KR20040023246A - 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법 - Google Patents

디벤조티에핀 유도체의 정제 방법 Download PDF

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KR20040023246A
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purifying
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이태림
김상호
박형준
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주식회사 코오롱
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

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Abstract

본 발명은 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 에틸알코올에 용해하여 디벤조티에핀 유도체 용액을 제조하고, 상기 디벤조티에핀 유도체 용액에 물을 첨가하여 결정화하는 공정을 포함한다.
이 정제 방법은 디벤조티에핀 유도체를 간단한 공정을 사용하여 고순도로 정제할 수 있다.

Description

디벤조티에핀 유도체의 정제 방법{METHOD OF PURIFYING DIBENZOTHIEPINE DERIVATIVES}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 유해한 유기 용매의 함유량이 적은 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법에 관한 것이다??
[종래 기술]
하기 화학식 1의 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산(이하 "디벤조티에핀 유도체"라 함)은 소염 진통 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
그러나 상기 화합물의 결정 구조의 특이성으로 인해 제조 공정에서 사용되는 유해성 유기 용매가, 결정 구조 내에 포함되고, 이 화합물을 장시간 건조하여도 유럽, 미국 등 각 국가에서 약전 규정으로 정해놓은 인체 유해성 잔류 용매들의 최소 함량 이하로 감소시키기가 어렵다. 이러한 최소 함량은 하기 표 1에 간단히 정리하였다.
유럽 약전 규정 잔류 용매 기준
등급 화합물명 규정 농도(ppm) 비고
1등급(매우 위험) CCl4 0 절대 사용 불가
벤젠 0
1,1-디클로로에탄 0
2등급(규정 이하로 관리) 아세토니트릴 410
1,4-디옥산 380
클로로포름 60
클로로헥산 3880
메탄올 3000
헥산 290
디클로로메탄 600
3등급(비교적 유해하지 않음) 아세톤 별도 규정은 없지만 5000ppm 이하 권장
아니솔
에탄올
에틸 에테르
에틸 아세테이트
또한, 상기 표 1에 나타낸 화합물 중, 3등급에 해당하는 화합물이 약전 규정에는 5000ppm 이하로 권장하고 있으나, 최근에는 그 규정이 점점 엄격해지고 있어, 실제 산업상 적용되는 규정은 소량으로는 인체에 가장 무해한 에탄올을 제외하고는 보통 200ppm 이하로 적용되고 있다. 따라서 이 화합물을 경구용으로 약제화할 경우 인체에 문제를 일으킬 소지가 많으므로, 상기 화합물을 고순도로 정제하기 위한 여러 가지 실험들이 보고되고 있다.
일본 특허 공개 공보 소 55-53282 호에는 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 기술되어 있으며, 이 제조 방법 중, 상기 화학식 1의 화합물을 일정량의 벤젠 또는 메틸렌클로라이드에 녹인 다음 헥산을 과량 투입하여 결정화하는 방법이 기술되어 있다.
일본 특허 공개 공보 소 63-13181 호에 의하면 상기 일본 특허 공개 공보 소 55-53282 호의 공정상의 단점을 보완하기 위해, 상기 화학식 1의 화합물을 일정량의 아세톤에 녹인 다음 물을 과량 투입하여 결정화 작업을 수행하여, 원하는 화학식 1의 화합물을 고순도로 제조하는 방법이 기술되어 있다.
그러나 이러한 종래 방법들로 제조된 최종 생성물에 포함된 유기 용매 잔류량의 함량은 현 유럽 약전 규정의 유해 유기 용매 함류량보다 과량으로 나타났다. 또한 상기 상술한 방법은 특히 실험실 규모의 반응때 보다 실제 상업 생산 공정의 적용시 유기 용매의 함유량이 더 증가하는 것을 실제 실험을 통해 확인할 수 있었다. 이는 실제 상업 생산 공정의 경우 교반 효과의 비효율성으로 인해 결정의 입자가 더 커지며 이러한 이유로 잔류 용매의 함량이 더 증가함을 알 수 있었다. 실제 상업 생산 공정 적용시, 얻어진 생성물에 함유된 잔류 용매의 양을 하기 표 2에 나타내었다.
실제 기존 공정 수행 결과 잔류 용매 함유량***
정제 용매 건조 전 잔류 용매 함유량 **건조후 잔류 용매 함유량 반응 크기
벤젠/헥산 벤젠(10%)/헥산(8%) 벤젠(1000ppm)/헥산(2000ppm) 5L
*MC/헥산 MC(7%)/헥산(9%) MC(1900ppm)/헥산(2000ppm) 5L
*MC/헥산 MC(7%)/헥산(7%) MC(4000ppm)/헥산(2100ppm) 500L
