KR101437695B1

KR101437695B1 - 요오드화 페닐 유도체의 연속 결정화 방법

Info

Publication number: KR101437695B1
Application number: KR1020087002295A
Authority: KR
Inventors: 얀 세르벤카; 크할리드 후싸인; 아르네 더블베 오뷔에
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2014-09-03
Also published as: JP4960358B2; CN101248027B; US20080194876A1; WO2007013816A1; CN101248027A; EP1915328A1; JP2009502911A; NO20053676D0; KR20080034902A; US8163965B2

Abstract

본 발명은 용매의 적어도 일부분을 제거함으로써 용매 중 조 생성물로부터 연속 결정화에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는, 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법을 기술한다. 이 때 연속 결정화 공정은 1 이상의 결정화기 중 결정화기 함유물의 끓는점에서 수행된다.

연속 결정화, 용매 제거, 결정화기, 요오드화 아릴 화합물, 증류 컬럼

Description

요오드화 페닐 유도체의 연속 결정화 방법{CONTINUOUS CRYSTALLISATION PROCESS OF IODINATED PHENYL DERIVATIVES}

본 발명은 저비용으로 효율적이고 안전한 방법으로 정제할 수 있는 요오드화 X-선 조영제와 같은 요오드화 아릴 화합물의 결정화에 의한 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 산업적 규모의 방법에 관한 것이다.

많은 요오드화 아릴 화합물이 당업계에 공지되어 있다. 그 중에서, 삼요오드화 페닐 유도체가 보편적으로 X-선 조영제로서 사용된다. 서로 페닐 고리의 메타 위치에 존재하는 3개의 요요드 원자 및 1개 이상의 비요오드 치환된 페닐 탄소에서의 다양한 치환기를 포함하는 삼요오드화 페닐 화합물은 흔히 여러 형태 간의 전이에 대한 입체 장애를 갖는 여러 형태로 달성된다. 임의로 치환된 알킬렌 가교기와 같은 연결기를 통해 연결된 2개의 요오도페닐 기를 포함하는 소위 이량체 화합물은 특히 벌키한 치환기에 의해 구속된다.

1차 제조 방법의 마지막 단계에서, 요오도페닐 화합물과 같은 요오드화 아릴 화합물을 포함하는 조 생성물은 정제되어야만 한다. 정제에 대한 보편적인 시스템은 결정화에 의한 정제이다. 결정 성장 속도를 촉진시키기 위해서는, 결정화가 승온에서 일어날 필요가 있다. 결정화는 또한 높은 과포화에 의해 촉진된다. 하지 만, 높은 과포화는 결정화된 화합물의 제한된 순도를 야기시킬 수 있다. 결정화 과정은 시간 및 장치 크기를 지나치게 요구하며 이의 수행에는 수일이 걸릴 것이다. 이러한 결정화 단계는 산업적 규모의 방법에 종종 방해가 된다.

결정화는 배치 공정으로 수행된다. 산업적 규모의 배치 크기는 보통 수백 kg 내지 수톤이며, 상당한 크기의 결정화 장치를 요구한다. 따라서 공정을 가속화시키기 위한 많은 시도가 행해져왔다.

EP 747　344 A1은 대기압에서 용액의 환류에 의한 요오파미돌의 정제 및 결정화를 개시한다.

WO 99/18054는 승압하에 결정화를 수행하는, 예를 들어 트리요오도페닐 기를 함유하는 화합물의 결정화 배치 방법을 개시한다.

배치 결정화 공정을 사용시 용매에 생성물의 적절한 포화 또는 과포화를 제공하기 위한 다양한 용매계가 제안되어 있다(예를 들어, US 4　250 113, EP 747　344, GB 2　280　436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 및 WO2005/003080 참조).

