KR101010395B1 - 이소프로판올 및 메탄올 중에서의 요오딕사놀의 결정화 - Google Patents

Abstract

본 발명은 물, 메탄올 및 이소프로판올을 포함하는 용매 혼합물 중에서의 조 생성물의 결정화 공정의 수행에 의한 요오딕사놀의 제조 방법에 관한 것이다. 조 생성물은 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A")의 이량체화로부터 수용액 중에서 수득할 수 있다.

Description

이소프로판올 및 메탄올 중에서의 요오딕사놀의 결정화 {Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,104호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 분야>

본 발명은 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 제조에 관한 것이다.

요오딕사놀은 상표명 비시파쿠(Visipaque)™로 시판되는 비-이온성 X-선 조영제의 화학 약물 물질의 일반 명칭이다. 비시파쿠™는 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이며, 대량으로 제조된다.

이러한 비-이온성 X-선 조영제의 제조는 화학 약물 물질의 제조 (1차 제조로 지칭됨), 이어서 약품으로의 제제화 (2차 제조로 지칭됨)를 포함한다. 요오딕사놀의 1차 제조는 다단계 화학 합성 및 철저한 정제 공정을 포함한다. 상업적 약품에 대하여, 1차 제조는 효율적이고 경제적이 되며, 예를 들어 미국 약전 (US Pharmacopeia)에 표현된 것과 같은 사양을 만족하는 약물 물질을 제공하는 것이 중요하다.

요오딕사놀의 제조에 대하여 여러 방법이 알려져 있다. 이들은 모두 다단계 화학 합성 공정이며, 이에 따라 최종 제제화된 생성물의 비용은 주로 이들 공정에 의존한다. 따라서, 경제적이며 환경적인 이유 모두에 대하여 공정을 최적화하는 것이 중요하다.

요오딕사놀의 제조에 대하여 3가지 주요 화학 합성 공정이 알려져 있으며, 이들 모두는 5-니트로이소프탈산으로부터 출발한다. 본원에 참고로 포함되는 EP 특허 108638에 기재된 제1 공정에서, 최종 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (이후, "화합물 A")를 이량체화 작용제, 예컨대 에피클로로히드린과 반응시켜 약물 물질을 수득한다 (하기 반응식 I 참조).

<반응식 I>

상기 공정에서의 전체 수율은 상대적으로 낮고, 최종 생성물인 요오딕사놀의 정제는 고 비용이며 시간 소모적이다. EP 특허 108638에 기재된 정제 공정은 분취용 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 포함한다. 분취용 액체 크로마토그래피의 사용은 특히 고 비용이 수반되기 때문에 산업 공정에서 심각한 단점이 있다.

또 다른 제조 공정을 발견하기 위한 여러 시도가 이루어져 왔다. 화학 합성의 수율을 증가시키기 위한 시도는 프리에브 (Priebe) 등에 의해 공개되었다 (문헌 [Acta Radiol. 36 (1995), Suppl. 399, 21-31]). 상기 문헌은 반응식 I의 공정 중 어려운 최종 단계를 피하는 또 다른 경로를 기재한다. 그러나, 상기 경로는 5-니트로이소프탈산으로부터의 8개 반응 단계를 포함하며 (이는 바람직하지 않음), 상기 단계 중 하나는 극히 부식성인 티오닐 클로라이드로의 염소화를 포함한다. 또한, 요오드 원자의 도입은 매우 초기 순서에서 일어나며, 이는 요오드가 공정에서 가장 고가의 작용제이기 때문에 불리하다. 상기 경로에 대한 수율 및 최종 정제 방법은 보고되지 않았다.

요오딕사놀에 대한 제3 경로는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 합성 (WO 96/37458), 및 이후 그의 디클로라이드의 합성 (WO 96/37459), 이어서 화합물 A로의 전환 (US 5705692), 및 최종적으로 반응식 I의 공정에서와 같은 이량체화를 포함한다. 따라서, 이러한 방법은 제1 공정에서와 동일한 단점을 가지며, 또한 바람직하지 않은 산 염소화 단계를 사용한다.

EP 특허 108636에서 기재된 액체 크로마토그래피 방법을 피하는 또 다른 정제 절차를 찾기 위한 여러 시도가 또한 이루어져 왔다.

WO 99/18054는 요오딕사놀의 결정화를 위한 공정을 기재하며, 여기서 결정화는 높은 열 에너지로, 구체적으로는 승압, 및 대기압에서의 용액의 비점 초과의 온도에서 수행된다. C_{1 -4} 알콜, 예컨대 메탄올 및 이소프로판올 (프로판-2-올, 2-프로판올)을 비롯한 여러 적합한 용매가 상기 문헌의 3페이지에 열거되어 있다. 메탄올 및 프로판-2-올의 혼합물이 이 발명에 따른 바람직한 용매로서 기재되어 있다.

WO 2007/013815는 요오딕사놀의 연속 결정화 공정을 기재하며, 메탄올/물/2-프로판올을 포함하는 용매 혼합물의 사용이 기재된다.

