KR101136960B1

KR101136960B1 - 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법

Info

Publication number: KR101136960B1
Application number: KR1020040106883A
Authority: KR
Inventors: 이재영; 김봉수
Original assignee: 코오롱생명과학 주식회사
Priority date: 2004-12-16
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2012-04-19
Also published as: KR20060068241A

Abstract

본 발명은 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유기용매 존재하에서 벤조티에핀 유도체의 조고체(crude solid)에 금속요오드를 첨가하여 재결정하는 단계를 포함하는 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법을 제공한다.

벤조티에핀 유도체, 금속요오드, 고순도

Description

고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법{The purification method of benzothiepin derivatives having high purity}

본 발명은 종래의 방법에 비해 정제방법이 간단하고 고순도를 나타내어 소염진통제 등의 의약품에 적용하기에 매우 효과적인 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법에 관한 것이다.

일반적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 잘토프로펜(zaltoprofen)은 소염진통제의 일종으로 사용되고 있는바, 이는 의약품으로 사용되는 물질이므로 항상 고순도의 품질이 요구된다. 상기 잘토프로펜은 우수한 항염 작용 뿐 아니라 우수한 진통작용을 갖는 약제학적 유효 성분으로 알려져 있다

(화학식 1)

종래 잘토프로펜의 정제방법으로는 원특허로서 일본 특공소 61-7199호(일본 특개소 55-53282호)에 개시된 바 있으며, 상기 방법은 벤조티에핀 유도체의 마지막 제조 단계가 가수분해 반응을 한 뒤 벤젠과 노말헥산을 이용하여 재결정하는 것이다. 또한, 일본 특공평 01-29793호(일본특개소 57-106678호)에서는 벤조티에핀 유도체의 마지막 반응을 황산 또는 폴리인산을 이용하여 축합반응을 실시하고 역시 벤젠과 노말헥산으로 재결정을 하였다. 일본특허 특공평 02-42826호(일본특개소 57-106656호)에서는 잘토프로펜의 직전 중간체인 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산의 정제방법에 대해 개시하고 있으며 마지막 단계는 위와 같은 방법에 의해 결정화를 실시한다. 그 외에, 일본특허 특공평 02-62548(일본특개소 58-113168), 일본특허등록 제2612161호, 일본특공평07-10832(특개소63-2970), 일본특공평 07-10833(특개소63-10756), 특개평08-253472는 모두 화학명이 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산인 잘토프로펜 또는 그 중간체의 정제방법을 나타내고 있으며, 모든 방법들이 마지막 정제단계에서 벤젠/노말헥산 또는 메틸렌클로라이드/노말헥산을 이용한 재결정을 실시하고 있다.

그러나, 상기와 같은 방법들은, 최종 단계인 재결정에서 고순도의 목적에 위배되는 치명적인 결함이 발견되었다. 즉, 벤조티에핀의 설파이드 작용기에서 산화작용이 일어나 산화 불순물이 증가되었다. 상기 산화불순물의 양은 0.1% 이상으로서, 비록 많은 양은 아니지만 불순물의 양을 0.1% 이하로 통제하는 의약품의 순도에는 큰 문제를 야기할 수 있다. 즉, 순도 98.5%, 산화불순물의 함량이 0.01%인 잘토프로펜 조고체를 사용하여 종래 방법에 의해 정제하는 경우, 산화불순물의 함량이 0.1 내지 0.4%가 되었고, 순도는 98.2% 내지 99%로서, 불순물 각각의 양에 한계치를 두는 의약품에 적용시에 문제를 야기할 수 있는 것이다.

상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 간단한 방법에 의해 순도를 높여 의약품의 일종인 소염진통제로 사용하기에 적합한 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기용매 존재하에서 벤조티에핀 유도체의 조고체(crude solid)에 금속요오드를 첨가하여 재결정하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 고순도 벤조티에핀 유도체의 정제방법을 제공한다.

(화학식 1)

이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 잘토프로펜 (화학명: 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산)으로 대표되는 하기 화학식 1의 고순도 벤조티에핀 유도체를 종래에 비해 쉽고 간단한 방법으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

(화학식 1)

본 발명의 방법은 잘토프로펜의 정제방법에 있어서, 마지막 정제단계에서 산화 불순물의 생성을 저해하기 위해, 첨가제로 금속요오드를 사용하는 특징이 있다.