수행이 보다 용이하면서도 시간 소비에 관한 요구를 줄이고 나아가 비싼 장치의 요구를 감소시키는 방법을 발견하는 것 이외에, 제조 방법의 주요한 과제는 X-선 조영제가 예를 들어 정맥내 투여와 같은 생체내 투여에 적합하도록 건강 권위자(Health Authorities)에 의해 설정된 순도에 관한 기준을 충족시키는 것이다. 예를 들어, 유럽 약전은 시판되는 X-선 조영제 비시파크(Visipaque)™의 활성 제약 성분(API)인 이량체 화합물 요오딕산올 (1,3-비스(아세트아미노)-N,N'-비스[3,5-비 스-(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판) 및 시판되는 X-선 조영제 옴니파크(Omnipaque)™의 활성 제약 성분(API)인 단량체 화합물 요오헥솔 (5-(아세틸(2,3-디히드록시프로필)아미노)N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드))의 순도가 98.0% 미만이도록 규정한다.

요오도페닐 화합물과 같은 요오드화 아릴 화합물이 연속 결정화 공정에 의해 성공적으로 정제될 수 있다는 것은 현재 놀라운 발견이다.

발명의 요약

일 실시태양에서, 본 출원은 방법 동안 용매의 적어도 일부분을 제거함으로써, 용매 중 요오드화 아릴 화합물을 포함하는 상응하는 조 생성물의 연속 결정화에 의한 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법을 제공한다. 구체적으로, 생체내 X-선 조영제의 활성 제약 성분(API)으로서 사용되는 것들과 같은 요오도페닐 화합물은 연속 결정화 공정에 의해 제조될 수 있다. 결정화 공정을 연속 결정화 공정으로 수행함으로써, 장치의 부피 및 시간 단위 당 수율은 증가되면서도 결정화된 요오드화 화합물의 순도 수준은 유지되거나 심지어는 증가될 수 있다.

발명의 상세한 설명

가장 넓은 범위에서, 본 발명은 방법 동안 용매의 적어도 일부분을 제거함으로써 용매 중 조 성생물로부터 요오드화 아릴 화합물의 연속 결정화에 의해 수행되는 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법에 관한 것이다.

용매의 적어도 일부분을 제거함으로써, 용매 중 화합물의 포화 또는 과포화 상태가 달성된다. 이는 용매로부터 원하는 정제된 화합물의 결정화를 촉진시킬 것이다.

화합물의 과포화는 또한 연속 결정화 공정 동안 용매 중 화합물의 용액에 역용매 또는 역용매 혼합물을 첨가함으로써 증가될 수 있다.

용매는 화합물이 일반적으로 잘 용해되는 액체 또는 액체 혼합물을 의미하며, 역용매는 화합물이 용매에서보다 덜 용해되며 바람직하게는 상당히 덜 용해되는 액체 또는 액체 혼합물을 의미한다.

요오드화 아릴 화합물의 결정화에 사용되는 다양한 역용매는 상기 기술한 선행 문헌에 공지되어 있다. 본 발명의 정제 방법에서, 역용매의 혼합물이 본 방법에 유리하게 사용될 수 있다. 역용매의 혼합물의 사용은 결정화되는 화합물의 용해도 및 역용매의 끓는점에 대해 바람직한 성질을 갖는 역용매를 생성할 수 있을 것이다.

별법으로, 결정화 공정에 사용되는 하나의 단일 역용매의 선택 또한 가능하다. 단일 역용매의 사용은 일반적으로 이러한 역용매가 역용매 혼합물에 대해 언급한 기준을 충족시킬 수 있는 경우에 바람직하다.

또다른 기술에서 용어 역용매는 역용매 혼합물 또는 단일 역용매를 포함하며, 용어 용매는 단일 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 단수 및 복수 형태는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

본 발명에서, 용매는 당업계에 공지된 임의의 과정에 의해 제거될 수 있다. 하지만, 연속 결정화 공정 동안 용매를 증류시킴으로써 용매를 제거하는 것이 바람직하다. 박막 증발 기법 또한 바람직하다. 용매를 제거하여 최적의 과포화도가 공정 동안 달성되어 실질적으로 불순물이 없는 결정 화합물을 얻게될 것이다. 결정은 용이하게 여과가능하며 이들은 우수한 수율로 얻어지는 것이 또한 바람직하다.

결정화되는 조 생성물이 용해된 용매와 공비물을 형성하는 역용매의 사용이 유리할 수 있다. 바람직하게는 공비물은 결정화 공정 동안 제거되는 고백분율의 용매를 포함하여야만 한다.

