розчині, у такий спосіб, полегшуючи змочування зазначених часток і збільшуючи ступінь їхнього розчинення. Ці агенти включають вуглеводи з низькою молекулярною масою, такі як цукроспирти чи цукри. Кращим цукроспиртом є маніт, чи сорбіт мальтит, а найкращим цукром є лактоза, глюкоза, фруктоза чи сахароза; краще використовувати лактозу. Лактоза краща, « оскільки в її присутності не очікується ніяких проблем, пов'язаних зі стабільністю. з с Можливо, подальшого збільшення ступеня розчинення часток, що містять флуконазол, можна досягти з використанням поверхнево-активної речовини. Можна застосовувати поверхнево-активні речовини, звичайно з використовувані в пероральних фармацевтичних препаратах, такі як неіоногенні поверхнево-активні речовини, що, серед інших, включають також складні ефіри поліетилену та жирних кислот чи прості ефіри, ефіри цукрів; аніонні поверхнево-активні речовини, що включають лаурилсульфат натрію чи діоктил-сульфосукцінат натрію. бо Кількість поверхнево-активної речовини звичайно складає 0,1 - їмас.9о. Краще використовувати лаурилсульфат натрію. В залежності від бажаної ефективності капсул, можуть використовуватися наповнювачі для полегшення ко готування капсул. Наповнювачі, використані в капсулах за даним винаходом , обрані з тих, що звичайно сл застосовуються у виробництві капсул. Ці агенти включають неорганічні речовини, такі як дигідрат гідрофосфату 5ор Кальцію, й органічні речовини. У якості органічних наповнювачів використовуються вуглеводи, наприклад з вуглеводи з низькою молекулярною масою, цукру, наприклад, фруктоза, чи глюкоза, краще, лактоза;Agents capable of ensuring the hydrophilic nature of substances form a hydrophilic layer on the particles when they are sprayed onto the surface of the specified particles or directly in the solution, thus facilitating the wetting of the specified particles and increasing the degree of their dissolution. These agents include low molecular weight carbohydrates such as sugar alcohols or sugars. The best sugar alcohol is mannitol or sorbitol maltitol, and the best sugar is lactose, glucose, fructose or sucrose; it is better to use lactose. Lactose is better "because no stability problems are expected in its presence. It is possible that a further increase in the degree of dissolution of particles containing fluconazole can be achieved with the use of a surface-active substance. It is possible to use surfactants, usually from those used in oral pharmaceutical preparations, such as nonionic surfactants, which, among others, also include esters of polyethylene and fatty acids or simple esters, esters of sugars; anionic surfactants, including sodium lauryl sulfate or sodium dioctyl sulfosuccinate. Because the amount of surface-active substance is usually 0.1 - imas.9o. It is better to use sodium lauryl sulfate. Depending on the desired effectiveness of the capsules, fillers can be used to facilitate the preparation of the capsules. The fillers used in the capsules according to the present invention are selected from those that are usually used in the production of capsules. These agents include inorganic substances, such as calcium phosphate dihydrate, and organic substances. Carbohydrates are used as organic fillers, for example, low molecular weight carbohydrates, sugars, for example, fructose, or glucose, preferably lactose;
Із цукроспирти, наприклад, маніт, чи сорбіт мальтит; похідні целюлози: наприклад, мікрокристалічна целюлоза може використовуватися в кількості 10 - 6095 від маси препарату.From sugar alcohol, for example, mannitol, or sorbitol maltitol; cellulose derivatives: for example, microcrystalline cellulose can be used in the amount of 10 - 6095 by weight of the drug.
Композиція за даним винаходом може містити додаткові допоміжні агенти. 5Б Зазначені допоміжні агенти включають змащуючі речовини, що застосовують при автоматичному наповненні капсул. Роль згаданої змащуючої речовини полягає в зниженні тертя між частками препарату і трубками, щоThe composition according to the present invention may contain additional auxiliary agents. 5B These auxiliary agents include lubricants used in the automatic filling of capsules. The role of the mentioned lubricant is to reduce the friction between the particles of the drug and the tubes, which
ГФ) наповнюють. Згідно із даним винаходом, можуть використовуватися змащуючі речовини, відомі у виробництвіGF) are filled. According to the present invention, lubricants known in the industry can be used
Ф капсул з рівня техніки. Такі змащуючі речовини включають стеаринову кислоту, гідрогенізовані рослинні олії, парафіни, солі стеаринової кислоти з лужноземельними металами, такі як стеарат магнію чи стеарат кальцію. бо Кількість змащуючої речовини складає близько 0,1 - 2,Омас.9о від маси препарату. Краще використовувати стеарат магнію чи кальцію, найкраще - стеарат магнію.F capsules from the state of the art. Such lubricants include stearic acid, hydrogenated vegetable oils, paraffins, alkaline earth salts of stearic acid such as magnesium stearate or calcium stearate. because the amount of the lubricating substance is about 0.1 - 2.Omas.9o from the mass of the drug. It is better to use magnesium or calcium stearate, the best - magnesium stearate.
Оскільки вміст капсул спресовується в ході автоматичного процесу заповнення, капсули за даним винаходом можуть містити дезінтегрант для збільшення дисперсії вмісту капсули у водяному середовищі після введення. У композиції даного винаходу можна застосовувати дезінтегранти, що використовуються у фармацевтиці, 65 наприклад, крохмаль, похідні крохмалю, частково гідролізовані крохмаль чи похідні крохмалю, такі як натрій-карбоксиметилкрохмаль, похідні целюлози, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон.Since the contents of the capsules are compressed during the automatic filling process, the capsules of the present invention may contain a disintegrant to increase the dispersion of the contents of the capsule in the aqueous medium after administration. Disintegrants used in pharmaceuticals can be used in the composition of this invention, for example, starch, starch derivatives, partially hydrolyzed starch or starch derivatives such as sodium carboxymethyl starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone.
Краще використовувати крохмаль, більш переважно - частково гідролізований крохмаль з поперечними зв'язками. Звичайна кількість дезінтегранта складає 0,5 - ЗОмас.9б5, від маси композиції.It is better to use starch, more preferably - partially hydrolyzed starch with cross-links. The usual amount of disintegrant is 0.5 - ЗОmass.9б5, based on the mass of the composition.
