KR101188596B1 - 요오딕사놀의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매 중에서 조 생성물의 정제 공정을 수행하는 것을 포함하는 요오딕사놀의 제조 방법에 관한 것이다. 조 생성물은 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A")의 이량체화로부터 수용액으로 얻을 수 있다.
요오딕사놀, 1-메톡시-2-프로판올, X-선 조영제, 이량체화.

Description

요오딕사놀의 제조 {PREPARATION OF IODIXANOL}
본 발명은 요오딕사놀(1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 제조에 관한 것이다.
요오딕사놀은 상표명 비시파크 (상표명; Visipaque)로 시판되는 비-이온성 X-선 조영제의 화학 약물 물질의 비-독점적 명칭이다. 비시파크 (상표명)는 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 제제 중 하나이고, 대량으로 제조된다.
그러한 비-이온성 X-선 조영제의 제조에는 화학 약물 물질의 생산 (1차 생산으로 지칭됨)에 이어 약물 제품으로의 제형화 (2차 생산으로 지칭됨)가 포함된다. 요오딕사놀의 1차 생산에는 다단계 화학 합성 및 정제를 통한 공정이 포함된다. 상업적 약물 제품에 대해서는, 1차 생산이 효율적이고 경제적이며, 예를 들어 미국 약전 (US Pharmacopea)에 설명된 바와 같이 품질규격의 요건을 갖춘 약물 물질을 제공하는 것이 중요하다.
요오딕사놀의 제조를 위한 다수의 방법이 공지되어 있다. 이들은 모두 다단계 화학 합성 공정이므로, 최종 제형화된 제품의 비용은 주로 이들 공정에 따라 달라진다. 따라서, 이러한 공정을 경제적 및 환경적 원인 둘 다에 대해 최적화시키 는 것이 중요하다.
3개의 주요 화학 합성 공정이 요오딕사놀의 제조에 대해 공지되어 있으며, 이들은 모두 5-니트로이소프탈산으로 출발한다. 참고로 본원에 포함되는 문헌인 유럽 특허 제108638호에 기술된 첫 번째 공정에서는, 최종 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (이하, "화합물 A")를 이량체화제, 예컨대 에피클로로히드린과 반응시켜 약물 물질을 수득한다 (반응식 I 참조).
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이 공정에서의 총 수율은 상대적으로 낮고, 최종 생성물인 요오딕사놀의 정제는 비용과 시간이 많이 든다. 유럽 특허 제108638호에 기술된 정제 공정에는 제조용 액체 크로마토그래피에 의한 정제가 포함된다. 제조용 액체 크로마토그래피의 사용은 특히 많은 비용이 수반되기 때문에 산업 공정에서 심각한 단점을 나타낸 다.
대체 제조 공정을 찾기 위한 몇 번의 시도가 있었다. 화학 합성의 수율을 증가시키기 위한 시도는 프리에베 (Priebe) 등의 문헌 [Acta Radiol. 36 (1995), Suppl. 399, 21-31]에 공개되어 있다. 이 문헌에는 반응식 I의 공정 중 어려운 마지막 단계를 피하기 위한 다른 경로가 기술되어 있다. 그러나, 상기 경로에는 바람직하지 못한 5-니트로이소프탈산으로부터 8가지 반응 단계가 포함되고, 상기 단계 중 하나는 매우 부식성이 강한 염화티오닐로 염소화시키는 것이 포함된다. 또한, 순서에서 매우 초기에 요오드 원자가 도입되는데, 이는 요오드가 공정에서 가장 비싼 시약이기 때문에 불이익이 된다. 이 경로에 대한 수율 및 최종 정제 방법은 보고되어 있지 않다.
요오딕사놀에 대한 세 번째 경로에는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (제WO 96/37458호) 및 그의 2염화물 (제WO 96/37459호)의 합성에 이어 화합물 A로의 전환 (제US 5705692호) 및 최종적으로 반응식 I의 공정에서와 같은 이량체화가 포함된다. 따라서, 이 방법은 첫 번째 공정과 동일한 단점을 가지며, 또한 바람직하지 못한 산 염소화 단계를 이용한다.
유럽 특허 제108636호에 기술된 액체 크로마토그래피 방법을 피하기 위해 대체 정제 절차를 찾기 위한 몇 번의 시도가 있었다.
제WO 99/18054호에는 결정화가 특히 승압 하에 또한 대기압 하의 용액의 비등점 이상의 온도에서 고열에너지로 인해 효율적이 되는, 즉 요오딕사놀의 결정화 공정이 기술되어 있다. 다수의 적당한 용매가 상기 문헌의 3쪽에 열거되어 있다.