생체내 X-선 조영제에서 API로 사용되는 요오드화 아릴 화합물 및 특히 요오드화 페닐 화합물(화합물/화합물들을 집합적으로 나타냄)은 수용성이며, X-선 조영제는 일반적으로 API의 수용액으로서 상업적으로 제공된다. 이러한 계열의 화합물은 일반적으로 입체 장애성 유기 화합물이며 화합물이 결정화 구조에 의해 요구되는 형태를 채택하기 위해서는 열 에너지의 높은 투여가 요구된다. 따라서, 결정화기(crystalliser) 함유물의 끓는점 이하의 승온에서 작업함으로써 필요한 열 에너지를 제공한다. 그러므로 역용매 및 결정화되는 조 생성물의 용액과의 혼합물 중의 역용매의 끓는점은 중간정도이어야 하는데, 이는 조 생성물의 요오드화 화합물 및 다른 성분, 및 용매는 안정한 온도이어야 한다. 바람직하게는 용매 및 역용매의 끓는점은 상압에서 150℃미만, 더욱 바람직하게는 120℃ 미만, 예를 들어 30℃ 내지 110℃이어야 한다. 결정화는 200℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 특히 120℃ 미만의 온도에서 실행되어야만 한다. 결정화는 대기압 또는 승압, 예를 들어 0.05 내지 20 bar의 과압에서 실행되어야만 한다. 결정화는 용액(즉, 결정화기 함유물)의 결정화 공정에 사용되는 특정 압력, 바람직하게는 상압에서의 끓는점에서 수행되어여만 한다.

역용매는 조 생성물의 용액과 완전히 혼합가능하여야만 한다. 역용매가 용액 중의 조 생성물에 첨가되는 경우, 조 생성물의 포화 또는 과포화가 발생하고, 화합물이 끓고 있는 용액으로부터 결정화될 것이다.

조 생성물로부터 결정화되는 화합물에 대한 역용매는 일반적으로 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 및 탄화수소, 특히 알콜, 알콜-에테르, 에테르 및 케톤, 예를 들어 C₂ _-5알콜로부터 선택된다. 적합한 역용매의 예는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, i-부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜을 포함하는 펜탄올, 아세톤, 에틸-메틸 케톤, 포름알데히드, 아세트알데히드, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 등 및 이들 화합물의 혼합물을 포함한다. 1-메톡시-2-프로판올과 같은 C₂-C₁₀ 알킬렌 글리콜의 C₁-C₅-모노알킬에테르, 및 2-프로판올이 특히 바람직하다.

조 생성물은 화합물의 1차 제조로부터 얻어진다. 1차 제조는 아릴 기, 예를 들어 페닐 기가 히드록시 기, 아미노 기, 에테르 기, 및 유사한 기로 추가로 임의로 치환된 히드록시 알킬 및/또는 아실아미노 및/또는 알킬아미노카르보닐 기에 의해 치환되거나 또는 알킬 사슬이 옥소 또는 티오 기를 함유할 수 있는 다단계 합성 방법이다. 아릴 기는 요오드 원자로 추가로 치환되는데, 페닐 기의 경우, 3개의 요요드 원자에 의해 치환되며, 이들은 서로 메타 위치에 존재한다. 삼요오드화 페닐 화합물 뿐 아니라 이러한 화합물의 이량체 및 다량체, 특히 이들의 비이온성 화합물이 X-선 조영매의 API로서 유용함은 상기 나타낸 바와 같다.

이러한 단량체 및 이량체의 예에는 디아트리아조에이트, 요오벤자메이트, 요오카르메이트, 요오세타메이트, 요오드아미드, 요오디파미드, 요오딕산올, 요오헥솔, 요오펜톨, 요오베르솔, 요오파미돌, 요오트롤란, 요오독사메이트, 요오글리케이트, 요오글리카메이트, 요오메프롤, 요오파노에이트, 요오페닐레이트, 요오프로마이드, 요오프로네이트, 요오세레이트, 요오시미드, 요오타술, 요오탈라메이트, 요오트록세이트, 요옥사글레이트, 요옥시탈라메이트, 메트리자미드, 메트리조에이트, 요오비트리톨, 요옥사글산, 요오시멘올 및 WO96/09285 및 WO96/09282에 공지된 단량체 및 이량체를 포함하는 당업계의 다른 화합물이 있다.

