CN101001831B - 碘克沙醇的制备 - Google Patents

碘克沙醇的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN101001831B
CN101001831B CN2005800269464A CN200580026946A CN101001831B CN 101001831 B CN101001831 B CN 101001831B CN 2005800269464 A CN2005800269464 A CN 2005800269464A CN 200580026946 A CN200580026946 A CN 200580026946A CN 101001831 B CN101001831 B CN 101001831B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxyl group
gram
propyl alcohol
visipaque
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2005800269464A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101001831A (zh
Inventor
J·瑟文卡
K·胡萨因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare AS
Original Assignee
GE Healthcare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare AS filed Critical GE Healthcare AS
Publication of CN101001831A publication Critical patent/CN101001831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101001831B publication Critical patent/CN101001831B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

制备碘克沙醇的方法，包括在包含1-甲氧基-2-丙醇的溶剂中进行纯化粗产品的过程。该粗产品可以是在水溶液中的5-乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-异酞酰胺的二聚化而获得的。

Description

碘克沙醇的制备
本发明涉及碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N’-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]2-羟基丙烷)的制备。
碘克沙醇是一种市场上商品名为VisipaqueTM的非离子X-射线对照试剂的化学药物物质的非专有名称。VisipaqueTM是一种诊断X-射线过程中最常用的试剂，并且在大量生产。
这种非离子X-射线对照试剂的生产包括化学药物物质的生产(即初级生产)，接着还有药物产品制剂的生产(即二级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步骤的化学合成和彻底的纯化过程。对于商业的药物产品，重要的就是初级生产的高效性和经济性，能够提供符合药品规范如美国药典的药物。
已知有很多方法来制备碘克沙醇。它们都是多步骤的化学合成方法，因此最终产品的成本主要取决于这些过程。所以为了经济效益和环境保护，优化这些过程很重要。
已知制备碘克沙醇主要的化学合成方法全部都是从5-硝基间苯二甲酸开始的。EP 108638中描述的第一种合成方法中，最后的中间体5-乙酰氨基-N，N，-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(下文作“化合物A”)与一种二聚化试剂如表氯醇反应生成药物物质，参见方案I，将该文献通过参考引入本文。
Figure A20058002694600031
Figure A20058002694600041
化合物A                                       碘克沙醇
方案I
这个过程的总收率相对比较低，而且最终产品碘克沙醇的纯化过程很昂贵和费时。EP 108638中描述的纯化过程包括采用制备液相色谱的纯化步骤。在工业生产过程中制备液相色谱的使用是一个很严重的缺陷，尤其是耗费的成本太高。
人们曾经做了很多尝试来寻找可替代的生产方法。Priebe等人发表了尝试提高化学合成收率的文章(Acta Radiol.36(1995)，Suppl.399，21-31)。这篇文章描述了另外一种路线可以避免方案I过程中最后一步的困难。尽管如此，这条路线从5-硝基间苯二甲酸开始包含了八步反应，这是我们不想要的，并且其中一步包含了用亚硫酰氯处理的氯化过程，这一步是具有强腐蚀性的。而且在反应步骤中很早就引入了碘原子，这也是一个缺陷，因为碘在这个过程中是最昂贵的试剂。这条路线的收率和最终纯化方法目前还没有报道。