아세톤/물 아세톤(15%) 아세톤(2200ppm) 500L
아세톤/물 아세톤(11%) 아세톤(2900ppm) 500L
* 메틸렌클로라이드
** 70℃/진공/12시간 건조 수행
***잔류 용매 분석은 유럽 약전 용매 분석 방법에 따라 GC로 분석
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 유해한 유기 용매를 최소 함유하는 고순도의 디벤조티에핀 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 에틸알코올에 용해하여 디벤조티에핀 유도체 용액을 제조하고; 상기 디벤조티에핀 유도체 용액에 물을 첨가하여 결정화하는 공정을 포함하는 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법을 제공한다.
[화학식 1]
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 약학적 활성을 갖는 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체(2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산)를 간단하고 공업적으로 적용이 용이한 방법을 사용하여 유해한 유기 용매를 거의 함유하지 않는 고순도로 정제할 수 있는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 이용한 본 발명의 정제 공정을 아래에 나타내었다.
위에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 정제 공정은 먼저 디벤조티에핀 유도체를 에틸알코올에 용해하여 디벤조티에핀 유도체 용액을 제조한다. 이때, 에틸알코올의 사용량은 상기 디벤조티에핀 유도체 중량의 5 내지 25배가 바람직하며, 10 내지 20배가 보다 바람직하다. 상기 에틸알코올을 상기 디벤조티에핀 유도체 중량의 5배 미만으로 사용하면, 상기 디벤조티에핀 유도체가 완전하게 용해되기 어렵고, 25배를 초과하는 경우에는 최종 목적 화합물의 수득률이 저하되는 단점이 있다.
상기 에틸알코올은 20 내지 80℃의 온도를 유지하는 에틸알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 30 내지 50℃의 온도를 유지하는 에틸알코올이 보다 바람직하다. 에틸알코올의 온도가 20℃보다 낮을 경우에는 디벤조티에핀 유도체가 완전하게 용해되기 어렵고, 80℃보다 높은 고온에서는 부생성물이 생성되어 최종 생성물의 순도가 떨어지는 단점이 있다.
상기 디벤조티에핀 유도체 용액을 입상 카본을 사용하여 탈색, 탈향 작업을 일정시간 실시할 수도 있다. 이때, 상기 입상 카본의 사용량은 디벤조티에핀 유도체 중량의 5 내지 50%가 바람직하며, 10 내지 20%가 보다 바람직하다. 입상 카본을 디벤조티에핀 유도체 중량의 5%보다 적은 양으로 사용할 경우에는 탈색 작업이 제대로 수행되기 어려우며, 50%를 초과하여 사용할 경우에는 반응액 여과가 원활하지 못한 단점이 있다.
이어서, 얻어진 생성물에 물을 첨가하여 결정화시킨다. 물의 사용량은 상기 에틸알코올 중량의 0.5 내지 5배가 바람직하고, 1 내지 3배가 보다 바람직하다. 물의 사용량이 에틸알코올 중량의 0.5배보다 작으면 결정화 수율이 떨어지는 단점이 있으며, 5배보다 과량을 사용할 경우에은 최종 목적 화합물의 순도가 떨어지는 단점이 있다.
상기 결정화는 -5 내지 30℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 0 내지 20℃도가 보다 바람직하다. 상기 -5℃보다 낮은 온도에서 실시하는 경우에는, 최종 목적 화합물의 결정화 순도가 떨어지며, 30℃보다 높은 온도에서 실시하는 경우에는 결정화 수율이 떨어지는 단점이 있다.
상술한 본 발명의 정제 방법은 제조 공정에서 사용되는 유해성 용매(벤젠, 아세톤, 헥산 등)를 결정 구조의 특이성으로 인해 과량 포함하고 있어 순도가 좋지 않은 디벤조티에핀 유도체를 에틸알코올과 물을 사용하여 유해성 용매의 잔류양을 대폭 감소시켜 순도가 매우 높은 디벤조티에핀 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 정제시 사용한 에틸알코올을 용이하게 회수할 수 있어 제조 비용을 절감할 수 있다.
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일뿐 본 발명이 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 정제
반응기에 에틸알코올을 200kg 투입한 다음 정제전인 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 18.5kg을 반응기에 투입하였다. 투입이 완료되면 에틸알코올 200kg을 추가로 투입한 다음 서서히 교반하여 반응기의 온도를 40℃로 유지하며 1시간 동안 추가 교반하였다. 반응액이 완전히 녹아 맑은 액이 되었음을 확인한 다음 입상 카본 3kg을 반응기에 투입하고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 교반이 완료되면 반응액을 규조토를 이용하여 여과한 다음 여과액을 서서히 냉각하며 온도가 20℃가 되게 하였다. 물 480kg을 투입한 다음 반응액의 온도를 10℃ 이하로 냉각하였다. 반응액을 2시간 동안 적절히 교반하였다. 생성된 결정을 여과하였다. 차가운 물/에틸알코올(2:1) 혼합액 30kg을 이용해 생성된 결정을 씻어준 다음 진공 오븐에서 건조하여(70℃/12시간) 정제된 2(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 18kg을 얻었다.
수율 : 97%
순도(HPLC): > 99.5%
잔류 용매량: 에틸알코올(20ppm), 그외 잔류 용매없음
(비교예 1)
2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 정제
반응기에 아세톤 400L와 물 40L를 투입한 다음 정제전인 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 100kg을 반응기에 투입하였다. 반응액을 완전히 녹인 다음 188L의 물을 1시간 동안 서서히 투입하며 반응액을 계속 교반하였다. 투입 완료 후 반응액에 물 57L를 40분간 추가로 서서히 투입하며 반응액을 격렬히 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 다음 진공 오븐에서 건조하여(70℃/12시간) 정제된 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 18kg을 얻었다.
수율 : 97%
순도(HPLC): >99.3%
잔류 용매량: 아세톤(2900ppm), 그외 잔류 용매 없음
(비교예 2)
2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 정제
반응기에 메틸렌클로라이드 3L와 정제전인 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 2kg을 반응기에 투입하였다. 반응액을 완전히 녹인 다음 헥산을 2L 투입한 다음 반응액을 0℃도 유지하며 3시간 동안 교반하여 결정을 석출시켰다. 생성된 결정을 여과한 다음 진공 오븐에서 건조하여(70℃/12시간) 정제된 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 1.6kg을 얻었다.
수율: 80%
순도(HPLC): > 99.4%
잔류 용매량: 메틸렌클로라이드(1900ppm), 헥산(2000ppm)
상기 실시예 1과 비교예 1 내지 2의 결과를 보면, 수율은 실시예 1과 비교예 1이 동일하나 순도면에 있어서 실시예 1이 비교예 1에 비하여 다소 우수함을 알 수 있다. 또한 잔류 용매량에 있어서도 실시예 1은 인체에 가장 무해한 에틸알코올만이 20ppm 잔류하지만 비교예 1은 아세톤이 2900ppm이나 잔류함을 알 수 있다. 즉, 비교예 1은 유럽 약전 기준을 만족하더라도, 최근에 산업상 적용되고 있는 기준인 아세톤 기준치 200ppm을 10배 이상 초과하고 있으므로 거의 사용이 불가능함을 알 수 있다.
또한 비교예 2의 방법은 실시예 1 및 비교예 1의 방법에 비하여 수율이 현저하게 저하되었으며, 메틸렌클로라이드가 1900ppm, 헥산 2000ppm이 잔류하여 유럽 약전 규정 잔류 용매 기준인 600ppm과 290ppm을 초과하여, 이 방법으로 정제된 화합물은 인체에 사용이 불가능하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 정제 방법은 디벤조티에핀 유도체를 간단한 공정을 사용하여 고순도로 정제할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 에틸알코올에 용해하여 디벤조티에핀 유도체 용액을 제조하고;
    상기 디벤조티에핀 유도체 용액에 물을 첨가하여 결정화하는
    공정을 포함하는 하기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법.
    [화학식 1]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에틸알코올의 사용량은 상기 디벤조티에핀 유도체 중량의 5 내지 25배인 정제 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 물의 사용량은 상기 에틸알코올 중량의 0.5 내지 5배인 정제 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 디벤조티에핀 유도체 용액에 입상 카본을 첨가하는 공정을 더욱 실시하는 것인 정제 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 입상 카본의 사용량은 상기 디벤조티에핀 유도체 중량의 5 내지 50%인 정제 방법.
KR1020020054931A 2002-09-11 2002-09-11 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법 KR20040023246A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101136960B1 (ko) * 2004-12-16 2012-04-19 코오롱생명과학 주식회사 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법

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