상기 열거된 몇몇 단량체 및 이량체는 시판되는 X-선 조영제의 API, 예를 들어 옴니파크™의 요오헥솔, 이소뷰(Isovue)™의 요오파미돌, 요오메론(Iomeron)™의 요오메프롤, 울트라비스트(Ultravist)™의 요오프로미드, 이소비스트(Isovist)™의 요오트롤란, 비시파크™의 요오딕산올 및 제네틱스(Xenetix)™의 요오트리비트롤이다. 이들 화합물은 최대량으로 제조되며, 효율적이고 경제적인 실행가능한 공정이 연속적으로 실행된다.

상기 언급한 화합물 및 이들의 제조 방법은 문헌 및 특허 공보, 예를 들어 US 특허 4　364　921, US 특허 4　250　113, US 특허 5　349　085, US 특허 4　001　323, US 특허 4　352　788, US 특허 4　341　756 및 US 특허 5　043　152에 공지되어 있다.

결정화 전에 1차 제조로부터의 조 생성물을 포함하는 용액을 추가로 정제할 수 있다. 바람직하게는, 조 생성물의 용액이 일정량의 염을 포함하는 경우에는, 용액은 예를 들어 이온 교환 컬럼 상의 처리에 의해 완전히 또는 부분적으로 탈염화될 수 있다. 화학 합성 단계 동안 사용되는 임의의 용매는 또한 필요하다면 결정화 공정을 실질적으로 방해하지 않을 정도의 양으로 감소되어야만 한다. 용매 및 용매의 가능한 공비물은 화합물이 붕해되기 시작하는 온도보다는 낮지만, 결정화 공정을 촉진하기에 충분한 에너지를 공급할 수 있을 만큼 충분히 높은 끓는점을 가져야만 한다.

용액은 또한 예를 들어 진공하 및/또는 공비 증류에 의해 용매의 일부를 제거함으로써 농축될 수 있다. 예를 들어, 용매로서 물의 양은 조 생성물의 5 내지 100 중량%, 바람직하게는 50 중량% 미만으로 다양할 수 있다.

상기 기술한 바와 같이 임의로 전처리된 합성으로부터의 조 생성물은 결정화기에 대한 공급물 스트림으로서 사용된다. 결정화 유닛은 1 이상이 증류 컬럼 및, 공급물 스트림에 대한 1 이상의 유입구 및 생성물 스트림에 대한 1 이상의 배출구가 장착된 1 이상의 결정화 탱크를 포함한다. 탱크에는 추가적으로 예를 들어 온도 조절용 재킷으로서 히터가 장착될 것이며, 혼합 기구 또한 장착될 수 있다. 임의로 탱크는 예를 들어 추가적인 역용매를 공급하고/하거나 시료를 추출하기 위한 유입구 및 배출구 개구를 추가로 포함한다. 공급 및 추출은 바람직하게는 액체를 안과 밖으로 펌핑하여 수행되지만, 중력을 이용하는 것과 같은 다른 배열 또한 실현가능하다.

결정화기의 함유물을 가압할 수 있도록 결정화 유닛이 추가로 장착될 수 있다.

바람직하게는 용매, 예를 들어 물 및 1 이상의 역용매에 현탁된 적합한 양의 결정화되는 생성물 결정을 용액 중의 조 생성물의 공급을 수행하는 결정화기에 사전로딩한다. 결정핵의 사용은 초기 결정화 공정을 향상시킬 것이고 정상 상태 조건의 확립을 촉진시킬 것이다.

결정화 공정을 시작시, 바람직하게는 상기 기술한 바와 같이 전처리된 조 생성물의 용액을 포함하는 공급물 스트림을 바람직하게는 결정의 현탁액이 사전로딩되고 상기 기술된 바와 같이 장착된 결정화기내에 로딩시킨다. 바람직하게는 증류를 통한 용매의 제거는 용매 중 화합물의 과포화의 생성을 제어한다. 역용매가 사용되는 경우, 특히 용매 및 역용매가 증류되는 공비물을 형성하는 경우에는, 역용매는 동일한 유입구 또는 별도의 유입구를 통해 결정화기에 공급된다.