碘克沙醇的第三条合成路线包括5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO96/37458)和它的二氯化物(WO96/37459)的合成，然后转化为化合物A(US 5705692)，最后按照方案I中的过程二聚化。这个方法和第一种合成过程一样，也具有相同的缺陷，并且也需要采用我们不想要的酸氯化步骤。
为了避免欧洲专利108636中提到的液相色谱方法，人们做了很多尝试来寻找可替代的纯化方法。
WO 99/18054描述了一种结晶i.a.碘克沙醇的过程，这个结晶过程会导致高热能的产生，尤其是在大气压条件下压力升高，温度超过溶液沸点的时候。许多适当的溶剂都罗列在文件的第三页里。
WO 00/47549描述了一种制备碘克沙醇的方法，没有反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来并且在下一批中重新利用。这提高了过程的总收率，大部分没有反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来使得传统的结晶方法代替了昂贵的制备液相色谱纯化方法。
当碘克沙醇从甲醇和2-丙醇(WO 99/18054)的混合物中结晶出来，同时也有很少量残留的水析出时，结晶过程很慢并且纯化效果很有限。为了达到要求的纯度，通过该化学合成过程得到的碘克沙醇粗品需要结晶两次。这个过程很耗时，第一次结晶需要约三天，第二次需要约两天。
另外一种非离子X-射线对照试剂OmmpaqueTM的药物物质碘海醇的纯化方法也在各种各样的出版物上刊登。通过化合物A上酰胺基团的N-烷基化反应来高收率的合成碘海醇(5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)。碘海醇需要通过一次或多次结晶来纯化。在WO02/083623中公开了一种从1-甲氧基-2-丙醇或者1-甲氧基-2-丙醇与水或丙醇的混合物中结晶碘海醇的纯化方法。
因此，对如方案I所述通过化合物A的N-烷基化反应来得到的碘克沙醇粗品的纯化过程有一定要求，并且该纯化过程在下文中用“二聚化”表示，能够通过两步结晶优选一步结晶步骤得到最大量的足够的纯品。总的结晶时间应当缩短并且不应超过四天。更进一步要求通过降低在方法中需要的能量输入和溶剂用量来改进纯化过程的经济性，从而达到每单位体积反应容器产品的更高产出量。
现在很惊奇地发现在碘克沙醇粗品的纯化过程中使用包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂可以完成一个或更多个以上列出的改进目标。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备碘克沙醇的方法，包括在包含1-甲氧基-2-丙醇的溶剂中进行碘克沙醇粗品的纯化过程。优选该纯化过程是结晶过程。一种技术方案是结晶过程包含单步结晶过程。
本发明的进一步实施方案附在附属的权利要求中。
从本领域已知的方法例如如以上方案I所述的二聚化过程中得到了粗产品。这个二聚化步骤本身可以按照欧洲专利108638和WO98/23296中所描述的那样来完成，例如使用表氯醇，1，3-二氯-2-羟基丙烷或者1，3-二溴-2-羟基丙烷作为二聚化试剂。这个反应通常在非水相溶剂中进行，如含有1到6个碳的醇，尤其是2-甲氧基乙醇和/或甲醇，通常会使40％到60％的化合物A转化为碘克沙醇。在纯水或者是水和一种或多种醇(例如含有1到6个碳的醇)的混合物或者是包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂中进行二聚化反应也是可能的。
在纯化步骤前，粗产品优选是已除盐的，即除去在化学合成过程中形成的盐，优选也减少了残留原料(化合物A)的量。在化学合成过程中使用的任何有机溶剂如果需要的话都应该充分减少到不影响纯化过程的量。
从二聚化反应和接下来的合成步骤中得到的粗产品在水溶液中会有微量的有机溶剂。粗产品包含有75％到90％重量的碘克沙醇，3％到10％重量的碘海醇，3％到7％重量的化合物A，还有很少量的其它杂质。该粗产品是进一步纯化，特别是从包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂中的结晶过程的起始原料。接下来的过程都是常规使用的并且是本领域所熟知的。
在纯化过程中，水溶液中包含碘克沙醇的粗产品如果需要的话要调整到要求的水含量。除去水也需要加入1-甲氧基-2-丙醇通过蒸馏或者共沸蒸馏来完成。调整水含量到要求的水平后，加入计算量的1-甲氧基-2-丙醇，混合物会优选地形成碘克沙醇晶体的晶种。水含量和1-甲氧基-2-丙醇的量取决于要求的关于碘克沙醇最初的过度饱和量。1-甲氧基-2-丙醇/水的范围应当在大约每克水与1到20克1-甲氧基-2-丙醇混合，优选的比例是每克水与1到10克1-甲氧基-2-丙醇混合，更优选的是每克水与1到5克1-甲氧基-2-丙醇混合，甚至更优选的是每克水与1.5到3克1-甲氧基-2-丙醇混合。更进一步的是1-甲氧基-2-丙醇/粗产品的范围应当是每克粗产品约0.2到4克1-甲氧基-2-丙醇，优选的是每克粗产品0.3到2克1-甲氧基-2-丙醇。