WO 2006/016815는 용매로서 1-메톡시-2-프로판올을 사용한 요오딕사놀의 결정화 공정을 기재한다.

WO 2007/064220은 용매로서 에탄올을 사용한 요오딕사놀의 결정화 공정을 기재한다.

WO 2007/073202는 용매로서 n-프로판올을 사용한 요오딕사놀의 결정화 공정을 기재한다.

따라서, 반응식 I에서 예시된 것과 같은 화합물 A의 N-알킬화 (이후, "이량체화"로 나타냄)에 의해 얻어지는 조질의 요오딕사놀을 바람직하게는 하나의 단일 결정화 단계에 의해 충분히 순수한 형태로 얻을 수 있는 정제공정을 찾아내는 것이 요망된다. 이러한 공정에 대한 요구사항은 다음과 같다: 총 결정화 시간은 짧아져야 되며 4일을 초과하면 안된다. 추가적으로, 에너지 투입을 줄이며 공정에서 요구되는 용매의 양을 줄여, 보다 가격-효율적인 정제 공정을 달성하고, 추가로 단위 반응기 용량 당 보다 높은 생성물의 산출을 달성하는 것이 바람직하다.

조질의 요오딕사놀의 순도는 통상적으로 83 내지 84％일 뿐이며, 이는 결정화에서의 정제 효과가 품질 요건 내의 생성물을 수득하기 위해서는 매우 우수해져야 한다는 것을 의미한다. 동시에, 요오딕사놀은 대량으로 생성되며, 따라서 공정 수율은 재무 실적의 관점에서 매우 중요하다.

선행 공정 단계로부터의 조질의 요오딕사놀은 결정화 단계 이전에 물에 용해된다. 이는, 결정화 모액에서의 소량의 물이라도 요오딕사놀의 용해도를 유의하게 증가시키기 때문에 해결해야 할 과제이다. 본 발명자들은 이제 놀랍게도 결정화 동안의 이소프로판올의 점진적 첨가와 함께 모액에서의 수분 함량을 최소화시키는 것이 이러한 문제를 극복한다는 것을 발견하였다.

따라서, 놀랍게도 조질의 요오딕사놀의 정제 단계에서 물, 메탄올 및 이소프로판올을 포함하는 용매 혼합물의 사용이 상기 열거된 요건들 중 하나 이상을 충족시킨다는 것을 이제 발견하였다.

<발명의 개요>

본 발명은

a) 원하는 물 농도에 도달하도록 조 생성물의 수용액 내의 수분 함량을 조정하는 단계;

b) 요오딕사놀 1 kg 당 약 1 내지 3 l의 메탄올을 첨가하는 단계; 및

c) 요오딕사놀 1 kg 당 총 약 1.5 내지 4 l의 이소프로판올을 한번에 또는 여러 부분으로 나누어 점진적으로 첨가하는 단계

를 포함하는, 약 75 내지 90 중량％의 요오딕사놀, 3 내지 10 중량％의 이오헥솔, 0 내지 7 중량％의 화합물 A 및 소량의 기타 불순물을 함유하는 조 생성물을 결정화에 의해 정제하기 위한 공정을 제공한다.

본 발명의 추가 실시양태는 첨부된 특허청구범위에 구체화된다.

조 생성물은 당업자들로부터 알려진 공정, 예를 들어 상기 반응식 I에서 예시된 이량체화 공정으로부터 수득된다. 이량체화 단계 자체는 EP 특허 108638 및 WO 98/23296에 기재된 것과 같이, 예를 들어 이량체화 작용제로서 에피클로로히드린을 사용하여 수행할 수 있다. 보통, 반응은 비-수성 용매, 예컨대 2-메톡시에탄올 중에서 수행되며, 일반적으로 40 내지 60％의 화합물 A에서 요오딕사놀로의 전환을 일으킨다. 바람직하게는, WO 00/47549에서 기재된 것과 같이 반응되지 않은 화합물 A를 반응 혼합물로부터 침전시키고, 이후 배치에서 재사용을 위해 회수한다.

이량체화 및 후속적인 후처리 단계로부터의 조 생성물은 미량의 유기 용매와 함께 수용액 내에 있다. 조 생성물은 약 75 내지 90 중량％의 요오딕사놀, 3 내지 10 중량％의 이오헥솔, 0 내지 7 중량％의 화합물 A 및 소량의 기타 불순물을 함유한다. 상기 조 생성물은 물, 메탄올 및 이소프로판올을 포함하는 용매 혼합물로부터의 결정화를 포함하는 추가 정제를 위한 출발 물질이다. 후처리 절차는 통상적으로 사용되며 당업자들로부터 알려져 있는 것이다.