바람직하게는 용액 중의 조 생성물 및 사용되는 역용매를 일정 속도로 결정화기로 도입한다. 생성물 스트림의 결정화 화합물을 현탁액으로서 일정 속도로 배출한다. 용매 중 조 생성물의 공급 속도(F1)의 합은 증류되는 용매의 양(F2)와 생성물 스트림으로서 배출되는 화합물의 양(F3))과 동일한데, 즉, 정상 상태에서 F1 = F2 + F3이다. 역용매가 F4의 양으로 사용되는 경우, 정상 상태는 F1 + F4 = F2 + F3인 것을 특징으로 한다. 용매의 공급 및 제거 속도, 및 (용매와 역용매가 공비물을 형성하는 경우에는) 역용매의 공급 및 제거 속도가 결정화기 중 화합물의 체류 시간을 결정할 것이다. 체류 시간은 결정화 화합물의 반응속도 및 요구되는 생산능에 따라 설정될 수 있다. 각각의 결정화기의 최적의 체류 시간은 사용되는 결정화기의 수 및 부피에 의존하며 각각의 구체적 방법에 대해 최적화될 것이다.

공급 속도 F1 및 임의의 F4는 공급물 스트림에서의 화합물 및 역용매의 농도에 따라 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

방법의 변수들이 시간에 따라 변화하지 않는다면, 그 방법은 정상 상태로 고려된다. 정상 상태는 특정 용매 및 역용매 함량, 온도, 모액 농도, 마그마 밀도 및 입도 분포를 특징으로 한다.

결정화 공정은 1 이상의 결정화기를 사용하여 수행된다. 각각의 결정화기는 바람직하게는 증류 컬럼이 장착되어 있다. 결정화기는 일반적으로 연속적으로 커플링될 것인데, 하기 상세하게 설명하는 바와 같이 임의로 여과 후의 생성물 스트림 및 모액 또는 결정은 연속적인 하나의 결정화기에서 1 이상의 이전 결정화기로 부분적 재순환된다. 전체 용해도는 용매를 제거하고 임의로는 역용매가 사용되는 경우 잔량의 역용매를 결정화기에 첨가함으로써 제1 결정화기에서 후속 결정화기로 갈수록 감소한다.

화합물의 충분한 수율 및 순도는 단 하나의 결정화기에서만 달성될 수 있지만, 일반적으로 2개 이상의 결정화기에서 방법을 실행하는 것이 바람직하다. 따라서, 여러개의 결정화기를 사용함으로써, 화합물의 총 수율을 분배하고 방법을 보다 온화하게 수행하게 된다. 이는 총 수율, 여과가능성 뿐 아니라 결정화된 화합물의 순도에 있어서도 유리할 것이다.

예를 들어, 요구되는 수의 연속 결정화기를 사용하거나, 또는 최종 결정화기 또는 중간 결정화기로부터 이전 결정화기로 전체 또는 일부의 회수되는 물질을 재순환시키거나, 또는 이러한 과정의 조합에 의한, 연속 결정화 공정에 사용될 수 있는 유동 패턴의 몇가지 조합이 있다.

예를 들어, 연속 결정화는 2개 이상의 결정화기, 예를 들어 3개의 결정화기를 연속으로 설정함으로써 수행될 수 있다. 이러한 결정화기 중 1개 이상은 용매, 임의로는 공비 혼합물로서의 용매 제거를 위한 증류 컬럼이 장착되어 있다. 바람직하게는 결정이 사전로딩된 제1 결정화기에는 용매 중 조 생성물 및 임의로는 역용매가 로딩된다. 결정화기의 온도는 함유물의 끓는점으로 조정되며, 용매(공비 증류가 수행되는 경우에는 역용매와의 혼합물)가 증류된다. 제1 결정화기로부터의 현탁액(생성물 스트림)을 제2 결정화기로 옮기고 끓는 상태를 유지시킨다. 증류를 통해 용매를 제거함으로써 용매 함량을 더욱 감소시킨다. 용매 함량이 감소되는 경우, 더욱 많은 화합물이 결정화된다. 임의로는, 결정화기의 함유물의 요구되는 부피를 유지시키기 위해 역용매 또는 용매/역용매의 추가량을 첨가한다. 현탁액(생성물 스트림)을 연속된 또다른 결정화기로 옮기고, 충분한 물질이 결정화될 때까지 제2 결정화기에서 기술된 바에 따라 처리할 수 있다. 마지막 단계로서, 현탄액을 온도가 결정화기 함유물의 끓는점 미만인 결정화기로 옮길 수 있다. 증류 컬럼이 장착될 필요가 없는 이 유닛에서의 구동력은 냉각에 의한 용해도의 감소이다. 최종 결정 화합물을 여과 및 세정(필요한 경우)을 통해 마지막 결정화기로부터 단리시키고 또한 건조시켜 건조 결정 화합물로서 모을 수 있다.