Додаткові інгредієнти, що використовуються в композиції за даним винаходом, включають колоїдний діоксид кремнію. Колоїдний діоксид кремнію має різнобічний ефект. Діоксид кремнію застосовується для покращення властивості ковзання порошкової суміші і точності дозування. Зазначена сполука може скоротити час розкладання капсул завдяки своєму гідрофільному характеру і може прискорити розчинення активного інгредієнта. Колоїдний діоксид кремнію додається в процесі подрібнювання - перемішування в кількості 0,1 - 2мас.бо, від маси композиції. 70 У задачу даного винаходу також входило запропонувати спосіб виробництва утримуючих флуконазол капсул, що володіють властивістю швидкого і стабільного розчинення, який відрізняється тим, що розчин, який містить агент, здатний забезпечити гідрофільні властивості поверхні, і, можливо, поверхнево-активною речовиною, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазолу, (2,4-дифтор-(А)(А)-біс-(1Н-1,2,4-тіазол-1-іл-метил)-бензилового спирту), отримані в результаті частки 7/5 Змішують і гомогенізують з наповнювачами і допоміжними агентами і заповнюють ними капсули.Additional ingredients used in the composition of the present invention include colloidal silicon dioxide. Colloidal silicon dioxide has a versatile effect. Silicon dioxide is used to improve the sliding properties of the powder mixture and the accuracy of dosing. The specified compound can reduce the time of decomposition of the capsules due to its hydrophilic nature and can accelerate the dissolution of the active ingredient. Colloidal silicon dioxide is added in the process of grinding - mixing in the amount of 0.1 - 2 wt.bo, based on the mass of the composition. 70 The task of this invention was also to propose a method of production of fluconazole-containing capsules, which have the property of rapid and stable dissolution, which is characterized by the fact that the solution, which contains an agent capable of ensuring the hydrophilic properties of the surface, and possibly a surface-active substance, is applied by spraying on the surface of particles of fluconazole, (2,4-difluoro-(A)(A)-bis-(1H-1,2,4-thiazol-1-yl-methyl)-benzyl alcohol), obtained as a result of particles 7/5 Mix and homogenize with fillers and auxiliary agents and fill the capsules with them.
Відповідно до кращого втілення даного винаходу, розчин, що містить 5 - 20мас.бо речовини, здатного забезпечити поверхні властивість гідрофільності, і, можливо, 0,1 - 1Імас.9о поверхнево-активної речовини, з розрахунку на масу флуконазола, наносять розпиленням на поверхню часток флуконазола, що складають 30 - 8595 від маси лікарської композиції; отримані частки з покриттям змішують і гомогенізують з 10 - бО9бо го наповнювача, 5 - 30905 дезінтегранта, 0,1 - 2906 змащуючої речовини і 0,1 - 295 ковзаючої речовини, де кількості наповнювача, дезінтегранта, змащуючої речовини і ковзаючої речовини приведені з розрахунку на бажану масу композиції; потім отриманою сумішшю заповнюють капсули.According to the best embodiment of this invention, a solution containing 5 to 20 mass.bo of a substance capable of providing the surface with the property of hydrophilicity, and possibly 0.1 to 1 mass.9o of a surface-active substance, based on the mass of fluconazole, is applied by spraying to the surface particles of fluconazole, which make up 30 - 8595 of the mass of the medicinal composition; the obtained particles with a coating are mixed and homogenized with 10 - bo9bo filler, 5 - 30905 disintegrant, 0.1 - 2906 lubricant and 0.1 - 295 sliding agent, where the amounts of filler, disintegrant, lubricant and sliding agent are calculated on the desired weight of the composition; then the capsules are filled with the resulting mixture.
Поверхнево-активну речовину можна, за розсудом, наносити розпиленням на поверхню часток флуконазолу разом з агентом, здатним додавати поверхні гідрофільні властивості. Напилювання краще виконувати у с ов псевдозжиженому шарі, оскільки цей метод передбачає швидке випарювання води. Відповідно до кращого втілення, напиляємий розчин містить 10 - 4Омас.95 речовини, здатної утворювати гідрофільну поверхню на о поверхні зазначених гідрофобних часток активного інгредієнта і, можливо, 0,1 - Тмас.95 поверхнево-активної речовини. У найбільш кращому втіленні, кількість речовини, здатної створювати гідрофільну поверхню, складає - 25мас.бю, тоді як кількість поверхнево-активної речовини складає 0,1 - О,5мас.бою. Речовину, здатну сі зо додавати поверхні часток флуконазолу властивість гідрофільності, і, можливо, поверхнево-активну речовину розчиняють у воді. Температуру води підтримують між 25 і 902С, переважно між 40 і 702С, найбільш переважно, со між 55 і 6520. Розчин термостатують протягом процесу напилювання при температурі між 25 і 902С, найбільш юю переважно, між 55-6592С. Температуру повітря, що створює псевдоожижений шар, підтримують між 25 і 802С, переважно між 40 і 702С, найбільш переважно, між 55 і 6590. Тиск, необхідний для достатнього напилювання, і с об'ємна швидкість потоку повітря установлюються фахівцями в даній області відповідно до використовуваного с устаткування. Далі, після напилювання, продовжують здійснювати сушіння в псевдоожиженому шарі доти, доки вологість отриманих гранул не знизиться до 0,2-495, переважно до 0,5 - 395, краще до 1 - 295. Висушені гранули просіваються через сито з розміром отворів 0,5 - 1,5мм, переважно 0,6 - 1,2мм, краще, 0,8 - 1,0мм. Гранули, за розсудом, змішують з наповнювачем та іншими допоміжними агентами, гомогенізують і заповнюють сумішшю « капсули. Для того, щоб додатково продемонструвати сприятливі властивості капсул флуконазола, отриманих - с згідно із даним винаходом, параметри розчинення іп мійго і всмоктування іп мімо капсул флуконазола з а концентрацією 150мг, приготовлених відповідно до Приклада 3, порівнювали з параметрами наявних у продажу "» капсул флуконазола, зроблених компанією Ріїгег, відомої як розроблювач оригінального препарату флуконазола. соThe surface-active substance can, at discretion, be applied by spraying to the surface of fluconazole particles together with an agent capable of adding hydrophilic properties to the surface. Sputtering is better performed in a fluidized bed, since this method involves rapid evaporation of water. According to the best embodiment, the spraying solution contains 10 - 4Omas.95 of a substance capable of forming a hydrophilic surface on the surface of the specified hydrophobic particles of the active ingredient and, possibly, 0.1 - Tmas.95 of a surface-active substance. In the most preferred embodiment, the amount of substance capable of creating a hydrophilic surface is -25wt, while the amount of surface-active substance is 0.1 - 0.5wt. A substance capable of adding hydrophilic property to the surface of fluconazole particles, and possibly a surface-active substance, is dissolved in water. The water temperature is maintained between 25 and 902C, preferably between 40 and 702C, most preferably between 55 and 6520. The solution is thermostated during the spraying process at a temperature between 25 and 902C, most preferably between 55-6592C. The temperature of the air creating the fluidized bed is maintained between 25 and 80°C, preferably between 40 and 702°C, most preferably between 55 and 6590. The pressure required for sufficient spraying and the volumetric air flow rate are determined by those skilled in the art according to used equipment. Further, after spraying, drying in a fluidized bed is continued until the moisture content of the obtained granules drops to 0.2-495, preferably to 0.5-395, preferably to 1-295. The dried granules are sifted through a sieve with a hole size of 0, 5 - 1.5 mm, preferably 0.6 - 1.2 mm, better, 0.8 - 1.0 mm. Granules, at discretion, are mixed with a filler and other auxiliary agents, homogenized and filled with a mixture of "capsules. In order to further demonstrate the favorable properties of fluconazole capsules obtained according to the present invention, the parameters of dissolution and absorption of fluconazole capsules with a concentration of 150 mg, prepared according to Example 3, were compared with the parameters of commercially available fluconazole capsules , made by the Riegeg company, known as the developer of the original fluconazole drug.
