CN101248027B

CN101248027B - 碘化苯基衍生物的连续结晶方法

Info

Publication number: CN101248027B
Application number: CN2006800274787A
Authority: CN
Inventors: J·塞尔文卡; K·休萨因; A·W·阿比
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2026-07-28
Also published as: CN101248027A; EP1915328A1; JP2009502911A; KR20080034902A; NO20053676D0; JP4960358B2; US8163965B2; US20080194876A1; KR101437695B1; WO2007013816A1

Abstract

本发明描述一种用于提纯碘化芳基化合物的方法，其中提纯是通过除去至少一部分溶剂连续结晶在溶剂中的粗制品来进行的。该连续结晶方法在一个或多个结晶器中、并在该结晶器内容物的沸点完成。

Description

碘化苯基衍生物的连续结晶方法

发明的技术领域

本发明涉及一种通过结晶来提纯碘化芳基化合物，诸如碘化的X射线造影剂的有效和安全的低成本方法。本发明特别涉及到工业规模生产的方法。

相关技术描述

从目前工艺水平来看许许多多的碘化芳基化合物都是已知的。在这些化合物中，三碘化苯基衍生物通常被作为X射线造影剂。三碘化苯基化合物，包含三个在苯基环上的间位碘原子和在一个或多个非碘取代的苯基碳的各种取代基，经常会有多重构象并在构象之间相互转变时存在空间位阻。所谓的二聚化合物，是包含桥联基团连接的两个碘苯基团，诸如一个任意取代的亚烷基桥，它们尤其被庞大的取代基约束。

在初级生产过程的最后一步，包含诸如碘苯化合物的碘化芳基化合物的粗制品必须被纯化。通过结晶来提纯是一种用于提纯的常见方法。为了提高晶体生长动力学，结晶需要在高温下进行。通过高度过饱和也可以促进结晶。然而，高过饱和可能导致结晶化合物纯度受限。结晶过程非常需要时间和设备尺寸并且将会进行数天。结晶阶段通常是工业规模生产过程的一个瓶颈。

结晶是通过分批过程来完成的。在工业规模生产中批量的大小通常是从数百公斤直至数吨并且要求要有相当尺寸的结晶设备。因此人们为加快该过程做出了很多尝试。

EP 747 344A1透露了通过在大气压下回流溶液进行碘帕醇的提纯和结晶。

WO 99/18054公开了一种在高压下结晶例如含有三碘苯基的化合物的批量生产方法。

当使用批量结晶方法时，各种溶剂体系被建议用来使产物在溶剂中的适当饱和或过饱和，参见US 4 250 113，EP747 344，GB 2 280 436，WO 98/08804，WO99/18054，WO 02/083623和WO 2005/003080。

除了寻找更易实施并且更少要求时间消耗和昂贵设备的需求的方法，在生产过程中主要的挑战是满足由卫生当局设定的用于X射线造影剂适于体内给药例如用于静脉注射给药的纯净标准，例如，欧洲药典规定了工业X射线造影剂Visipaque^TM的活性药物成分(API)二聚化合物碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5二-(2，3-二羟丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)和工业X射线造影剂Omnipaque^TM的活性药物成分(API)单体化合物(5-(乙酰基-(2，3-二羟丙基)氨基)N，N′-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘基苯-1，3-二酰胺))碘苯六醇的纯度不少于98.0％。

本申请的发明人惊奇的发现碘化芳基化合物如碘苯化合物可以被一种连续结晶方法成功地提纯。

发明概述

在一个实施方案中本申请提供了一种用于碘化芳基化合物的提纯的方法，即通过在过程中除去至少一部分溶剂，使包含相应化合物的、溶剂中的粗制品连续结晶的方法。具体地说，碘苯化合物例如那些用作供体内使用的X射线造影剂的活性药物成分(API)可以通过一个连续结晶过程来生产。因为经过连续过程完成结晶，设备的单位体积和单位时间的收率增加，同时结晶碘化化合物的纯度水平保持不变甚至可能增加。