이러한 배열에서, 결정의 농도는 모든 결정화기에서 높을 것이며, 용매는 본 공정으로부터 빠르게 제거된다. 요구되는 체류 시간은 짧으며 결정화기의 크기는 상대적으로 작다. 하지만, 이러한 배열은 화합물의 불순물의 침착에 민감한데, 이는 최종 결정 화합물이 불순물이 풍부한 모액으로부터 단리되기 때문이다. 따라서 이러한 배열은 불순물의 농도가 상대적으로 낮고/낮거나 결정화에 의한 정제 선택도가 높은 경우에 가장 적합할 것이다.

또다른 배열은 회수된 물질을 재순환시키고 연속된 최종 결정화기가 아닌 결정화기로부터 생성물 스트림의 형태로 화합물을 배출시키기 위한 배열을 포함한다.

이러한 배열은 많은 결정화기, 예를 들어, 상기 설명한 바와 같이 배열된 3개의 결정화기를 포함한다. 제1 결정화기로부터의 스트림을 배출시켜 제2 및 또다른 결정화기로 공급한다. 모든 결정화기는 임의로 증류 탑이 장착되어 있으며, 끓는점에서 함유물이 유지되도록 가열된다. 결정의 현탁액 스트림 또는 결정화기로부터 여과된 결정을 이전의 결정화기 중 하나, 예를 들어 제1 결정화기로 직접 또는 용매 중 조 생성물의 공급물 스트림에 용해 후에 재순환시킨다. 결정 화합물을 이러한 결정화기로부터 배출시키고, 여과시키고, 세정시키고, 바람직하게는 건조시킨다. 이러한 배열은 최종 결정 화합물의 순도가 매우 우수하며 수율이 더욱 향상될 수 있다는 이점을 가진다. 한편, 제2 및 또다른 결정화기의 마그마 밀도는 감소되며, 이는 연장된 체류 시간 및 보다 큰 부피의 결정화기를 요구할 수 있다. 하지만, 나타낸 단점은 마지막 탱크에서 제1 결정화기 및 중간 결정화기 중 1 이상으로 일정량의 결정을 재순환시킴으로써 줄일 수 있다.

별법으로, 본 방법은 화합물이 주로 연속 결정화 공정으로 결정화된 후 남은 결정화가 배치 결정화 공정으로 수행되는 연속 결정화 공정 및 배치 결정화 공정의 조합으로서 수행될 수 있다. 또한 배치 결정화 형태로 초기 결정화를 수행한 후, 연속 결정화 공정으로 (바람직하게는 동일한 결정화기에서) 결정화를 계속할 수 있다. 이러한 배열의 목적은 연속 결정화 모드로 바꾸기 전에 용액 중 충분한 양의 결정을 달성하기 위한 것이다. 연속 결정화 공정에 이어, 화합물이 배출되고 필요하거나 또는 바람직하게는 세척되고 건조한 후 화합물을 모으는 배치 결정화가 있을 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 역용매로서 1-메톡시-2-프로판올을 사용하고 증류 컬럼이 장착된 하나 또는 여러개의 결정화기를 사용하는, 물 및 가능한 추가의 용매로부터의 요오헥솔 및 요오딕산올의 연속 결정화 공정을 포함한다. 본 방법은 결정화기 함유물의 일반적인 끓는점에서 또는 승압을 사용하는 경우에는 보다 고온에서 수행된다.