Розчинення капсул, що містять флуконазол ко (концентрація 15Омг), виготовлених відповідно до Приклада ЗSolution of capsules containing fluconazole co (concentration 15Omg), prepared according to Example C
Номер партії: 120250200 1 Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення о щ ни с и НИBatch number: 120250200 1 The test was performed in an apparatus with a paddle stirrer according to the European Pharmacopoeia at 50 rpm. As a medium for dissolving substances
С ву111111151 915 | ю | 5 | вC vu111111151 915 | yu | 5 | in
С леж 11000 ов ву ва | во | вм | зво | вто 57711111 682 | во | 6. в. вв во о ю во 81111115 вгя ве вве вве оIt is 11,000 square meters in | vm | call Tue 57711111 682 | in | 6. in вв в в в в 81111115 вгя ве вве вве о
Серед сю 10001111 589 ває | ви 59 зви 596 65 Таблиця 2There are 10001111 589 of them you 59 you 596 65 Table 2
Розчинення капсул Оійисап 9 (Ріїгег) (концентрація 15Омг) утримуючих флуконазол, виготовлених авторами даного винаходу.A solution of Oiysap 9 capsules (Riigeg) (15mg concentration) containing fluconazole, manufactured by the authors of this invention.
Тест виконували в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50об/хв. Як середовище для розчинення використовували 50Омл 0,1М НС. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. ин ннThe test was performed in an apparatus with a paddle stirrer in accordance with the European Pharmacopoeia at 50 rpm. 50 Oml of 0.1 M HC was used as a dissolution medium. The samples were analyzed by the method of high performance liquid chromatography. in nn
С ву111111151 915 | ю | 5 | вC vu111111151 915 | yu | 5 | in
С леродних 00000000 о 67711111 1302 1 яея вв вва | овS lerodnih 00000000 o 67711111 1302 1 yaya vv vva | ov
Результати тестів розчинення іп міго показують, що капсули, зроблені відповідно до Приклада З даного 2о винаходу, показують істотно великий ступінь розчинення протягом перших 30 хвилин процесу розчинення ніж оригінальний препарат (капсули Ойисап). Крім того, виявлена більша постійність між лікарськими одиницями в зазначеному тесті на швидкість розчинення, що видно при порівнянні відхилень розчиненої кількості активного інгредієнта, отриманих у тесті.The results of the dissolution tests show that the capsules made according to Example C of the present invention show a significantly greater degree of dissolution during the first 30 minutes of the dissolution process than the original preparation (Oysap capsules). In addition, greater consistency was found between medicinal units in the specified dissolution rate test, which can be seen when comparing the deviations of the dissolved amount of the active ingredient obtained in the test.