发明详述

宽泛地说，本发明涉及一种用于碘化芳基化合物提纯的方法，该方法中的提纯是通过在过程中除去至少一部分该溶剂使化合物从粗产品溶剂体系中连续结晶来进行的。

通过除去至少一小部分溶剂达到化合物在溶剂中的饱和或过饱和状态。这将促进所需纯化的化合物从该溶剂中结晶。

在该连续结晶方法中，通过在溶剂中的化合物的溶液中加入一种反溶剂或反溶剂的混合物，该化合物的过饱和状态可以进一步加强。

溶剂意味着化合物通常是可容易溶解于其中的液体或液体的混合物，而反溶剂意味着化合物在其中的溶解比在溶剂中少并且优选在其中的溶解显著少于在溶剂中的溶解的液体或液体的混合物。

用于碘化芳基化合物的结晶中的各种反溶剂可从以上讨论的现有技术中获知。在本发明的提纯过程中，使用反溶剂的混合物是有利的。使用反溶剂的混合物将能产生在被结晶化合物的溶解度和反溶剂沸点方面达到所需要的性质的反溶剂。

换句话说，选择一种单一的反溶剂用于该结晶过程也是可以的。当这种反溶剂可以满足混合反溶剂所涉及的标准时通常优选使用单一反溶剂。

反溶剂一词进一步详述包括反溶剂的混合物或单一反溶剂，溶剂一词包括单一溶剂或混合溶剂。一般说来，一种或多种在本文中的使用是可互换的。

在本发明中溶剂可以通过任何现有技术中已知的方法被去除。然而，优选通过在连续结晶过程中馏出溶剂来除去溶剂。也优选薄膜蒸馏法。溶剂将被除去以便在该过程中达到最佳的过饱和状态，进而得到基本上无杂质的结晶化合物。进一步优选晶体容易过滤而且收率高。

通过利用反溶剂与被结晶的粗制品在其中发生溶解的溶剂形成一个共沸混合物是有利的。优选此共沸混合物应该包括高比例的在该结晶过程中要被除去的溶剂。

碘化芳基的化合物、特别是作为体内X射线造影剂中的API的碘化苯基化合物(共同表示为化合物/此类化合物)可溶于水，并且该X射线造影剂通常被作为API的水溶液商业化提供。这些化合物通常是具有空间位阻的有机化合物并且此类化合物要达到该晶体结构所要求的构象必须要输入高热能。因此通过高温作业直至结晶器中的物质达到沸点来提供所需的热能。因此反溶剂以及结晶的粗制品溶液和反溶剂的混合物的沸点应该是适中的，并且在此温度粗制品中的碘化化合物及其他成分和溶剂是稳定的。优选溶剂和反溶剂的沸点在环境压力下应该低于150℃，更优选低于120℃，例如从30℃到110℃。结晶应该在低于200℃的温度下实现，优选低于150℃，特别是低于120℃。结晶应该在环境压力或在高压下实现，例如在从0.05到20bar的超压下。结晶应该在溶液的沸点，即在结晶过程中采用的特殊压力下实际结晶器中的物质的沸点进行，并且优选在环境压力下进行。

反溶剂应该与粗制品溶液充分地混溶。当反溶剂被加入到粗制品溶液中时，粗制品会产生饱和或过饱和状态，并且该化合物会从该沸腾的溶液中结晶出来。

用于化合物从粗制品中结晶的反溶剂通常是选自醇、酮、酯、醚和烃类，尤其是醇、醇-醚、醚和酮，例如C_2-5醇。合适的反溶剂的例子包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇，戊醇包括异戊醇，丙酮、乙基甲基酮、甲醛、乙醛、二甲醚、二乙醚、甲乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷等等以及这些化合物的混合物。尤其优选C₂-C₁₀烷撑二醇的C₁-C₅-单烷基醚例如1-甲氧基-异丙醇和2-丙醇。

粗制品是从此类化合物的初级生产中获得的。初级生产是一个多步合成的过程，在其中芳基基团，例如苯基，被羟基-烷基和/或酰胺基和/或烷基胺酰基团取代，这些取代基任选进一步被羟基、氨基、醚基、和类似的基团所取代，或烷基链基团可能包括氧代或硫基团。所述的芳基基团进一步被碘原子取代，苯基通常被三个碘原子彼此间位取代。三碘苯基化合物以及这种化合物的二聚体和多聚体、以及特别是非离子化合物正如上文所指出的那样可用作X射线造影剂的API。