조 요오헥솔 생성물 또는 조 요오딕산올 생성물 kg 당 약 0.1 내지 0.7 l의 물 및 조 요오헥솔 kg 당 1 내지 4 l의 1-메톡시-2-프로판올 또는 조 요오딕산올 생성물 kg 당 1 내지 4 l의 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 공급물 스트림을 F1(시간 단위 당 조 생성물 및 용매/역용매의 양)의 속도로 결정의 현탁액을 포함하는 결정화기에 연속적으로 첨가한다. 결정화기를 연속적으로 가열시킨다. 물/1-메톡시-2-프로판올 공비물을 F2(시간 단위 당 공비물의 양)의 속도로 증류 탑으로부터 연속적으로 증류시킨다. 이를 통해 물 함량은 원하는 수준으로, 일반적으로는 조 요오헥솔 생성물 kg 당 0.1 l 이하 및 조 요오딕산올 생성물 kg 당 0.15 내지 0.25 l로 감소된다. 용매 중 결정 화합물의 현탁액(생성물 스트림)을 여과 유닛이나 또는 연결된 제2 결정화기로 결정화기의 부피를 일정하게 유지시키는 F3(시간 단위 당 양)의 속도로 연속적으로 옮긴다. 따라서, 정상 상태에서 F1 = F2 + F3이 된다. 부피는 또한 예를 들어, 결정화 공정 동안 1-메톡시-2-프로판올을 F4의 속도로 연속적으로 첨가함으로써 조정될 수 있다.

전체 용해도는 제1 결정화기에서 연속된 최종 결정화기로 갈수록 감소한다. 순도, 결정 크기 및 수율에 대해 만족스런 결과를 달성하기 위해, 연속 결정화를 각각의 결정화기가 최적의 과포화도를 달성하는 1 이상의 결정화기에서 수행할 수 있다.

순수한 1-메톡시-2-프로판올은 119℃의 끓는점을 가지며 97.5℃에서 끓는 물과의 공비물을 형성한다. 이 공비물은 약 49%의 물을 포함한다. 97.5℃의 끓는점에서, 요오헥솔 및 요오딕산올은 충분한 열에너지와 함께 공급되므로, 용액으로부터 상대적으로 빠르게 결정화된다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 통해 추가로 기술될 것이다. 모든 %는 달리 표시되지 않는 한 중량%이다.

실시예 1

물/1- 메톡시 -2- 프로판올로부터 요오헥솔의 연속 결정화

96.7% 요오헥솔을 포함하는 조 생성물을 0.2 ml 물/g 조 생성물 및 1.0 ml 1-메톡시-2-프로판올/g 조 생성물의 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다.

요오헥솔을 1-메톡시-2-프로판올 및 물 중 조 생성물의 용액으로부터 결정화하였다. 연속 공비적 물 제거에 의해 과포화가 나타났다. 1100 ml 작업 부피의 교반된 재킷 강(steel) 결정화기에서 결정화를 수행하였다. 결정화기에는 물 제거를 위한 증류 탑 및 유입구 유량(조 생성물 용액 및 1-메톡시-2-프로판올) 및 유출구 유량(증류물 및 생성물 현탁액)의 조절을 위한 펌프가 장착되어 있었다. 유입구 유량에는 조 생성물 용액 및 1-메톡시-2-프로판올을 사전가열시키기 위한 열 교환기가 장착되어 있었다.

전체 환류하에 1000 ml의 끓고 있는 1-메톡시-2-프로판올 중 300 g 요오헥솔 결정이 사전로딩된 결정화기에서 연속 결정화 공정을 개시하였다. 사전가열된 조 생성물 용액 및 1-메톡시-2-프로판올을 각각 연속적으로 8.8 ml/min 및 21.1.ml/min의 속도로 끓고 있는 현탁액을 포함하는 결정화기로 공급하였다. 물을 1-메톡시-2-프로판올/물 증류물로서 6.6 ml/min의 속도로 연속적으로 제거하였다. 결정의 현탁액을 결정화기 함유물 중의 현탁액 부피가 일정하게 유지되는 결정화기로부터 연속적으로 배출시켰다. 약 3 시간의 작동 후 정상 상태에 도달하였다. 결정화기에서의 현탁액의 체류 시간은 47분이었다. 정상 상태에서 모액 중 UV-흡수 물질(244.5 nm)의 농도는 5.9%였다. 정상 상태에서 모액 중 물 함량은 1.05%였다. 결정 요오헥솔 생성물의 순도는 99.0%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 단위 당 처리량은 315 kg 요오헥솔/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 12 kg 요오헥솔/m³h이다.