상기 금속요오드로는 리튬아이오다이드(LiI), 소디움아이오다이드(NaI), 포타슘아이오다이드(KI), 및 세슘아이오다이드(CsI) 등이 사용될 수 있다.

상기 금속요오드의 사용량은 벤조티에핀 유도체의 조고체의 중량에 대하여, 0.01 내지 10% 중량비로 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.02 내지 5% 중량비, 가장 바람직하게는 0.05 내지 3% 중량비로 사용한다. 이때, 상기 금속요오드의 사용량이 0.01% 중량비 미만이면 산화 불순물 생성 저해 효과가 떨어지는 문제가 있고, 10% 중량비를 초과하면 재결정시 결정에 일부 포함될 우려가 있다.

본 발명에서 정제단계에서 사용하는 유기용매로는 기존의 재결정 용매로 사용되는 벤젠/노말헥산, 메틸렌클로라이드/노말헥산에 한정되지 않고, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드(MC), 에틸렌다이클로라이드(EDC), 클로로포름(CHCl₃), 아세톤, 메틸에틸케톤(MEK), 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 이소프로필알콜(IPA), 에틸에테르, 이소프로필에테르(IPE), 에틸아세테이트(EA) 등을 단독 또는 혼합의 형태로 사용가능하다. 상기 유기용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 통상 벤조티에핀 유도체 제조시 사용되는 양으로 첨가될 수 있다.

본 발명의 방법은 벤조티에핀 유도체의 조고체를 유기용매에 용해하고, 여기에 금속요오드를 첨가하는 과정에 의해 재결정을 실시한다.

이때, 상기 벤조티에핀 유도체의 조고체를 제조하는 방법은 특별히 한정되지는 않으며, 일례로 에틸 5-(α-시아노에틸)-2-페닐티오-페닐아세테이트를 가수분해하여 5-(α-시아노에틸)-2-페닐티오-페닐아세트산을 제조한 후, 고리화반응 및 상기 시아노기의 아미드화 반응에 의해 디벤조티에핀프로피온아미드를 제조하고 다시 이를 가수분해하여 제조하거나, 2-(4-아미노-3-카르복시메틸페닐)프로피온산 또는 이의 염을 디아조화한 후, 티오페놀과 반응시켜 2-(3-카르복시메틸-4-페닐티오페닐)프로피온산 또는 이의 염을 수득하고 고리화반응하여 제조하거나, 3-에톡시카르보닐메틸-4-페닐티오-α-브로모프로피오페논을 하이드록시화 및 키탈화 하여 [5-(2-하이드록시-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐설파닐페닐]-아세트산메틸에스테르를 수득하고 이를 다시 설포닐 반응을 하여 [5-(2-메탄설포닐옥시-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐설파닐페닐]-아세트산메틸에스테르를 수득한 후, 전위반응 및 가수분해 반응을 통해 2-(3-카르복시메틸-4-페닐티오페닐)프로피온산을 수득하고 이를 고리화반응하여 제조 할 수 있다.

이러한 일련의 과정을 통해, 본 발명은 순도가 99.5% 내지 99.9%이며, 산화 불순물의 함량이 0.01 내지 0.04%의 벤조티에핀 유도체를 제공하여, 불순물 각각의 양을 대체로 0.1 내지 0.2% 미만으로 관리하는 의약품에서 유용하게 사용할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실 시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

잘토프로펜 조고체 (순도 98.5%, 산화불순물 함량 0.01%) 100 g을 플라스크에 넣고 아세톤 700g으로 용해시켰다. 용해가 끝나면 첨가제로서 리튬아이오다이드(LiI) 0.5 g을 첨가하였다. 이후, 교반을 진행하면서 이소프로필에테르 200 g을 플라스크에 투입하고, 0 ℃로 냉각하여 2시간 교반 후 여과하였다. 건조후 잘토프로펜 고체의 순도를 통상의 방법(HPLC)으로 측정하였고 그 결과는 다음과 같다.

* 순도: 99.7 %, 산화불순물 함량 : 0.02 %

(실시예 2 내지 4)

LiI 대신에, NaI, Ki 및 CsI를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 순도 및 산화불순물의 함량의 측정결과는 다음 표 1과 같다.