Розходження в розчиненні іп мімо для зазначених двох препаратів, також, були продемонстровані в с перехресному рандомізованому порівняльному фармакокінетичному дослідженні однократної дози, проведеному на 28 здорових чоловіках. і)Differences in IMMO dissolution for these two drugs were also demonstrated in a crossover, randomized, comparative, single-dose pharmacokinetic study conducted in 28 healthy men. and)
Таблиця З демонструє максимум концентрації в плазмі (С пах) і час, необхідний для досягнення максимуму концентрації в плазмі (їлах), разом з їхнім відхиленням, максимальними і мінімальними величинами, отриманими у вищевказаному фармакокінетичнму дослідженні. с 7 с ; капсул (Ріїгег) і капсул, виготовлених за даним винаходом (Приклад 3)Table C shows the maximum plasma concentration (C pah) and the time required to reach the maximum plasma concentration (il), together with their deviation, maximum and minimum values obtained in the above pharmacokinetic study. s 7 s; capsules (Riigeg) and capsules made according to this invention (Example 3)
Номер партії: сіBatch number: si
Капсул за даним винаходом: 120250200Capsule according to this invention: 120250200
ОійнсапУ (Ріїзег) капсул: 9026913 сOiinsapU (Riizeg) capsules: 9026913 p
Фармако-кінетичний параметрPharmacokinetic parameter
Прикладу З рійсап У (Ріїгег) Прикладу З|рійисап? (Ріїгег) ч но с . зExample From riysap In (Riigeg) Example From |riysap? (Riigieg) ch no s . with
Вімірювані максимуми концентрацій в плазмі були значно вище у композицій за даним винаходом (АМОМА, (се) р»0,05), ніж у капсул ОШисапе). Медіана часу, необхідна для досягнення максимуму концентрації в плазмі (Їлах), склала 1,5 години для композиції за даним винаходом, тоді як цей параметр у випадку з капсулами о ОШисап? склав 2,0 години. Однак, в той час як середнє математичне значення було рівним медіані для 1 композиції за даним винаходом (1,5 години), для капсул ОШисап У воно склало 3,0 години. Більш того, віносне се 20 стандартне відхилення часу, необхідне для досягнення максимуму концентрації в плазмі (Ї дах), склало тілько приблизно 5095 для композиції за даним винаходом від відповідного значення для капсул ОШисап 8, Ці факти 05) демонструють те, що ступінь всмоктування композиції за даним винаходом був значно кращим, причому цей феномен супроводжувався зниженням міжіндивідуального відхилення часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі, істотним збільшенням постійності всмоктування (відносне стандартне відхилення 53,395 проти 10095). Менша постійність всмоктування у капсул Юійисап У також демонструєтьсяThe measured plasma concentration maxima were significantly higher in the compositions according to the present invention (AMOMA, (se) p»0.05) than in OShisape capsules). The median time required to reach the maximum concentration in the plasma (Yilah) was 1.5 hours for the composition according to the present invention, while this parameter in the case of capsules about OShysap? was 2.0 hours. However, while the mathematical mean value was equal to the median for 1 composition according to the present invention (1.5 hours), it was 3.0 hours for OShysap U capsules. Moreover, the 20 standard deviation of the time required to reach the maximum plasma concentration (Y dah) was only about 5095 for the composition of the present invention from the corresponding value for the capsules (Figure 8). These facts (05) demonstrate that the degree of absorption of the composition according to this invention was significantly better, and this phenomenon was accompanied by a decrease in the interindividual deviation of the time required to reach the maximum concentration in the plasma, a significant increase in the absorption constant (relative standard deviation 53.395 vs. 10095). Less constancy of absorption in Yuiysap U capsules is also demonstrated
ГФ) надмірними величинами мінімуму і максимуму часу, необхідного для досягнення максимуму концентрації в плазмі. А саме, можна бачити, що більш високі значення середнього значення і медіани у випадку капсул ОШисап ді 9 є наслідком екстремально великого часу всмоктування, що складав 10-12 годин. во Отже, фармакокінетичні параметри підтверджують більш швидке вивільнення і більш рівномірне всмоктування абсорбцію активного інгредієнта іп мімо у випадку композиції за даним винаходом, що дійсно є сприятливими з погляду терапії.HF) excessive values of the minimum and maximum time required to reach the maximum concentration in the plasma. Namely, it can be seen that the higher values of the average value and the median in the case of OShysap di 9 capsules are a consequence of the extremely long absorption time, which was 10-12 hours. Therefore, the pharmacokinetic parameters confirm faster release and more uniform absorption of the active ingredient in the case of the composition according to the present invention, which are indeed favorable from the point of view of therapy.
Подібні ж висновки можна зробити на підставі величин концентрацій у плазмі, обмірюваних протягом процесу всмоктування (тобто в перші три години після введення ліків). Величини концентрації в плазмі вище у всіх 65 Випадках після введення композиції за даним винаходом ніж у капсул ОшШисап 8 у той час як відхилення у величинах концентрацій у плазмі нижче для композиції за даним винаходом (Таблиця 4). Більш низьке відносне стандартне відхилення, виявлено для композиції за даним винаходом , у порівнянні з таким для капсул Отисап? для кожного моменту часу вибірки після введення підтверджує більш рівномірне всмоктування композиції за даним винаходом. перорального введення капсул за даним винаходом (15ОмгГ) і Оійосап 9 (Ріїгег) капсул йSimilar conclusions can be drawn on the basis of plasma concentrations measured during the absorption process (that is, in the first three hours after drug administration). Plasma concentration values are higher in all 65 cases after administration of the composition according to the present invention than in OshShysap 8 capsules, while the deviation in plasma concentration values is lower for the composition according to the present invention (Table 4). The lower relative standard deviation found for the composition of the present invention compared to that for Otisap capsules? for each sampling time point after administration confirms more uniform absorption of the composition according to the present invention. oral administration of capsules according to this invention (15OmgH) and Oiyosap 9 (Riigeg) capsules and
Середній (капсули ойшеато) 11111110 790 6436 21720 22606 2250 сотMedium (oiseato capsules) 11111110 790 6436 21720 22606 2250 cells
Такі результати були несподіваними, оскільки, згідно патенту НИ 196710, препарати з негайним вивільненням, що містять флуконазол, можна робити за допомогою високоспеціалізованої технології, що дає в результаті тільки пористі таблетки.These results were unexpected because, according to patent NI 196710, immediate-release preparations containing fluconazole can be made using a highly specialized technology that results in only porous tablets.
Проводили експерименти для того, щоб оцінити способи, відомі з рівня техніки для виробництва капсули, зі швидким і стабільним вивільненням активного інгредієнта. Вивчали вплив розміру часток зазначеного активного інгредієнта, а також використання допоміжних речовин.Experiments were carried out in order to evaluate the methods known from the state of the art for the production of a capsule with a rapid and stable release of the active ingredient. The effect of the particle size of the specified active ingredient, as well as the use of excipients, was studied.
Для того, щоб оцінити вплив розміру часток активного інгредієнта на ступінь розчинення, відповідний активний інгредієнт подрібнили до визначеного розміру і приготували фракції різного розміру часток активного с інгредієнта для виробництва капсул, що містять 5Омг флуконазолу. Капсули одержували гомогенізацією активного інгредієнта і допоміжних речовин у гравітаційному змішувачі, потім отриманою сумішшю наповнювали (о) тверді желатинові капсули. Результати експериментів приведені в Таблиці 5 і Таблиці 6. см зо де с ю сч зв со їх 70 Вплив розміру часток на розчинення капсул флуконазолу о, з и до Європейської Фармакопеї при 5боб/хв. Як середовище для розчинення а використовували 50Омл 0,1М НС. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. 4 со оIn order to evaluate the influence of the particle size of the active ingredient on the degree of dissolution, the corresponding active ingredient was ground to a specified size and fractions of different particle sizes of the active ingredient c were prepared for the production of capsules containing 5 Ωg of fluconazole. Capsules were obtained by homogenization of the active ingredient and auxiliary substances in a gravity mixer, then the resulting mixture was filled (o) hard gelatin capsules. The results of the experiments are given in Table 5 and Table 6. cm zo de s s s u s s s s s s 70 Effect of particle size on the dissolution of fluconazole capsules o, z i to the European Pharmacopoeia at 5 bob/min. 50 Oml of 0.1 M NS was used as a medium for dissolving a. The samples were analyzed by the method of high performance liquid chromatography. 4 so o
З результатів експериментів можна зробити висновок, що зменшення розміру часток активного інгредієнта бо флуконазолу не приводить ні до збільшення швидкості розчинення ні до постійності розчинення, тобтоFrom the results of the experiments, it can be concluded that reducing the particle size of the active ingredient fluconazole does not lead to an increase in the rate of dissolution or to the constancy of dissolution, i.e.