제WO 00/47549호에는 반응하지 않은 화합물 A가 반응 혼합물로부터 침전되고, 후자의 배치에서 재사용을 위해 회수되는 요오딕사놀의 제조 방법이 기술되어 있다. 이는 공정의 총 수율을 증가시키고, 반응 혼합물로부터 반응하지 않은 화합물 A의 대부분을 제거하는 것은 비싼 제조용 액체 크로마토그래피 정제 대신에 통상의 결정화 방법을 이용할 수 있게 한다.
요오딕사놀이 환류 하에 소량의 잔류수와 함께 메탄올과 2-프로판올의 혼합물로부터 결정화되는 경우 (제WO 99/18054호), 결정화가 느리고, 정제 효과는 제한된다. 원하는 순도를 달성하기 위해, 합성 화학 공정에 의해 생성된 조 요오딕사놀을 2회 결정화시킨다. 상기 방법은 시간이 많이 소비되며, 첫 번째 결정화에 대해서는 약 3일, 두 번째 결정화에 대해서는 약 2일이 걸린다.
요오헥솔의 정제 방법, 다른 비-이온성 X-선 조영 매질인 옴니파크 (상표명; Omnipaque)의 약물 물질도 다양한 문헌에 기술되어 있다. 요오헥솔 (5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)는 화합물 A로부터 카르복스아미드기의 N-알킬화에 의해 양호한 수율로 합성된다. 요오헥솔은 1회 이상의 결정화에 의해 정제된다. 1-메톡시-2-프로판올, 또는 1-메톡시-2-프로판올과 물 및/또는 이소프로판올의 혼합물로부터의 결정화에 의한 요오헥솔의 정제 방법은 제WO 02/083623호로부터 공지된다.
따라서, 이하 "이량체화"로 나타낸 반응식 I에 도시된 바와 같은 화합물 A의 N-알킬화에 의해 얻은 조 요오딕사놀을 최대한의 두 결정화 단계에 의해, 바람직하게는 한가지 단일 결정화 단계에 의해 충분히 순수한 형태로 얻을 수 있는 정제 방 법에 도달하는 것이 바람직하다. 총 결정화 시간은 단축되어야 하고, 4일을 넘지 않아야 한다. 추가로 에너지 투입 및 공정에 필요한 용매의 양을 줄임으로써 정제 공정의 경제성을 향상시키는 것, 및 단위 반응기 용적 당 보다 높은 생산량을 달성하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 놀랍게도, 조 요오딕사놀의 정제 단계에서 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매를 사용하는 것은 상기 열거된 바람직한 개선책 중 하나 이상을 만족시킬 것이라는 것이 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매 중에서 요오딕사놀을 함유하는 조 생성물의 정제 공정을 수행함으로써, 요오딕사놀의 제조 공정을 제공한다. 정제 공정은 바람직하게는 결정화 공정이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 첨부된 청구항에 상술되어 있다.
조 생성물은 당업계에 공지된 공정, 예를 들어 상기 반응식 I에 도시된 이량체화 공정으로부터 수득한다. 이량체화 단계 그 자체는 유럽 특허 제108638호 및 제WO 98/23296호에 기술된 바와 같이, 예를 들어 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을 이량체화제로 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 비-수성 용매, 예컨대 C1 -6-알코올, 바람직하게는 2-메톡시에탄올 및/또는 메탄올 중에서 수행되고, 일반적으로 그 결과 화합물 A의 40 내지 60％가 요오딕사놀로 전환된다. 순수한 물 또는 물과 하나 이상의 알코올 (예를 들어, C1 -6-알칸올)의 혼합물, 또는 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매 중에서의 이량체화도 가능하다.
정제 단계 전에 조 생성물은 바람직하게는 화학 합성 동안 형성된 염을 제거하여 탈염되고, 또한 바람직하게는 남은 출발 물질 (화합물 A)의 양을 감소시킨다. 화학 합성 동안 사용되는 임의의 유기 용매도 경우에 따라 정제 공정을 실질적으로 방해하지 않을 정도의 양으로 감소시켜야 한다.