[표 1] 첨가제 종류별 산화불순물의 생성량

	첨가제	순도	산화불순물 함량
실시예 2	NaI	99.9 %	0.01 %
실시예 3	KI	99.8 %	0.01 %
실시예 4	CsI	99.7 %	0.02 %

상기 실시예 1 및 표 1의 결7과로부터, 본 발명의 경우 산화불순물의 함량이 의약품 불순물 기준치보다 현저히 낮음을 알 수 있다.

(실시예 5)

잘토프로펜 조고체(순도 98.5%, 산화불순물 함량 0.01%) 100 g을 플라스크에 넣고 아세톤 700 g으로 용해시켰다. 용해가 끝나면 첨가제로 소디움아이오다이드 0.05 g을 첨가하였다. 교반을 진행하면서 이소프로필에테르 200 g을 플라스크에 투입하고, 0 ℃로 냉각하여 2시간 교반후 여과하였다. 건조후 잘토프로펜 고체의 순도를 측정하였고 결과는 다음과 같이 산화불순물의 함량이 적음을 알 수 있다.

* 순도: 99.3 %, 산화불순물 함량 : 0.05 %

(실시예 6 내지 8)

NaI의 투입량을 하기 표 2와 같이 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하였다. 순도 및 산화불순물의 함량의 측정결과는 다음 표 2와 같다.

[표 2]

	첨가제(NaI) 양	순도	산화불순물 함량
실시예 6	0.1 g	99.5 %	0.04 %
실시예 7	0.5 g	99.9 %	0.01 %
실시예 8	5 g	99.8 %	0.01 %

(비교예 1 및 실시예 9)

잘토프로펜 조고체의 재결정 (첨가제 유무의 경우 비교)

잘토프로펜 조고체 (순도 98.5%, 산화불순물 함량 0.01%) 100 g을 각각 두개의 플라스크에 넣고 아세톤 700g으로 각각 용해시켰다. 용해가 끝나면 한쪽에는 첨가제를 넣지 않고(비교예 1), 다른 한쪽에는 첨가제로 포타슘아이오다이드 0.5 g을 첨가하였다(실시예 9). 교반을 진행하면서 이소프로필에테르 200 g을 각각의 플라스크에 투입하고 0 ℃로 냉각하여 2시간 교반후 여과하였다. 이후 용매 종류를 하기 표 3과 같이 변경하여 반복실험을 진행하였다. 각각의 경우에 대한 건조후 순 도를 측정결과는 다음과 같다.

[표 3] 첨가제 유무에 따른 산화 불순물 생성량

용매(ㅧ7/ㅧ2)	비교예 1(첨가제 투입 없음)		실시예 9(첨가제 투입)
용매(ㅧ7/ㅧ2)	순도	산화불순물 함량	순도	산화불순물 함량
아세톤/IPE	99.0 %	0.12 %	99.8 %	0.01 %
벤젠/노말헥산	98.7 %	0.19 %	99.7 %	0.01 %
MC/노말헥산	98.4 %	0.25 %	99.6 %	0.02 %
EA/노말헥산	98.2 %	0.39 %	99.5 %	0.01 %
CHCl3/노말헥산	98.9 %	0.28 %	99.7 %	0.01 %

상기 표 3의 결과로부터, 용매의 종류를 달리하는 것보다, 첨가제의 투입유무에 따라 산화불순물의 함량 차이가 현저함을 알 수 있으며, 본 발명의 경우가 의약품에 적용하기가 효과적임을 알 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법은 화합물의 정제시 금속요오드를 첨가제로 사용함으로써, 산화불순물의 양을 최소화하여 고순도의 벤조티에핀 유도체를 얻을 수 있으므로 의약품에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

유기용매 존재하에서 벤조티에핀 유도체의 조고체(crude solid)에 금속요오드를 첨가하여 재결정하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 벤조티에핀 유도체의 정제방법.

(화학식 1)
제 1항에 있어서,

상기 금속요오드가 LiI, NaI, KI, 및 CsI 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 벤조티에핀 유도체의 정제방법.
제 1항에 있어서,

상기 금속요오드의 사용량이 벤조티에핀 유도체의 조고체 중량에 대하여 0.01% 내지 10%의 중량비로 사용하는 것인 벤조티에핀 유도체의 정제방법.
제 1항에 있어서,

상기 유기용매가 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드, 에틸렌다이클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸알콜, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것인 벤조티에핀 유도체의 정제방법.