Із зменшення відносного стандартного відхилення між лікарськими одиницями.From the reduction of the relative standard deviation between medicinal units.
З технічної точки зору, зменшення розміру часток активного інгредієнта приводить до зменшення ковзання порошкової суміші, відповідно, приводячи до підвищення відхилення в масі (недостатня сталість маси). Це яВвИЩе було чітко встановлене для партій 9811011 і 9811012.From a technical point of view, reducing the particle size of the active ingredient leads to a decrease in the slip of the powder mixture, respectively, leading to an increase in mass deviation (insufficient mass constancy). This phenomenon was clearly established for batches 9811011 and 9811012.
Оскільки з рівня техніки відомо, що збільшення швидкості розчинення може бути досягнуто застосуваннямSince it is known from the prior art that an increase in the dissolution rate can be achieved by applying
ГФ) поверхнево-активної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію в збільшених кількостях, автори т винаходу ретельно перевірили вплив використання подвійної кількості поверхнево-активної речовини лаурилсульфата натрію і десятикратної кількості гідрофільного діоксиду кремнію на швидкість розчинення бор капсул, що містять флуконазол. Склад капсул приведений в Таблиці 7. Порошкову суміш, якою заповнені капсули, готували сухою гомогенізацією, потім нею наповнювали тверді желатинові капсули. Іспити розчинення проводилися відповідно до Європейської Фармакопеї. Тест проводили в апараті з лопастною мішалкою відповідно до Європейської Фармакопеї при 50 об/хв. Як середовище для розчинення використовували 500мл 0О,1М НОЇ. Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати дослідження 65 розчинення приведені в Таблиці 8.HF) surfactant or hydrophilic colloidal silicon dioxide in increased quantities, the authors of the invention carefully tested the effect of using twice the amount of surfactant sodium lauryl sulfate and ten times the amount of hydrophilic silicon dioxide on the dissolution rate of boron capsules containing fluconazole. The composition of the capsules is shown in Table 7. The powder mixture used to fill the capsules was prepared by dry homogenization, then it was filled into hard gelatin capsules. Dissolution tests were performed according to the European Pharmacopoeia. The test was carried out in an apparatus with a paddle stirrer according to the European Pharmacopoeia at 50 rpm. As a dissolution medium, 500 ml of 0.1 M NOI was used. The samples were analyzed by the method of high performance liquid chromatography. The results of the 65 dissolution studies are shown in Table 8.
склад о : гідрофільного колоїдного додаткового агента на швидкість розчиненняcomposition o : hydrophilic colloidal additional agent on the dissolution rate
Номер (Кількість лаурилсульфата Кількість гідрофільного колоїдного діоксиду Розчинення (еродне, ігра відносно. серії натрію кремнію відхилення)Number (Amount of lauryl sulfate Amount of hydrophilic colloidal dioxide Dissolution (erosive, game relative. series of sodium silicon deviation)
За результатами експериментів можна зробити висновок, що збільшення кількості поверхнево-активної речовини чи гідрофільного колоїдного діоксиду кремнію не приводить до бажаного збільшення постійності с (узгодженості) початкової швидкості розчинення. Дивно, що збільшення кількості лаурилсульфата натрію о приводить до зменшення початкової швидкості розчинення.According to the results of the experiments, it can be concluded that increasing the amount of surface-active substance or hydrophilic colloidal silicon dioxide does not lead to the desired increase in the constancy c (coherence) of the initial dissolution rate. It is surprising that an increase in the amount of sodium lauryl sulfate o leads to a decrease in the initial rate of dissolution.
Відповідно до вищенаведених експериментів, швидке і стабільне розчинення активного інгредієнта флуконазола не може бути досягнуте за допомогою відомих з рівня техніки методик. Навпроти, автори винаходу з'ясували, що композиції з негайним вивільненням флуконазолу для перорального застосування можна с приготувати, використовуючи устаткування й оснащення фармацевтичної промисловості, відоме з рівня техніки. сAccording to the above experiments, the rapid and stable dissolution of the active ingredient fluconazole cannot be achieved using methods known from the state of the art. On the contrary, the inventors have found that immediate release compositions of fluconazole for oral use can be prepared using the equipment and facilities of the pharmaceutical industry known in the art. with
Виходячи з якісної сполуки оригінального препарату, водяний розчин частини лактози, що використовують як наповнювач в оригінальному препараті, разом з лаурилсульфатом натрію напилювали на частки активного МУ інгредієнта, змішували і гомогенізували отримані частки з крохмалем, стеаратом магнію і гідрофільним сч колоїдним діоксидом кремнію, і заповнювали цією сумішшю тверді желатинові капсули. У такий спосіб були отримані утримуючі флуконазол капсули, що характеризуються швидким і стабільним розподілом. (со)Based on the high-quality composition of the original preparation, the aqueous solution of part of the lactose used as a filler in the original preparation, together with sodium lauryl sulfate, was sprayed onto the particles of the active MU ingredient, the resulting particles were mixed and homogenized with starch, magnesium stearate and hydrophilic colloidal silicon dioxide, and filled hard gelatin capsules with this mixture. In this way, fluconazole-containing capsules were obtained, which are characterized by fast and stable distribution. (so)
Були проведені експерименти для з'ясування впливу допоміжних речовин композиції, у якій були відсутні поверхнево-активні речовині, колоїдний діоксид кремнію і наповнювачі (Приклад 4). Розчинення активного інгредієнта було швидким і стабільним й у цьому випадку. «Experiments were conducted to find out the influence of auxiliary substances of the composition, which did not contain surfactants, colloidal silicon dioxide and fillers (Example 4). The dissolution of the active ingredient was fast and stable in this case as well. "
Кількість флуконазолу, що є присутнім у композиції може варіювати в межах 30-85мас.9о від маси композиції, з урахуванням кількостей інших інгредієнтів. Приймаючи до уваги, що флуконазол можна - с застосовувати в однократній дозі що може складати до 200мг, зручно одержувати капсули, що містять у ч кращому разі 4Омас.9о флуконазола. » Винахід далі демонструється нижчеподаними прикладами, у будь-якому випадку без обмеження винаходу цими прикладами.The amount of fluconazole present in the composition may vary within 30-85% by weight of the composition, taking into account the amounts of other ingredients. Taking into account that fluconazole can be used in a single dose, which can be up to 200 mg, it is convenient to receive capsules containing, in the best case, 4Omas.9o of fluconazole. » The invention is further demonstrated by the following examples, in any case without limiting the invention to these examples.
Приклад 1 со Капсули нижчеподаної сполуки були виготовлені в лабораторних масштабах. т с оExample 1. Capsules of the compound below were manufactured on a laboratory scale. t s o
Іо зв о ке Лаурилсульфат натрію розчиняли приблизно в 450г очищеної води і нагрівали приблизно до 602С, потім у цьому розчині при перемішуванні розчиняли моногідрат лактози. Активний інгредієнт поміщали в апарат для 60 грануляції з псевдоожиженим шаром Сіай СРСО 1, потім зазначений розчин розпорошували на частки активного інгредієнта, температуру розчину підтримували між 40 і 6020. Потім покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи ручне сито з діаметром отворів 0,8мм. Гранули й Аеросил 200 гомогенізували в барабанному змішувачі Епдеівтапп протягом 5бхв., потім додавали лактозу (ОСІ 11) |і попередньо желатинізований крохмаль (Зіагсй 1500), гомогенізацію продовжували ще протягом 5бхв. З бо гомогенізованої суміші, отриманої у вищеописаному процесі, відбирали порцію гранул вагою приблизно 20ООгр. і використовували її для готування попередньої суміші зі стеаратом магнію.Dilute sodium lauryl sulfate was dissolved in approximately 450 g of purified water and heated to approximately 602C, then lactose monohydrate was dissolved in this solution while stirring. The active ingredient was placed in a Siai SRCO 1 fluidized bed 60 granulation apparatus, then the specified solution was sprayed onto the active ingredient particles, the temperature of the solution was maintained between 40 and 6020. The coated particles were then dried in the same apparatus and re-granulated using a hand sieve with a hole diameter 0.8 mm. Granules and Aerosil 200 were homogenized in an Epdeivtapp drum mixer for 5 minutes, then lactose (OSI 11) and pre-gelatinized starch (Ziagsy 1500) were added, and homogenization was continued for another 5 minutes. From the homogenized mixture obtained in the above-described process, a portion of granules weighing approximately 2000 grams was taken. and used it to prepare a preliminary mixture with magnesium stearate.
Попередню суміш знову завантажили в контейнер для гомогенізації і всю масу гомогенізували не менше 2-х хвилин. Отриманою в результаті сумішшю заповнювали капсули.The previous mixture was again loaded into the container for homogenization and the entire mass was homogenized for at least 2 minutes. Capsules were filled with the resulting mixture.
Дані розчинення капсулCapsule dissolution data
Розчинена кількість флуконазолу (95)/31,16 86,72 |101,55 42,54 94,93 |106,89 35,86 |88,17 99,36 27,04 |77,25 94,99 70 40,18 82,65 |94,36 30,44 |84,59 99,94 паDissolved amount of fluconazole (95)/31.16 86.72 |101.55 42.54 94.93 |106.89 35.86 |88.17 99.36 27.04 |77.25 94.99 70 40, 18 82.65 |94.36 30.44 |84.59 99.94 pa
Приклад 2 19 Капсули нижчеподаної композиції готували в масштабах досліджуваного виробництва тБо.оме тоо0окExample 2 19 Capsules of the composition below were prepared on the scale of the investigated production of tBo.ome too0ok
Висушена розпиленням лактоза (ОСІ П) 132,О0мг 8,80ОкгSpray-dried lactose (OSI P) 132.O0mg 8.80Okg
Кукурудзяний крохмаль (Зіагсп 1500) 56,28мМг З,75ОКгCorn starch (Ziagsp 1500) 56.28mg Z.75OKg
Лаурилсульфат натрію О,О24Кг 0.20окт см 7 оSodium lauryl sulfate О,О24Kg 0.20 okt cm 7 o
Технологічні допоміжні засоби, що не входять до складу капсул (Очищена вода| Гй,ЗОКт) сTechnological aids that are not part of the capsules (Purified water|Gy,ZOKt) c
Лаурилсульфат натрію розчиняли в очищеній воді, отриманий розчин нагрівали до 609, потім додавали моногідрат лактози. Суміш перемішували до повного розчинення. Активний інгредієнт поміщали в контейнер со апарата з псевдоожиженим шаром Сіай РОСС 15 і робили напилювання при температурі повітря 602С. Розчин для гранулювання розпорошували на частки активного інгредієнта під тиском 250кПа. Потім суміш висушували сч до ступеня вологості менше 295. Висушені гранули повторно гранулювали, використовуючи апарат для грануляції Діафа (біаї). Визначили масу гранул і розрахували кількості компонентів зовнішньої фази, виходячи с з фактичної ваги гранул.Sodium lauryl sulfate was dissolved in purified water, the resulting solution was heated to 609, then lactose monohydrate was added. The mixture was stirred until complete dissolution. The active ingredient was placed in the container of the Siai ROSS 15 fluidized bed apparatus and sprayed at an air temperature of 602C. The solution for granulation was sprayed on particles of the active ingredient under a pressure of 250 kPa. The mixture was then dried to a moisture level of less than 295. The dried granules were re-granulated using a Diafa (biai) granulation apparatus. The mass of the granules was determined and the number of components of the external phase was calculated based on the actual weight of the granules.
Відповідні кількості просіяного Аеросилу 200 і гранул поміщали в барабанний змішувач і гомогенізували протягом 5 хвилин. Після цього додали відповідну кількість лактози (ОСІ -11) і попереднього желатинізированого « крохмалю і гомогенізували суміш ще 5 хвилин.Appropriate amounts of sieved Aerosil 200 and granules were placed in a drum mixer and homogenized for 5 minutes. After that, the appropriate amount of lactose (OSI -11) and previously gelatinized starch was added and the mixture was homogenized for another 5 minutes.
Відібрали приблизно 500г попередньої суміші, приготовленої описаним вище способом, і змішали з Ще с відповідною кількістю вручну просіяного стеарата магнію в склянці. Цю суміш помістили в барабанний змішувач і а гомогенізували більше 2 хвилин. Гомогенізованою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміру "0". "» Дані розчинення капсул 11111111 розчинення. " соApproximately 500g of the pre-mix prepared as described above was taken and mixed with an appropriate amount of hand-sifted magnesium stearate in a beaker. This mixture was placed in a drum mixer and homogenized for more than 2 minutes. Hard gelatin capsules of size "0" were filled with the homogenized mixture. "» Capsule dissolution data 11111111 dissolution. " so
Умови: 26,89 |71,81 94,90 ке Середовище, у якому проводилося розчинення - 50Омл 0,1М НС; Апарат з лопатною мішалкою, 5Ооб/хв. 20,32 166,76 193,13 14,44 65,28 |88,79 1 18,28 70,39 93,42 15,95 68,44 |90,23 бо 17,66 68,66 (92,14Conditions: 26.89 |71.81 94.90 ke Medium in which the dissolution was carried out - 50 Oml 0.1 M NS; Apparatus with paddle stirrer, 5 rpm. 20.32 166.76 193.13 14.44 65.28 |88.79 1 18.28 70.39 93.42 15.95 68.44 |90.23 bo 17.66 68.66 (92.14
ІзFrom
Відносне стандартне (95) 23,20Relative standard (95) 23.20
Приклад ЗExample C
Для того, щоб приготувати тест-препарат для фармакокінетичного дослідження композиції за данимIn order to prepare a test preparation for a pharmacokinetic study of the given composition
ГФ) винаходом, були виготовлені капсули 150мг при обсязі випуску 100000шт.GF) invention, 150 mg capsules were produced with a production volume of 100,000 pcs.
Прилади й устаткування ко йDevices and equipment for
Зважування Електронні ваги (шкала: 15Окг, точність О,О5кг)Weighing Electronic scales (scale: 15Okg, accuracy O,O5kg)
Електронні ваги (шкала: боОкг, точність О,О1кг)Electronic scales (scale: boOkg, accuracy O,O1kg)
Електронні ваги (шкала: 620Огр, точність О,01г)Electronic scales (scale: 620Ogr, accuracy O.01g)
Готування розчину для грануляції Лабораторна мішалка ІКАPreparation of solution for granulation Laboratory stirrer IKA
Грануляція в псевдоожиженому шарі, сушіння 5лагіїаз (Апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром сіаноРСОо 15 б5 Повторна грануляція Сито ріаї 5 140 з розміром комірки О,8мм--1096Granulation in a fluidized bed, drying 5lagiyas (Fluidized bed granulation apparatus cyanoРСоо 15 b5 Repeated granulation Sito riai 5 140 with cell size O.8mm--1096
Список матеріалів йList of materials and
Веутшнятяя 111111Veutshnyataya 111111
Розминдлятениян 1117 івRozmyndlyateniyan 1117 iv
Зовншнясфеа 1Outer sphere 1
Способом, описаним у Прикладі 2, виготовили капсули вагою 15Омг. Дані по розчиненню капсул, отриманих зазначеним способом, приведені в Таблиці 1. сBy the method described in Example 2, capsules weighing 15 Ω were produced. Data on the dissolution of capsules obtained by the specified method are given in Table 1. p
Приклад 4Example 4
Капсули наступного складу були приготовлені в лабораторних масштабах. о сч зо с ю сCapsules of the following composition were prepared on a laboratory scale. o sh zo s yu s
Моногідрат лактози розчинили при перемішуванні приблизно в 400Ог води, нагрітої до 602С. Активний інгредієнт помістили в апарат для грануляції з псевдоожиженим шаром Сіай СРСО 1, отриманий розчин оо розпорошували на частки, температуру розчину підтримували між 40 і 602С. Покриті частки висушували в тому ж апараті і повторно гранулювали, використовуючи сито з розміром комірки 0,8мм.Lactose monohydrate was dissolved with stirring in approximately 400 g of water heated to 602C. The active ingredient was placed in an apparatus for granulation with a fluidized bed Siai SRCO 1, the resulting solution was sprayed into particles, the temperature of the solution was maintained between 40 and 602C. The coated particles were dried in the same apparatus and re-granulated using a sieve with a cell size of 0.8 mm.
Гранули і попередньо желатинізований крохмаль (Зіагсй 1500) гомогенізували протягом 5 хвилин у « 20 барабанному змішувачі Епдеізтапп. Відібрали приблизно 200г суміші, отриманої в такий спосіб, і змішали зі -о с заздалегідь зваженим стеаратом магнію. Цю попередню суміш знову завантажили в гомогенізаційний барабан і гомогенізували більше 2 хвилин. Отриманою сумішшю заповнювали тверді желатинові капсули розміром "0", :з» одержуючи масу вмісту в середньому 233,Омг. Вміст активного інгредієнта в капсулах складав 150мг.Granules and pre-gelatinized starch (Ziags 1500) were homogenized for 5 minutes in a 20" Epdeiztapp drum mixer. Approximately 200 g of the mixture obtained in this way was taken and mixed with pre-weighed magnesium stearate. This preliminary mixture was again loaded into the homogenizing drum and homogenized for more than 2 minutes. The resulting mixture was filled with hard gelatin capsules of the size "0", :z", obtaining an average content weight of 233.Omg. The content of the active ingredient in the capsules was 150 mg.
Тест на розчинення со Розчинення (905) 59,1 98,3 100,9 ко 41,6 88,0 (91,0 30,3 89,9 101,5 1 33,4 196,6 101,8 с вот 912 95.Dissolution test so Dissolution (905) 59.1 98.3 100.9 co 41.6 88.0 (91.0 30.3 89.9 101.5 1 33.4 196.6 101.8 so 912 95.
Із оFrom Fr
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302030A HU227142B1 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Capsule of improved release containing fluconazole |
| PCT/HU2004/000071 WO2005002553A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82532C2 true UA82532C2 (en) | 2008-04-25 |
Family
ID=89981480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200600919A UA82532C2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Normal;heading 1;heading 2;FLUCONAZOLE CAPSULES WITH IMPROVED RELEASE |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1648451A2 (en) |
| CN (1) | CN1812783A (en) |
| BG (1) | BG109430A (en) |
| CZ (1) | CZ200657A3 (en) |
| EA (1) | EA008585B1 (en) |
| HU (1) | HU227142B1 (en) |
| PL (1) | PL380995A1 (en) |
| SK (1) | SK50132006A3 (en) |
| UA (1) | UA82532C2 (en) |
| WO (1) | WO2005002553A2 (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005005446A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Break-resistant dosage forms with sustained release |
| DE10361596A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
| DE102004032049A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse, oral dosage form |
| GB0900786D0 (en) * | 2009-01-19 | 2009-03-04 | Natracine Uk Ltd | Therapeutic compositions |
| MD3971C2 (en) * | 2009-04-29 | 2010-06-30 | Дмитрий СКУРТУ | Chair-trainer |
| WO2013017234A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| EP3019157A1 (en) | 2013-07-12 | 2016-05-18 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| CN105616378A (en) * | 2014-10-31 | 2016-06-01 | 康普药业股份有限公司 | Fluconazole capsule and preparation method therefor |
| US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| CN113230236A (en) * | 2021-04-29 | 2021-08-10 | 山东优杰生物科技有限公司 | Plaster for removing onychomycosis and preparation method thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
| US6214386B1 (en) * | 1995-11-22 | 2001-04-10 | Recordati, S.A. | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions |
| DE60023465T2 (en) * | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH IMPROVED SOLUBILITY IN WATER |
| KR100694667B1 (en) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | Antifungal compositions containing itraconazole with both improved bioavailability and narrow intra- and inter-individual variation of its absorption |
| RU2201230C1 (en) * | 2001-12-24 | 2003-03-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Medicinal agent "flusol" eliciting antifungal effect |
-
2003
- 2003-07-02 HU HU0302030A patent/HU227142B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-30 UA UAA200600919A patent/UA82532C2/en unknown
- 2004-06-30 CN CNA2004800184777A patent/CN1812783A/en active Pending
- 2004-06-30 EP EP04743730A patent/EP1648451A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-30 PL PL380995A patent/PL380995A1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 SK SK5013-2006A patent/SK50132006A3/en not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 CZ CZ20060057A patent/CZ200657A3/en unknown
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000071 patent/WO2005002553A2/en active Application Filing
- 2004-06-30 EA EA200600085A patent/EA008585B1/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109430A patent/BG109430A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL380995A1 (en) | 2007-04-16 |
| EP1648451A2 (en) | 2006-04-26 |
| HU227142B1 (en) | 2010-08-30 |
| EA200600085A1 (en) | 2006-08-25 |
| CZ200657A3 (en) | 2006-04-12 |
| BG109430A (en) | 2006-11-30 |
| HU0302030D0 (en) | 2003-09-29 |
| CN1812783A (en) | 2006-08-02 |
| EA008585B1 (en) | 2007-06-29 |
| WO2005002553A2 (en) | 2005-01-13 |
| SK50132006A3 (en) | 2006-05-04 |
| HUP0302030A2 (en) | 2005-03-29 |
| WO2005002553A3 (en) | 2005-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dobetti | Fast-melting tablets: Developments and technologies | |
| KR101352130B1 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| TWI285116B (en) | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients | |
| UA72922C2 (en) | FORMULATION WITH b-CARBOLENE (VARIANTS) AND METHOD FOR TREATING SEXUAL DYSFUNCTION | |
| KR950013752B1 (en) | Spray dried acetaminophen | |
| CZ20022429A3 (en) | Glyburide composition | |
| BRPI0809282B1 (en) | granular material, starting material for a dosage form, dosage form, direct compression process to prepare a dosage form, use of the granular material and process for granulating a polymer powder | |
| KR20010034573A (en) | Pharmaceutical composition with a synthetic natural progesterone and oestradiol base and its preparation process | |
| UA82532C2 (en) | Normal;heading 1;heading 2;FLUCONAZOLE CAPSULES WITH IMPROVED RELEASE | |
| US9387172B2 (en) | Solid dosage form comprising micronized cytisine and its production method | |
| KR100877628B1 (en) | Granulates containing liposoluble substances and a process for the preparation thereof | |
| JP2008019279A (en) | Method for producing pharmaceutical preparation | |
| WO2010001574A1 (en) | Process for production of spherical microparticles comprising tamsulosin hydrochloride | |
| CA2275626C (en) | Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations | |
| RU2187307C1 (en) | Stable solid medicinal forms of prednisolon | |
| AU2019308862B2 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition | |
| Pranitha et al. | Formulation and Evaluation of Mebeverine Hydrochloride Sustained Release Capsules by Pelletization Technique | |
| CH et al. | Design, formulation and characterization of venlafaxine hydrochloride extended release multi-particulate systems | |
| MXPA04011796A (en) | Progestagenic dosage units. | |
| Renthlei et al. | Floating Drug Delivery System: An Outlook | |
| RU2266106C1 (en) | Method for preparing antibacterial agent | |
| Dhanorkar et al. | EFFECTIVE TREATMENT OF TYPE II DIABETES BY USING PELLETS MANUFACTURED BY EXTRUSION AND SPHERONIZATION TECHNIQUE | |
| EP2409701A1 (en) | Prasugrel granules with improved stability | |
| Abu-elyazid | IMPROVEMENT THE RELEASE AND AVAIALBILITY OF CELECOXIB CO-ADSORBATE FROM FLOATING CAPSULES | |
| EP1408934A2 (en) | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of calcium metabolism disorders comprising clodronate in combination with glyceryl palmitostearate |