在最初的结晶过程之后，在0到20个小时优选是0到12个小时，逐步加入或者持续加速加入另外量的1-甲氧基-2-丙醇。当水含量高于要求的最终水平就通过共沸蒸馏来降低水含量，优选使用蒸馏柱。当碘克沙醇从母液中沉淀出来的时候，在合适的条件下完成共沸蒸馏。共沸蒸馏一直持续到水含量在每克粗产品0.25到0.05克水范围内，优选是每克粗产品0.20到0.10克水范围内。当要求的水含量达到以后，加入最后量的1-甲氧基-2-丙醇，悬浮液搅拌一会儿，优选是2到20小时，更优选是2到10小时来完成结晶过程。1-甲氧基-2-丙醇的 总量是约每克粗产品0.8到4克1-甲氧基-2-丙醇，优选的是每克粗产品1.0到2克1-甲氧基-2-丙醇。把结晶产品的沉淀物收集起来，过滤并洗涤，优选是用烷醇如甲醇。单一的纯化步骤通常可以获得足够的纯度符合规范要求的碘克沙醇。整个纯化过程需要1到4天，优选的是1到3天，通常约2天就足够了。
当包含有1-甲氧基-2-丙醇的试剂在纯化过程，尤其是结晶的纯化过程中使用时，与结晶的开始阶段相比使用本领域已知的溶剂如甲醇/异丙醇来结晶，可以允许粗产品中有更高的水含量。高浓度的碘克沙醇水溶液是很难处理的高粘性溶液。当使用包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂时，最初可能有比较高的水含量，主要能够避免解决高粘性溶液的难题，同时可以节约时间和降低能量消耗。最初比较高的水含量也是可行的，因为在后来的结晶过程中有可能把水除去。
以上讨论的本领域的结晶过程是在大约70℃的条件下进行的。更高的温度能够促进结晶过程的动力学性质。在结晶过程中使用包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂就有可能在常压条件和在70℃以上进行结晶。最适宜的结晶温度取决于溶液中的水含量。在本领域由水含量指定的温度从100℃到110℃并且更特别地是从102℃到105℃都是可行的。高于1-甲氧基-2-丙醇在常压下的沸点119℃的温度也是可能的。可以通过增加压力来使用更高的温度。当优化结晶温度时，我们必须考虑碘克沙醇，或者它的前体(化合物A)或者副产物(碘海醇)在高温下都有可能产生的降解问题。
通过使用包含有1-甲氧基-2-丙醇的溶剂得到的碘克沙醇晶体可能比预期具有更高的纯度。正如以上解释的，纯化过程最终通过从溶液中过滤沉淀的碘克沙醇，优选得到晶体，然后用烷醇例如甲醇来洗涤晶体而完成。收集、过滤和洗涤碘克沙醇产品的效率取决于晶体的大小和形状。令人惊奇的是已经发现本发明的方法得到的晶体可以更快和更容易的过滤和洗涤。
纯化过程中使用的溶剂体系除了1-甲氧基-2-丙醇外还包含有水。也可进一步使用助溶剂，例如，C1到C4的醇如甲醇和/或异丙醇。
在另一个实施方案中，通过本发明的方法得到的碘克沙醇的纯度也符合美国药典的规范要求。
以下非限制性的例子对本发明进行说明。
除非另有说明，％指的是重量％。
实施例1
在220g包含83.5％碘克沙醇的粗品的130ml水溶液中加入660ml1-甲氧基-2-丙醇，在103-105℃的条件下回流。粗产品包含6.4％的化合物A，7.9％的碘海醇和约2％的其它杂质。溶液中加入碘克沙醇的晶种并保持回流40小时。使用简易蒸馏塔通过共沸蒸馏除去水。在共沸蒸馏过程中水是在两天时间内一部分一部分除去的。在210ml蒸馏物中总共蒸馏出87g水。在回流条件下最后平衡八小时后晶体过滤出来，用甲醇洗涤并干燥。分离出156g干燥晶体，纯度为98.6％，表明从粗产品中得到的收率为71％，碘克沙醇的回收率为85％。
实施例2
包含有84.5％碘克沙醇，5.4％化合物A，7.5％碘海醇和约3％其它杂质的300g干燥的粗产品在100℃溶于55g水和165ml 1-甲氧基-2-丙醇中。加入2.4g碘克沙醇的晶种到透明溶液中，混合物在整个结晶过程中都回流搅拌。最初平衡10.5小时后，在流速逐渐增加直到结束的持续流动梯度后，在24.5小时的时间中再继续加入331ml1-甲氧基-2-丙醇到结晶混合物中。再过5小时后，母液中剩余物浓度达到恒定，结晶过程完成。过滤分离出晶体，用甲醇洗涤并干燥。最后得到214g碘克沙醇晶体，纯度为99.0％，表明从粗产品中得到的收率为71％，碘克沙醇的回收率为84％。
实施例3
通过蒸发溶剂来浓缩包含有43kg粗产品的108kg水溶液。粗产品包含83.8％碘克沙醇，5.5％化合物A，8.2％碘海醇和约3％其它杂质。每千克浓缩的粗产品中加入1.7升1-甲氧基-2-丙醇。水含量调整到每千克粗产品0.35升水。然后回流溶液，加入350g碘克沙醇晶种，持续搅拌18小时。在接下来31小时的时间里分四部分再加入74.5升1-甲氧基-2-丙醇。每部分的量从开始到结束是逐渐增加的。进一步回流搅拌大约17小时后，过滤分离出晶体并用甲醇洗涤。产品纯度为98.8％。计算的粗产品收率为74％，碘克沙醇的回收率为87％。
实施例4
包含84.5％碘克沙醇，5.4％化合物A，7.5％碘海醇和约3％其它杂质的300g干燥的粗产品在85℃溶于54g水和100ml1-甲氧基-2-丙醇中。回流溶液，加入2.4g碘克沙醇晶种并继续搅拌8小时。在接下来30小时的时间里分四部分再加入350ml1-甲氧基-2-丙醇。每部分的量从开始到结束是逐渐增加的。进一步回流搅拌大约10小时后，过滤分离出晶体，用甲醇洗涤并干燥。最后得到227g碘克沙醇晶体，产品纯度为98.9％。表明从粗产品中得到的收率为75％，碘克沙醇的回收率为88％。