결정화 공정에서, 수용액 중 요오딕사놀을 포함하는 조 생성물을 최대 농도로 조정한다. 증류, 또는 다른 증발 기법, 예를 들어 강하막 (falling film) 또는 박막 증발에 의해 물을 제거할 수 있다. 막 분리 기법, 예를 들어 나노여과, 또는 상기 기법의 임의의 조합 또한 물 제거 목적을 위해 사용할 수 있다. 수분 함량을 원하는 수준으로 조정한 이후, 계산된 양의 메탄올 (초기 양)을 첨가하고, 혼합물에 바람직하게는 요오딕사놀 결정을 시딩한다. 바람직하게는, 용액을 승온, 예를 들어 환류 온도에서 유지시켜 과포화를 감소시킨다. 이후, 이소프로판올을 한번에 또는 바람직하게는 여러 부분으로 나누어, 바람직하게는 느린 속도로 첨가하여, 결정 성장이 일어날 때 과포화를 증가시키고 유지시킨다. 온도는 결정 성장을 증진시키고 정제 효과를 최대화하기 위해 상승된 수준, 예를 들어 환류 온도에서 유지시켜야 한다. 심지어, 과압이 적용되는 경우 환류 온도 초과의 온도를 사용할 수 있다. 결정 성장 수시간 또는 수일 후 이소프로판올의 분량을 첨가할 수 있다.

메탄올은 존재하는 요오딕사놀 1 kg 당 약 1 내지 3 리터, 바람직하게는 약 2 리터로 수용액에 첨가한다.

이소프로판올은 요오딕사놀 1 kg 당 약 1.5 내지 4 리터, 바람직하게는 약 2 리터의 총량으로 첨가한다.

정제 공정 단계 이전에, 조 생성물을 바람직하게는, 예를 들어 나노여과에 의해 탈염하여 화학 합성 동안 형성된 염을 제거하고, 바람직하게는 또한 잔류 출발 물질 (화합물 A)의 양을, 예를 들어 한외여과에 의해 감소시킨다. 화학 합성 동안 사용되는 임의의 유기 용매 또한, 필요한 경우 정제 공정을 실질적으로 방해하지 않는 양으로 감소시켜야 한다.

물, 메탄올 및 이소프로판올의 용매 혼합물 중 조 생성물의 용해도 또한 어느 정도 염 함량에 의존하며, 따라서 공급물에 존재하는 염의 양은 조질의 요오딕사놀에 대하여 낮게, 바람직하게는 1.0 중량/중량％ 미만으로 유지되어야 한다. 첨가되는 이소프로판올의 양은 혼합물 중 물 및 염의 실제 수준에 따라 조정할 수 있다.

바람직하게는, 결정질 생성물 형태의 침전물을 수집하고, 여과하고, 바람직하게는 알칸올, 예컨대 n-프로판올 또는 바람직하게는 메탄올로 세척한다. 보통 하나의 단일 정제 단계가 약전 사양을 만족시키는 순도로 요오딕사놀을 수득하기에 충분할 것이다. 총 정제 공정은 1일 내지 4일, 바람직하게는 1일 내지 3일 걸릴 것이며, 보통 2일 내지 3일이 적절하다.

하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.

<실시예>

실시예 1

물에 용해된 조질의 요오딕사놀 (약 700 kg, HPLC 순도 83-84％)을 강하막 증발기에서 농축시키고, 이어서 통상적인 증류에 의해 조질의 요오딕사놀 1 kg 당 약 0.17 내지 0.18 L의 물을 함유하는 점성 용액을 얻었다. 메탄올 (1400 L)을 환류 하에 첨가하고, 용액에 결정질 요오딕사놀 (약 2-3 kg)을 시딩하였다. 이소프로판올 (540 리터)을 환류 하에 50 내지 100 L/시간의 속도로 첨가하였다. 30시간 후, 추가의 이소프로판올 (약 700 L)을 동일하게 느린 속도로 첨가하였다. 제3 이소프로판올을 첨가할 수 있다. 시딩 후 적어도 65시간에, 그리고 모액 농도가 7.0 w/v％ 이하일 때, 60℃ 및 최대 1 bar 질소 과압에서 가압 필터에서 현탁액을 여과하였다. 얻어진 필터 케이크를 약 60℃에서 메탄올로 세척하였다 (총 750 L). 결정의 HPLC 순도는 98.0 내지 98.5％였으며, 결정화 수율은 조질의 요오딕사놀을 기준으로 85 내지 90％였다.

상기 논의되고/거나 언급된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (1)

1. a) 조질의 요오딕사놀의 수용액의 수분 함량을, 조질의 요오딕사놀 1 kg 당 0.17 내지 0.18 리터의 물인 요오딕사놀의 최대 농도로 조정하는 단계;
   b) 요오딕사놀 1 kg 당 약 1 내지 3 리터의 메탄올을 단계 a)의 생성물에 첨가하는 단계; 및
   c) 요오딕사놀 1 kg 당 총 약 1.5 내지 4 리터의 이소프로판올을 한번에 또는 여러 부분으로 나누어 단계 b)의 생성물에 점진적으로 첨가하는 단계
   의 순차적 단계를 포함하는, 조질의 요오딕사놀을 결정화하기 위한 방법.