실시예 2

물/1- 메톡시 -2- 프로판올로부터 요오딕산올의 연속 결정화

91.9% 요오딕산올을 포함하는 2605 g의 조 생성물을 1250 ml 물 및 3000 ml 1-메톡시-2-프로판올의 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다.

요오딕산올을 1-메톡시-2-프로판올 및 물 중 조 생성물의 용액으로부터 결정화하였다. 연속 공비적 물 제거에 의해 과포화가 나타났다. 1100 ml 작업 부피의 교반된 재킷 강 결정화기에서 결정화를 수행하였다. 결정화기에는 물 제거를 위한 증류 탑 및 유입구 유량(조 생성물 용액 및 1-메톡시-2-프로판올) 및 유출구 유량(증류물 및 생성물 현탁액)의 조절을 위한 펌프가 장착되어 있었다.

조 생성물의 800 ml 1-메톡시-2-프로판올, 30 ml 물 및 100 ml 스톡 용액의 혼합물에 현탁된 355 g의 요오딕산올 결정이 사전로딩된 결정화기에서 연속 결정화 공정을 개시하였다. 결정화기가 끓는 상태로 되고 구비된 증류 탑을 통해 전체 환류상태가 된 후, 모든 펌프의 가동을 시작하고 46 시간 동안 유지시켰다. 7.5 시간의 체류 시간이 유지되도록 유량을 다음과 같이 선택하였다.

1-메톡시-2-프로판올 1.61 ml/min

조 생성물 용액 1.27 ml/min

증류물 0.44 ml/min

증류물 중 물의 농도는 41.6%였다.

정상 상태에서 모액 중 UV-흡수 물질(244.5 nm)의 농도는 4.4%였다. 정상 상태에서 모액 중 물 함량은 6.0%였다. 용매의 총량은 건조 조 생성물 kg 당 3.5 l(0.2 l/kg의 물 및 3.3 l/kg의 1-메톡시-2-프로판올)이었다. 여과 및 메탄올로 세정 후 결정 요오딕산올 생성물의 순도는 98.7%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 당 처리량은 34 kg 요오딕산올/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 5.6 kg 요오딕산올/m³h이다.

Claims

i) 요오헥솔 또는 요오딕산올을 포함하는 조 생성물 및 용매를 결정화기에 공급하는 단계;

ii) 용매의 적어도 일부분을 제거함으로써 과포화를 달성하고 유지하는 단계; 및

iii) (a) 용액 중 조 생성물을 일정 속도로 결정화기로 연속적으로 공급하고;

(b) 현탁액 중 결정화된 화합물을 일정 속도로 연속적으로 배출시키고;

(c) 용매를 일정 속도로 배출시키고;

(d) 결정화기의 부피를 일정하게 유지하는 정상 상태 조건을 확립하는 단계

를 포함하는, 결정화에 의해 요오헥솔 또는 요오딕산올을 연속 정제하는 방법.
제1항에 있어서, 용매는 증류를 통해 제거하는, 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 용매에서보다 덜 용해되는 역용매를 첨가하는, 방법.
제1항에 있어서, 1 이상의 결정화기 중 결정화기의 함유물의 끓는점에서 수행하는, 방법.
제1항에 있어서, 상압의 끓는점에서 수행하는, 방법.
제1항에 있어서, 승압의 끓는점에서 수행하는, 방법.
제3항에 있어서, 용매 및 역용매를 공비 증류에 의해 제거하는, 방법.
제1항에 있어서, 1 이상의 결정화 유닛을 사용하여 수행하는, 방법.
제3항에 있어서, 용액 중 조 생성물의 공급 속도 및 존재하는 경우 역용매의 공급 속도를 결정화기 중 화합물의 체류 시간에 의해 결정하는, 방법.
제1항에 있어서, 배치 결정화 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 역용매가 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 및 탄화수소를 포함하는 군의 용매를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 역용매가 C₂-C₁₀ 알킬렌 글리콜의 C₁-C₅-모노알킬에테르를 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 역용매가 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 용매가 물을 포함하는, 방법.
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