Claims (18)

1.一种制备碘克沙醇的方法，所述方法包括在包含1-甲氧基-2-丙醇的溶剂中进行纯化包含碘克沙醇的粗产品的过程，其中纯化过程是结晶过程以及粗产品在水溶液中。
2.权利要求1要求保护的方法，其中粗产品包含大约75-90重量％碘克沙醇、3-10重量％碘海醇、3-7重量％化合物A和少量其它杂质，其中所述化合物A是5-乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
3.权利要求1要求保护的方法，其中结晶过程包含单步结晶过程。
4.权利要求3要求保护的方法，其中整个结晶过程的时间是1到4天。
5.权利要求3要求保护的方法，其中整个结晶过程的时间是约2天。
6.权利要求1要求保护的方法，其中结晶过程在70℃以上进行。
7.权利要求1要求保护的方法，其中结晶过程在100℃到110℃温度下进行。
8.权利要求1要求保护的方法，其中结晶过程在102℃到105℃温度下进行。
9.权利要求1或2要求保护的方法，其中1-甲氧基-2-丙醇/水的范围是每克水大约1到20克1-甲氧基-2-丙醇。
10.权利要求9要求保护的方法，其中1-甲氧基-2-丙醇/水的范围是每克水大约1到10克1-甲氧基-2-丙醇。
11.权利要求9要求保护的方法，其中1-甲氧基-2-丙醇/水的范围是每克水大约1到5克1-甲氧基-2-丙醇。
12.权利要求9要求保护的方法其中1-甲氧基-2-丙醇/水的范围是每克水大约1.5到3克1-甲氧基-2-丙醇。
13.权利要求9要求保护的方法，其中1-甲氧基-2-丙醇/粗产品的范围是每克粗产品大约0.2到4克1-甲氧基-2-丙醇。
14.权利要求13要求保护的方法，其中1-甲氧基-2-丙醇/粗产品的范围是每克粗产品大约0.3到2克1-甲氧基-2-丙醇。
15.权利要求1或2要求保护的方法，其中该溶剂包含1-甲氧基-2-丙醇、水和助溶剂；助溶剂包含C1到C4的烷醇。
16.权利要求15要求保护的方法，其中助溶剂包含甲醇和/或异丙醇。
17.权利要求1或2的方法，所述方法还包括用烷醇来过滤和洗涤沉淀的碘克沙醇。
18.权利要求1或2的方法，所述方法还包括用甲醇来过滤和洗涤沉淀的碘克沙醇。
CN2005800269464A 2004-08-09 2005-08-08 碘克沙醇的制备 Active CN101001831B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20043305 2004-08-09
NO20043305A NO20043305D0 (no) 2004-08-09 2004-08-09 Preparation of lodixanol
PCT/NO2005/000287 WO2006016815A1 (en) 2004-08-09 2005-08-08 Preparation of iodixanol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101001831A CN101001831A (zh) 2007-07-18
CN101001831B true CN101001831B (zh) 2011-08-03