이량체화 및 이어지는 마무리-처리 단계로부터의 조 생성물은 소량의 유기 용매가 든 수용액이다. 조 생성물은 요오딕사놀 약 75 내지 90 중량％, 요오헥솔 3 내지 10 중량％, 화합물 A 3 내지 7 중량％ 및 미량의 다른 불순물을 함유한다. 이 조 생성물은 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매로부터의 추가 정제, 바람직하게는 결정화에 대한 출발 물질이다. 마무리-처리 절차는 종래에 사용되던 것이고, 당업계에 익히 공지되어 있다.
정제 공정에서, 수용액 중 요오딕사놀을 포함하는 조 생성물은 경우에 따라 원하는 수분 함량으로 조정된다. 1-메톡시-2-프로판올을 첨가함으로써 증류 또는 공비 증류에 의해 수분이 제거될 수도 있다. 수분 함량을 원하는 수준으로 조정한 후에 계산된 양의 1-메톡시-2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 바람직하게는 요오딕사놀 결정으로 시딩한다. 수분 함량 및 1-메톡시-2-프로판올의 양은 요오딕사놀에 대한 원하는 초기 과포화에 따라 달라진다. 1-메톡시-2-프로판올/물의 범위는 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 대략 1 내지 20 g, 바람직하게는 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 1 내지 10 g, 더욱 바람직하게는 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 1 내지 5 g, 더욱더 바람직하게는 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 1.5 내지 3 g이어야 한다. 추가로, 1-메톡시-2-프로판올/조 생성물의 범위는 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 대략 0.2 내지 4 g, 바람직하게는 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 0.3 내지 2 g이어야 한다.
초기 결정화 기간, 바람직하게는 0 내지 20시간, 더욱 바람직하게는 0 내지 12시간 후에, 추가량의 1-메톡시-2-프로판올을 단계적으로 첨가하거나, 통상적 증가율로 지속적으로 첨가하였다. 수분 함량이 원하는 최종 수준보다 높아진 경우에는 공비 증류, 바람직하게는 증류 컬럼을 사용하여 감소시킨다. 공비 증류는 요오딕사놀이 모액으로부터 침전되는 동안 적당한 조건 하에 수행된다. 공비 증류는 수분 함량이 조 생성물의 0.25 내지 0.05 g/g, 바람직하게는 0.20 내지 0.10 g/g의 범위가 될 때까지 지속된다. 원하는 수분 함량에 도달하고, 1-메톡시-2-프로판올의 최종량이 첨가되었을 때, 현탁액을 수 시간, 바람직하게는 2 내지 20시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 10시간 동안 교반하여 결정화를 완료시킨다. 1-메톡시-2-프로판올의 총량은 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 0.8 내지 4 g, 바람직하게는 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 1.0 내지 2 g이다. 바람직하게는 결정질 생성물 형태인 침전물을 수집하고, 여과하고, 바람직하게는 메탄올과 같은 알칸올로 세척한다. 단일 정제 단계는 정상적으로 품질규격을 만족시키는 순도로 요오딕사놀을 얻기에 충분할 것이다. 총 정제 공정은 1 내지 4일, 바람직하게는 1 내지 3일이 걸리고, 일반적으로는 약 2일이 적당하다.
1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매가 정제 공정, 특히 결정화에 의한 정제에서 사용되는 경우, 결정화 공정의 개시에 당업계에 공지된 용매, 예를 들어 메탄올/이소프로판올과 같은 용매를 사용하는 경우에 허용되는 수분 함량보다 더 높은 수분 함량이 조 생성물에서 허용될 수 있다. 물 중 높은 농도의 요오딕사놀은 처리하기 어려운 높은 점도를 갖는 용액이다. 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매를 사용하는 경우에 가능한, 보다 높은 초기 수분 함량은 주로 고점도 용액의 처리 문제를 피할 뿐 아니라, 시간을 절약하고, 에너지 소모를 줄인다. 보다 높은 초기 수분 함량은 또한 결정화 동안 물의 후속적 제거 가능성 때문에 허용될 수 있다.
상기 논의된 바와 같은 당업계의 결정화 방법은 약 7O℃의 온도에서 수행한다. 보다 높은 온도는 결정화 공정의 동역학을 촉진한다. 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매를 사용함으로써, 결정화 공정을 70℃ 초과의 온도의 주변 압력에서 수행하는 것이 가능하다. 최적 수행 온도는 용액의 수분 함량에 따라 달라진다. 상기 상술된 수분 함량에서 100 내지 11O℃, 더욱 상세하게는 102 내지 105℃ 범위의 온도가 적합하다. 주변 압력에서 1-메톡시-2-프로판올에 대한 비등점인 119℃까지의 온도가 가능하다. 이보다 높은 온도도 압력을 높임으로써 이용될 수 있다. 결정화 온도를 최적화시키는 경우, 보다 높은 온도에서 요오딕사놀 또는 그의 전구체 (화합물 A) 또는 부 생성물 (요오헥솔)이 분해될 수 있다는 것도 고려해야 한다.
1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매의 사용에 의해 요오딕사놀 결정은 원하는 것보다 높은 순도로 얻을 수 있다는 것도 인지되었다. 상기 설명된 것과 같이, 정제 공정은 바람직하게는 결정으로서 침전된 요오딕사놀을 용매로부터 여과하고, 최종적으로 결정을 메탄올과 같은 알칸올로 세척함으로써 마무리 처리하였다. 요오딕사놀 생성물의 수집, 여과 및 세척을 비롯한 단계의 효율성은 결정의 크기 및 형태에 따라 달라진다. 놀랍게도, 본 발명의 공정은 보다 용이하고 빠르게 여과 및 세척되는 결정을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
정제 단계에서 사용되는 용매계는 1-메톡시-2-프로판올 이외에 물을 포함할 것이다. 임의로, 추가 공용매로, 예를 들어 C1 내지 C4 알칸올 (예컨대, 메탄올 및/또는 이소프로판올)도 사용될 수 있다.
다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 수득하고, 미국 약전의 품질규격의 요건을 갖춘 순도의 요오딕사놀을 제공한다.
하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.
％는 다르게 한정하지 않으면, 중량％를 의미한다.
실시예 1
물 130 ml 중 83.5％ 요오딕사놀을 함유하는 조 생성물 220 g의 용액에 1-메톡시-2-프로판올 660 ml를 첨가하고, 103 내지 105℃의 온도에서 환류시켰다. 조 생성물은 화합물 A 6.4％, 요오헥솔 7.9％ 및 다른 불순물 약 2％를 함유하였다. 요오딕사놀 시딩 결정을 첨가하고, 용액을 40시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 물 을 단증류탑 (simple distillation tower)을 사용하여 공비 증류에 의해 제거하였다. 물을 2일 동안 공비 증류로부터 소량씩 여러 번 제거하였다. 총 87 g의 물을 증류액 210 ml에서 증류시켰다. 환류 하에 8시간의 최종 평형화 후, 결정을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 98.6％ 순도의 무수 결정 156 g을 단리하였으며, 조 생성물 수율은 71％이고 요오딕사놀 회수율은 85％로 나타났다.
실시예 2
요오딕사놀 84.5％, 화합물 A 5.4％, 요오헥솔 7.5％ 및 다른 불순물 약 3％를 함유하는 무수 조 생성물 300 g을 100℃에서 물 55 g 및 1-메톡시-2-프로판올 165 ml 중에 용해시켰다. 결정질 요오딕사놀 시드 2.4 g을 투명한 용액에 첨가하고, 혼합물을 결정화 전반에 걸쳐 환류 하에 교반하였다. 10.5시간의 초기 평형화 후, 추가적으로 1-메톡시-2-프로판올 331 ml를 결정화 혼합물에 24.5시간 동안 지속적으로, 이어서 흐름이 끝쪽으로 갈수록 증가하는 진행성 흐름 구배로 첨가하였다. 추가 5시간 후, 거의 일정한 잔류 농도가 모액에서 도달되었고, 결정화가 완료되었다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 요오딕사놀 결정 214 g을 99.0％ 순도로 수득하였으며, 조 생성물 수율은 71％이고 요오딕사놀 회수율은 84％로 나타났다.
실시예 3
조 생성물 43 kg을 함유하는 수용액 108 kg을 용매를 증발시킴으로써 농축시켰다. 조 생성물은 요오딕사놀 83.8％, 화합물 A 5.5％, 요오헥솔 8.2％ 및 다른 불순물 약 3％를 함유하였다. 조 생성물 1 kg 당 1-메톡시-2-프로판올 1.7 리터를 농축액에 첨가하였다. 수분 함량을 조 생성물 1 kg 당 물 0.35 리터로 조정하였다. 이어서, 상기 용액을 환류시키고, 요오딕사놀 결정 35O g을 시딩하고, 18시간 동안 교반하였다. 추가로 1-메톡시-2-프로판올 74.5 리터를 4 부분으로 나누어 31시간 동안 첨가하였다. 부분의 크기는 끝쪽으로 갈수록 증가하였다. 환류 온도에서 약 17시간 내로 추가 교반한 후, 결정을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물의 순도는 98.8％였다. 계산된 수율은 조 생성물의 74％이고 요오딕사놀 회수율은 87％였다.
실시예 4
요오딕사놀 84.5％, 화합물 A 5.4％, 요오헥솔 7.5％ 및 다른 불순물 약 3％를 함유하는 무수 조 생성물 300 g을 85℃에서 물 54 g 및 1-메톡시-2-프로판올 100 ml에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 환류시키고, 요오딕사놀 결정 2.4 g을 시딩하고, 8 시간 내로 교반하였다. 추가로 1-메톡시-2-프로판올 350 ml를 30시간 동안 4 부분으로 나누어 첨가하였다. 부분의 크기는 끝쪽으로 갈수록 증가하였다. 환류 온도에서 약 10시간 내로 추가 교반한 후, 결정을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 98.9％ 순도의 요오딕사놀 결정 227 g을 수득하였으며, 조 생성물로부터의 수율은 75％이고, 요오딕사놀 회수율은 88％로 나타났다.

Claims (20)

  1. 요오딕사놀을 함유하는 조 생성물의 정제 공정을 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 용매 중에서 수행하는 것을 포함하는, 요오딕사놀의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조 생성물이 약 75 내지 90 중량％의 요오딕사놀, 3 내지 10 중량％의 요오헥솔, 3 내지 7 중량％의 화합물 A 및 미량의 다른 불순물을 함유하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 정제 공정이 결정화 공정인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 조 생성물이 수용액으로 있는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 결정화 공정이 단일 결정화 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 총 결정화 공정 시간이 1 내지 4일인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 결정화 공정이 70℃ 초과의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/물의 범위가 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 1 내지 20 g인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/물의 범위가 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 1 내지 10 g인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/물의 범위가 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 1 내지 5 g인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/물의 범위가 물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 1.5 내지 3 g인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/조 생성물의 범위가 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 0.2 내지 4 g인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 1-메톡시-2-프로판올/조 생성물의 범위가 조 생성물 1 g 당 1-메톡시-2-프로판올 약 0.3 내지 2 g인 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 용매가 1-메톡시-2-프로판올, 물 및 공용매를 포함하고, 여기서 공용매는 C1 내지 C4 알칸올을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 공용매가 메탄올 및/또는 이소프로판올을 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 침전된 요오딕사놀을 여과하고, 알칸올로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제5항에 있어서, 총 결정화 공정 시간이 약 2일인 방법.
  18. 제3항에 있어서, 결정화 공정이 100 내지 110℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  19. 제3항에 있어서, 결정화 공정이 102 내지 105℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 침전된 요오딕사놀을 여과하고, 메탄올로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO342021B1 (no) * 2005-07-29 2018-03-12 Ge Healthcare As Kontinuerlig krystalliseringsprosess
NO20053676D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process
NO20055643D0 (no) 2005-11-29 2005-11-29 Amersham Health As Preparation of lodixanol
WO2007073202A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Ge Healthcare As Purification process of iodixanol
US8962886B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in methanol
US7999134B2 (en) * 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using milling
US8962887B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol
US7999135B2 (en) * 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using ultrasound
US8969619B2 (en) * 2009-07-21 2015-03-03 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in propyleneglycol
US7754918B1 (en) * 2009-07-21 2010-07-13 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol
AU2009355814B2 (en) 2009-11-26 2016-06-30 Imax Diagnostic Imaging Holding Ltd Preparation and purification of iodixanol
GB2496971A (en) * 2011-11-25 2013-05-29 Ge Healthcare As Preparation of X-ray contrast agents
CA2881853A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Ge Healthcare As Preparation of ioforminol, an x-ray contrast agent
EP2900632B1 (en) 2012-09-27 2019-10-30 Ge Healthcare As Preparation of an intermediate compound of ioforminol
WO2014074315A1 (en) * 2012-11-12 2014-05-15 Ge Healthcare As Preparation of intermediates of x-ray contrast agents
SG11201504201RA (en) 2012-12-19 2015-07-30 Ge Healthcare As Purification of x-ray contrast agents
CN111777525B (zh) * 2019-04-04 2021-08-27 成都西岭源药业有限公司 一种碘克沙醇的精制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001519320A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 立体障害を受けた化合物を結晶化する方法
WO2002083623A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Chemi S.P.A. Process for the production of high purity iohexol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO20053687D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001519320A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 立体障害を受けた化合物を結晶化する方法
WO2002083623A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Chemi S.P.A. Process for the production of high purity iohexol

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