这种单体和二聚体的例子是泛影酸盐、碘苯扎酸、碘卡酸、碘西他酸、碘达酸、胆影酸、碘克沙醇、碘苯六醇、碘喷托、ioversol、碘帕醇、碘曲仑、碘氧胺酸葡胺、碘甘酸葡胺、甘氨碘苯酸、碘美普尔、碘番酸、Iophenylate、碘普罗胺，iopronate、ioserate、碘西胺、碘酞硫、碘酞酸、碘曲西酸、碘克酸、碘羟酞酸、甲泛葡胺、甲泛影酸、碘比醇、碘克沙酸、碘美醇及其他化合物(从目前工艺水平包括WO96/09285和WO96/09282中已知的单体和二聚体)。

上文所列的单体和二聚体中有些是工业X射线造影剂的API例如Omnipaque^TM的碘苯六醇，Isovue^TM的碘帕醇，lomeron^TM的碘美普尔，Ultravist^TM的碘普罗胺，Isovist^TM的碘曲仑，Visipaque^TM的碘克沙醇和Xenetix^TM的iotribitrol。这些产物被大量生产并且不断地寻求高效和经济可行的生产方法。

上述的产品和它们的制造过程可从文献和专利出版物中获知，例如从美国专利4364921，美国专利4250113，美国专利5349085，美国专利4001323，美国专利4352788，美国专利4341756和美国专利5043152中获知。

在结晶前，包含从初级生产中得到的粗制品的溶液可以被进一步纯化。优选地，如果粗制品溶液包括大量的盐，该溶液可以被完全或部分地脱盐，例如通过离子交换柱处理。在化学合成步骤期间所用的任何溶剂如有必要也应该减少到对结晶过程基本上无干扰的量。该溶剂和预期的溶剂共沸混合物的沸点应该低于化合物开始分解时的温度，但是也要足够高以便可以提供充分的能量以促进结晶过程。

该溶液也可以通过除去部分溶剂而被浓缩，例如在真空下和/或通过共沸蒸馏。例如作为溶剂的水的数量可以占粗制品重量的5％到100％不等，优选按重量计低于50％。

任选按如上述说明的预先处理的合成的粗制品被作为原料流加入到结晶器中。该结晶单元包括一个或多个结晶池，至少其中一个具有一个蒸馏塔和至少一个用于原料流的进口和一个用于产品流的出口。结晶池应该进一步具有一个加热器，例如一个用于温度控制的护套，并且也可以具有一个混合装置。结晶池任选包括更多的进口和出口孔，例如用于附加的反溶剂的进料和/或用于提取样品。进料和提取优选通过泵入和泵出液体完成，然而其他的方案，如利用重力也是可行的。

结晶单元可能被进一步装备，使结晶器中物质能被加压。

执行粗制品溶液进料的结晶器，优选预加入合适量的待结晶的产物晶体，使其悬浮于溶剂中，例如水，和一种或多种反溶剂中。通过利用种晶将加强初始结晶过程并且促进稳态条件的建立。

当开始结晶过程时，包括优选如上所述的预先处理的粗制品溶液的原料流被加入到优选如上所述装备和预加入晶体悬浮液的结晶器。优选通过蒸馏法除去溶剂，控制化合物在溶剂中产生的过饱和状态。如果使用一种反溶剂，特别是当溶剂和该反溶剂形成被馏出的共沸混合物时，反溶剂或者通过相同进口或者通过不同的进口进入结晶器。

粗制品溶液和反溶剂在使用时优选以恒定速率进料至结晶器。产品流中的结晶化合物以混悬液的形式以恒定的速率被提取。溶液中粗制品进料速率的总额(F1)等于馏出溶剂的量(F2)加上作为产品流抽出的化合物的量(F3)，换言之，在稳态下F1＝F2+F3。如果使用了反溶剂，其用量为F4，则该稳态特征为F1+F4＝F2+F3。当溶剂和反溶剂形成共沸混合物时，进料速率和除去的溶剂以及除去的反溶剂将决定结晶器中化合物的驻留时间。驻留时间可以根据结晶化合物的动力学和所需要的生产能力来被设置。在每个结晶器中的最佳驻留时间取决于所使用的结晶器的数量与体积并且将对每个特定的过程进行优化。

进料速率F1和任选的F4依据原料流中化合物和反溶剂的浓度可以是相同或不同的。

如果过程变量没有随时间而变则该过程被认为是稳态的。稳定状态的特征在于具有特定的溶剂和反溶剂含量、温度、母液浓度、稠液密度和粒度分布。

结晶过程的运转要使用一个或多个结晶器。每个结晶器都优选配备一个蒸馏塔。结晶器通常是串联连接的，任选带有产品流和母液或过滤得到的晶体从一个结晶器中再到一个或更多个前述的串联结晶器中的部分再循环操作，这将在下文进行详述。通过除去溶剂和任选在结晶器中添加一个平衡量的反溶剂(当使用时)使得从第一个到后继的结晶器的总体溶解度降低了。

虽然仅在一个结晶器中也可以实现化合物的充分收率和纯度，但通常优选在两个或更多结晶器中运行该过程。因此通过使用多重结晶器则该化合物的总收率被分开并且该过程完成得更平缓。这些可能会对结晶化合物的总收率，滤过率以及纯度有益。

在该连续结晶过程中可以使用流动方式的几种组合，例如通过串联使用所需数量的结晶器，通过再循环全部或部分的回收物料，即从最终的结晶器或从一个中间结晶器到一个先前的结晶器，或此种过程的组合。

例如一个连续的结晶可以通过串联安装两个或更多结晶器来进行，例如三个结晶器。一个或多个结晶器安装有蒸馏塔用于除去溶剂，任选地作为共沸混合物除去。第一个结晶器，优选预加入晶体，载有粗制品溶液和任选带有一种反溶剂。结晶器里的温度被调节至内容物的沸点，并将溶剂(当进行共沸蒸馏时，与反溶剂混合)蒸馏除去。从第一个结晶器中出来的混悬液(产品流)被转移到第二结晶器中并保持沸腾。通过蒸馏法除去溶剂使得溶剂含量被进一步减少。当溶剂含量减少时，更多的化合物被结晶出来。任选地加入额外量的反溶剂或溶剂/反溶剂以保持结晶器中物质所需的体积。混悬液(产品流)可以被转移到串联序列中更远的结晶器里并且如第二个结晶器描述的那样进行处理，直到足够的物料被结晶出来。作为最后一步，该混悬液可以被转移到一个温度低于结晶器中物质的沸点的结晶器中。在这个单元无需安装蒸馏塔，驱动力是通过冷却降低溶解度。最终的结晶化合物从最后的结晶器中通过过滤和冲洗(如果需要)被分离出来，也可以通过干燥和收集得到干燥的结晶化合物。

在这个方案中晶体的浓度在所有的结晶器中都很高，并且溶剂在过程中被迅速地除去。所需的驻留时间短并且结晶器的尺寸也可以相对的小。然而，这个方案对化合物中沉淀的杂质灵敏，因为最终的结晶化合物是从杂质富集的母液中分离得到的。这个方案因此将最适合于杂质的水平相对低和/或通过结晶作用提纯的选择性高的时候。

一个可选择的方案包括回收原料的再循环的安排和以产品流的形式从一个串联序列中的非最终结晶器里抽出该化合物。

这个方案包括多个结晶器，例如如上述排列的三个结晶器。第一个结晶器的馏分被抽出并注入第二个和更远的结晶器中。所有的结晶器任选配备蒸馏塔并加热以保持内容物在沸点温度。从一个结晶器中出来的晶体或经过滤的晶体悬浮液物流被再循环到一个先前的结晶器中，例如直接地或者在粗制品溶剂的原料流中溶解之后循环到第一个结晶器中。该结晶化合物从这个结晶器中抽出，过滤和冲洗，如果需要的话，并且干燥。这个方案具有的好处是最终的结晶化合物的纯度非常好并且收率可以被进一步提高。另一方面，第二个以及更远的结晶器的稠液密度减少了，并且这可能需要延长驻留时间和需要更大体积的结晶器。然而所提到的缺点通过从终池到第一个结晶器和到一个或多个中间的结晶器的一定量晶体的再循环可以被减小。

进一步选择该过程可以作为一个连续结晶过程和一个批量结晶过程的组合来运行，化合物先主要在该连续的结晶过程中结晶，然后剩下的结晶过程以批量结晶进行。当然也可以批量结晶的方式完成初始的结晶，然后再以连续结晶过程继续结晶，优选在相同的结晶器中结晶。这个方案的目的是在转换到连续结晶模式之前在溶液中达到充足的晶体数量。连续结晶过程可以后面紧随着一个批结晶器，并从中回收化合物，并且如有必要或希望这样做，也可以在收集化合物前还要进行冲洗和干燥。

在一个优选实施方案中本发明包括一个碘苯六醇和碘克沙醇从水和可能的其他溶剂中的连续结晶过程，使用1-甲氧基-2-丙醇作为反溶剂并且使用单一的或多个装有蒸馏塔的结晶器。该过程是在结晶器中物质的正常沸点温度下运行的或当使用高压时在较高的温度下运行。

原料流，包括每千克粗制的碘苯六醇或粗制的碘克沙醇产物约0.1-0.7L水和每千克粗制的碘苯六醇从1到4L的1-甲氧基-2-丙醇或每千克粗制的碘克沙醇产物1-4L 1-甲氧基-2-丙醇，被连续不断的以F1(每时间单位内粗制品和溶剂/反溶剂的总量)的速度添加到含有该晶体混悬液的结晶器中。不断地加热结晶器。水/1-甲氧基-2-丙醇共沸混合物不断地从蒸馏塔中以F2(每单位时间的共沸混合物的总量)的速度馏出。含水量经过这样而减少到所需水平，一般每千克粗制的碘苯六醇产物至多0.1L和每千克粗制的碘克沙醇产物0.15-0.25L。溶剂中结晶体化合物的混悬液(产品流)，不断地以F3(每时间单位的总量)的速度被转移到串联中的第二个结晶器中并保持结晶器中的体积恒定或到过滤装置中。因此，在稳定状态下F1＝F2+F3。同时可以通过加料来调整体积，例如在结晶过程中以F4的速度连续加入1-甲氧基-2-丙醇。

总的溶解度将从串联中的第一个结晶器到最后的结晶器有所下降。为了使纯度，晶体大小和收率达到满意的效果，该连续的结晶要在多于一个结晶器中完成，以便在每个结晶器中都达到最佳的过饱和状态。

纯的1-甲氧基-2-丙醇沸点在119℃，与水形成共沸混合物后在97.5℃沸腾。这个共沸混合物包含约49％的水。沸点在97.5℃时碘苯六醇和碘克沙醇被供给了充足的热能以便从溶液中相对快速地结晶。

现在将通过非限定实施例进一步描述本发明。若没有特殊说明则所有的％都是重量％。

实施例1

从水/1-甲氧基-2-丙醇中连续结晶碘苯六醇

通过溶解包含96.7％碘苯六醇的粗制品制得0.2ml水/g粗制品和1.0ml1-甲氧基-2-丙醇/g粗制品的粗制品溶液。

碘苯六醇从1-甲氧基-异丙醇和水形成的粗制品溶液中结晶出来。过饱和状态是经过连续恒沸除去水而产生的。本结晶作用是在一个工作容积为1100ml的带有搅拌和护套的钢制结晶器中进行的。本结晶器安装有蒸馏塔用于除水，并装有水泵用于控制输入流(粗制品溶液和1-甲氧基-2-丙醇)和输出流(馏分和产物混悬液)。输入流安装有换热器用于预热粗制品溶液和1-甲氧基-2-丙醇。

连续结晶过程在结晶器中开始，其中在全回流下预先装有在1000ml沸腾的1-甲氧基-2-丙醇中的300g碘苯六醇晶体。预热的粗制品溶液和1-甲氧基-2-丙醇分别以8.8ml/min和21.1.ml/min的速度被不断地填入到包含有沸腾混悬液的结晶器中。水作为1-甲氧基-2-丙醇/水馏分以6.6ml/min的速度不断地被除去。该晶体的混悬液被不断地从结晶器中抽出以保持混悬液体积在结晶器中恒定。约运行3个小时之后达到稳定状态。混悬液在结晶器中的驻留时间是47分钟。在稳定状态在母液中紫外-吸收物质(在245nm)的浓度是5.9％。在母液中在稳定状态下的含水量是1.05％。结晶体碘苯六醇产物的纯度是99.0％。

连续结晶过程中每结晶器体积和单位时间内的生产量是315kg碘苯六醇/m³小时。在相应的批量过程中典型的生产量是12kg碘酯六醇/m³小时。

实施例2

从水/1-甲氧基-2-丙醇中连续结晶碘克沙醇

通过在1250ml水和3000ml 1-甲氧基-异丙醇的混合物中溶解2605g包含91.9％碘克沙醇的粗制品制成粗制品溶液。

碘克沙醇从粗制品与1-甲氧基-2-丙醇和水形成的溶液中结晶出来。过饱和状态是经过连续恒沸除去水而产生的。本结晶是在一个工作容积为1100ml的带有搅拌和护套的钢制结晶器中进行的。本结晶器安装有蒸馏塔用于除水，并装有水泵用于控制入口流量(粗制品溶液和1-甲氧基-2-丙醇)和出口流量(馏分和产物混悬液)。

连续结晶过程开始于预填入了355g混悬于800ml1-甲氧基-2-丙醇、30ml水和100ml粗制品储备溶液的混合物中的碘克沙醇晶体的结晶器中。在结晶器产生沸腾和通过蒸馏塔形成全回流之后，开启所有的泵并持续工作46小时。选择流量以保持驻留时间为7.5小时：

1-甲氧基2-丙醇1.61ml/min

粗制品溶液1.27ml/min

馏分0.44ml/min

馏分中水的浓度是41.6％。

在稳定状态，在母液中紫外-吸收物质(在244.5nm)的浓度是4.4％。在稳定状态下母液中的含水量是6.0％。溶剂的总量是每kg干燥粗制品3.5L(0.2L/kg水和3.3L/kg 1-甲氧基-2-丙醇)。过滤和甲醇洗涤之后结晶体碘克沙醇产物的纯度是98.7％。

连续结晶过程中结晶器体积和时间的生产量是34kg碘克沙醇/m³小时。在相应的批量过程中典型的生产量是5.6kg碘克沙醇/m³小时。

Claims

1.一种通过连续结晶用于提纯碘化芳基化合物的方法，特征在于所述方法包括下列步骤：

i)将粗制品和溶剂注入结晶器；

ii)去掉至少部分的所述溶剂以取得和维持过饱和；和

iii)建立稳定状态条件，其中：

(a)粗制品溶液以恒定速率注入结晶器；

(b)混悬液中的结晶化合物以恒定速率被抽出；

(c)溶剂以恒定速率被抽出；和

(d)结晶器的体积负荷保持恒定。

2.权利要求1的方法，特征在于该碘化芳基化合物是碘化苯基衍生物。

3.权利要求2的方法，特征在于该碘化芳基化合物是水溶性的晶体三碘化苯基衍生物。

4.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该碘化芳基化合物选自碘苯六醇、碘帕醇、碘美普尔、碘普罗胺、碘曲仑、碘克沙醇和碘比醇。

5.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该溶剂通过蒸馏法除去。

6.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于加入了反溶剂。

7.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该连续结晶方法在一个或多个结晶器中，并且在该装置内的物质的沸点下进行。

8.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该方法在环境压力下的沸点进行。

9.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该方法在高压下的沸点进行。

10.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该溶剂和该反溶剂通过共沸蒸馏除去。

11.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该方法使用了一个或多个结晶装置。

12.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该粗制品溶液和如果存在反溶剂的话，它们的进料速率取决于该化合物在结晶器中的驻留时间。

13.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于它进一步包括批量结晶步骤。

14.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于该反溶剂包括一组溶剂，其包括醇、酮、酯、醚和烃类。

15.权利要求14的方法，特征在于该反溶剂包括C₂-C₁₀烷撑二醇的C₁-C₅-单烷基醚。

16.权利要求15的方法，特征在于该反溶剂包括1-甲氧基-2-丙醇。

17.权利要求1到3中任一项的方法，特征在于来自该粗制品的化合物是碘苯六醇或碘克沙醇，并且该溶剂包括水。