Family

ID=35013342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800269464A Active CN101001831B (zh) 2004-08-09 2005-08-08 碘克沙醇的制备

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8445724B2 (zh)
EP (1) EP1778621B1 (zh)
JP (1) JP5048490B2 (zh)
KR (1) KR101188596B1 (zh)
CN (1) CN101001831B (zh)
AU (1) AU2005272229B2 (zh)
BR (1) BRPI0514169A (zh)
CA (1) CA2575088C (zh)
ES (1) ES2386792T3 (zh)
MX (1) MX2007001624A (zh)
NO (1) NO20043305D0 (zh)
PL (1) PL1778621T3 (zh)
PT (1) PT1778621E (zh)
RU (1) RU2385316C2 (zh)
WO (1) WO2006016815A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO20053676D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process
NO342021B1 (no) * 2005-07-29 2018-03-12 Ge Healthcare As Kontinuerlig krystalliseringsprosess
NO20055643D0 (no) 2005-11-29 2005-11-29 Amersham Health As Preparation of lodixanol
WO2007073202A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Ge Healthcare As Purification process of iodixanol
US7754918B1 (en) * 2009-07-21 2010-07-13 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol
US7999135B2 (en) * 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using ultrasound
US7999134B2 (en) * 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using milling
US8969619B2 (en) * 2009-07-21 2015-03-03 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in propyleneglycol
US8962887B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol
US8962886B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in methanol
EP2504298B1 (en) 2009-11-26 2016-09-21 iMAX Diagnostic Imaging Holding Limited Preparation and purification of iodixanol
GB2496971A (en) * 2011-11-25 2013-05-29 Ge Healthcare As Preparation of X-ray contrast agents
WO2014052091A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Ge Healthcare As Preparation of an intermediate compound of ioforminol
BR112015004580A2 (pt) 2012-09-27 2017-07-04 Ge Healthcare As processo para a preparação de um composto, composto, e, composição
PT2917174T (pt) * 2012-11-12 2018-11-14 Ge Healthcare As Preparação de intermediários de agentes de contraste de raios-x
NZ708503A (en) 2012-12-19 2019-08-30 Ge Healthcare As Purification of x-ray contrast agents
CN111777525B (zh) * 2019-04-04 2021-08-27 成都西岭源药业有限公司 一种碘克沙醇的精制方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720969D0 (en) * 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
ITMI20010773A1 (it) 2001-04-11 2002-10-11 Chemi Spa Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza
NO20053687D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1778621B1 (en) 2012-06-13
KR101188596B1 (ko) 2012-10-05
EP1778621A1 (en) 2007-05-02
MX2007001624A (es) 2008-10-27
JP2008509214A (ja) 2008-03-27
CA2575088A1 (en) 2006-02-16
RU2385316C2 (ru) 2010-03-27
JP5048490B2 (ja) 2012-10-17
KR20070057793A (ko) 2007-06-07
CA2575088C (en) 2012-10-30
NO20043305D0 (no) 2004-08-09
RU2007104091A (ru) 2008-09-20
BRPI0514169A (pt) 2008-06-03
US20090253935A1 (en) 2009-10-08
AU2005272229B2 (en) 2011-04-28
AU2005272229A1 (en) 2006-02-16
CN101001831A (zh) 2007-07-18
ES2386792T3 (es) 2012-08-30
WO2006016815A1 (en) 2006-02-16
PL1778621T3 (pl) 2012-11-30
PT1778621E (pt) 2012-07-13
US8445724B2 (en) 2013-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101001831B (zh) 碘克沙醇的制备
US8389765B2 (en) Purification of iodixanol
US20090112022A1 (en) Preparation of iodixanol
US7968745B2 (en) Purification process of iodixanol
US20110021822A1 (en) continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US6500341B2 (en) Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents
CN101830826B (zh) 碘克沙醇在异丙醇和甲醇中的结晶
CN101962338B (zh) 使用超声结晶碘克沙醇
ES2374044T3 (es) Cristalización de iodixanol usando molienda.
CA2710577C (en) Crystallization of iodixanol using milling
CA2710642C (en) Crystallization of iodixanol using ultrasound
NO338295B1 (no) Fremstilling av iodixanol.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant