NO342021B1

NO342021B1 - Continuous crystallization process

Info

Publication number: NO342021B1
Application number: NO20081020A
Authority: NO
Inventors: Jan Cervenka; Khalid Hussain; Arne W Aabye
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2008-02-26
Publication date: 2018-03-12
Also published as: NO20081020L

Abstract

Oppfinnelsen beskriver en prosess for rensing av jodertearylforbindelser der rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av et råprodukt i et løsemiddel med fjerning av minst en del av løsesmidlet. Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen utføres i en eller flere krystallisatorer ved kokepunktet til innholdet av krystaIlisatoren.The invention describes a process for the purification of iodine tearyl compounds in which the purification is performed by continuous crystallization of a crude product in a solvent with removal of at least a portion of the solvent. The continuous crystallization process is carried out in one or more crystallizers at the boiling point of the content of the crystallizer.

Description

Det tekniske feltet for oppfinnelsen The technical field of the invention

Oppfinnelsen dreier seg om en prosess for å rense joderte arylforbindelser, for eksempel joderte røntgenkontrastmidler som ioheksol og iodixanol, ved krystallisering, noe som muliggjør effektiv og sikker rensing til lav pris. Oppfinnelsen dreier seg spesielt om prosesser i industriell skala. The invention relates to a process for purifying iodinated aryl compounds, for example iodinated X-ray contrast agents such as iohexol and iodixanol, by crystallization, which enables efficient and safe purification at low cost. The invention is particularly concerned with processes on an industrial scale.

Beskrivelse av tilgrensende teknikk Description of adjacent technology

I dagens teknikk er det kjent et høyt antall joderte arylforbindelser. Av disse er det vanlig å bruke trijoderte fenylderivater som røntgenkontrastmidler. Trijoderte fenylforbindelser som har tre jodatomer i meta-posisjoner i forhold til hverandre i fenylringen og forskjellige substituenter på ett eller flere av de fenylkarbonene som ikke er jodsubstituerte, fås ofte i flere konformasjoner med sterisk hindring mot overganger mellom disse konformasjonene. De såkalte dimerforbindelsene, som inneholder to jodfenylgrupper bundet sammen med en sammenbindende gruppe som for eksempel en eventuelt substituert alkylenbro, er spesielt sterkt hindret på grunn av de omfangsrike substituentene. In today's art, a large number of iodinated aryl compounds are known. Of these, it is common to use triiodinated phenyl derivatives as X-ray contrast agents. Triiodinated phenyl compounds that have three iodine atoms in meta-positions in relation to each other in the phenyl ring and different substituents on one or more of the phenyl carbons that are not iodine substituted are often obtained in several conformations with steric hindrance against transitions between these conformations. The so-called dimer compounds, which contain two iodophenyl groups bound together with a linking group such as an optionally substituted alkylene bridge, are particularly strongly hindered due to the bulky substituents.

I det siste trinnet av den primære produksjonsprosessen må man rense råproduktet som inneholder slike joderte arylforbindelser, for eksempel jodfenylforbindelser. Et vanlig system for rensingen er rensing ved krystallisering. Av hensyn til kinetikken ved krystallveksten, må krystalliseringen skje ved høy temperatur. Også høy overmetning er gunstig for krystalliseringen. Høy overmetning kan imidlertid føre til at de krystalliserte forbindelsene får begrenset renhet. Krystalliseringsprosessen krever svært lang tid og meget omfangsrikt utstyr, og vil ta flere dager å utføre. Krystalliseringstrinnet er ofte en flaskehals ved prosesser i industriell skala. In the last step of the primary production process, one must purify the raw product containing such iodinated aryl compounds, for example iodophenyl compounds. A common system for the purification is purification by crystallization. Due to the kinetics of the crystal growth, the crystallization must take place at a high temperature. High supersaturation is also favorable for crystallization. However, high supersaturation can lead to the crystallized compounds being of limited purity. The crystallization process requires a very long time and very extensive equipment, and will take several days to perform. The crystallization step is often a bottleneck in industrial-scale processes.

Krystalliseringen utføres som satsvise prosesser. Størrelsen på satsen i den industrielle skalaen er vanligvis fra flere hundre kilo til flere tonn og krever krystalliseringsutstyr av betydelig omfang. Derfor er det gjort mange forsøk på å akselerere prosessen. The crystallization is carried out as batch processes. The size of the batch on the industrial scale is usually from several hundred kilograms to several tons and requires crystallization equipment of considerable scale. Therefore, many attempts have been made to accelerate the process.

EP 747344 A1 beskriver rensing og krystallisering av jopamidol ved å refluksere løsningen ved atmosfæretrykk. EP 747344 A1 describes the purification and crystallization of iopamidol by refluxing the solution at atmospheric pressure.

WO 99/18054 beskriverframlegger en satsvis prosess for å krystallisere eksempelvis forbindelser som inneholder trijodfenylgrupper ved å utføre krystalliseringen under høyt trykk. WO 99/18054 describes a batch process for crystallizing, for example, compounds containing triiodophenyl groups by carrying out the crystallization under high pressure.

NO 20071277 A beskriver fremstiling av iodixanol. NO 20071277 A describes the production of iodixanol.

Det er foreslått en rekke forskjellige løsningsmiddelsystemer for å gi produktet i løsningsmidlet passende metning eller overmetning i satsvise krystalliseringsprosesser, se f.eks. US 4250113, EP 747344, GB 2280436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 og WO2005/003080. A number of different solvent systems have been proposed to give the product in the solvent suitable saturation or supersaturation in batch crystallization processes, see e.g. US 4250113, EP 747344, GB 2280436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 and WO2005/003080.

I tillegg til å lete etter prosesser som er lettere å utføre, tar mindre tid og krever mindre kostbart utstyr, er den viktigste utfordringen ved produksjonsprosessen å tilfredsstille helsemyndighetenes renhetskriterier for røntgenkontrastmidler som skal egne seg for in vivo admiiistrasjon, f.eks. intravenøs administrasjon. Eksempelvis spesifiserer den europeiske farmakopèen en renhet på ikke mindre enn 98,0 % for dimerforbindelsen iodixanol, (1,3-bis(acetamino)-N,N’-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)]-2-hydroksypropan), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Visipaque™, og for monomerforbindelsen ioheksol, (5-(acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino)-N,N’-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodbenzen-1,3-dikarboksamid), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Omnipaque™. In addition to looking for processes that are easier to perform, take less time and require less expensive equipment, the most important challenge in the production process is to satisfy the health authorities' purity criteria for X-ray contrast agents that should be suitable for in vivo administration, e.g. intravenous administration. For example, the European Pharmacopoeia specifies a purity of no less than 98.0% for the dimer compound iodixanol, (1,3-bis(acetamino)-N,N'-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodophenyl)]-2-hydroxypropane), which is the active pharmaceutical ingredient (PFA) for the commercial X-ray contrast agent Visipaque™, and for the monomer compound iohexol, (5-(acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino)- N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide), which is the active pharmaceutical ingredient (API) of the commercial X-ray contrast agent Omnipaque™.

Det er nå overraskende funnet at joderte arylforbindelser, som for eksempel jodfenylforbindelser, kan renses med godt resultat ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess. It has now surprisingly been found that iodinated aryl compounds, such as iodophenyl compounds, can be purified with good results by a continuous crystallization process.

Sammenfatning av oppfinnelsen Summary of the Invention

En utførelsesform ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en prosess for rensing av joderte arylforbindelser ved kontinuerlig krystallisering av det tilsvarende råproduktet som inneholder forbindelsene i et løsningsmiddel, ved å fjerne i det minste en del av løsningsmidlet under prosessen. Mer spesifikt kan slike jodfenylforbindelser som brukes som farmasøytiske virkestoffer (FV) i røntgenkontrastmidler til bruk in vivo, produseres ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess. Hvis krystalliseringsprosessen utføres som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, øker utbyttet for hver volum- og tidsenhet på utstyret uten at renheten til de krystalliserte joderte forbindelsene blir skadelidende, og renheten kan til og med øke. One embodiment according to the invention is to provide a process for purifying iodinated aryl compounds by continuous crystallization of the corresponding raw product containing the compounds in a solvent, by removing at least part of the solvent during the process. More specifically, such iodophenyl compounds that are used as pharmaceutical active substances (FV) in X-ray contrast agents for use in vivo can be produced by a continuous crystallization process. If the crystallization process is carried out as a continuous crystallization process, the yield for each volume and time unit of the equipment increases without the purity of the crystallized iodinated compounds being damaged, and the purity may even increase.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

I sitt videste omfang angår foreliggende oppfinnelse en prosess for rensing av ioheksol eller iodixanol kjennetegnet ved at rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av ioheksol eller iodixanol fra et råprodukt i et løsningsmiddel med fjerning av minst en fraksjon av løsningsmidlet for å oppnå en mettet eller overmettet tilstand, der løsningsmidlet omfatter vann, og der råproduktet i løsning føres inn i krystallisatorene med konstant hastighet og krystallinsk ioheksol eller iodixanol i løsningsmidlet/antiløsningsmidlet tas ut med konstant hastighet, og der nevnte konstante hastighet er en hastighet som fører til at voluminnholdet av krystallisatoren holder seg konstant. In its broadest scope, the present invention relates to a process for the purification of iohexol or iodixanol characterized in that the purification is carried out by continuous crystallization of iohexol or iodixanol from a raw product in a solvent with the removal of at least a fraction of the solvent to achieve a saturated or supersaturated state, where the solvent comprises water, and where the raw product in solution is fed into the crystallizers at a constant rate and crystalline iohexol or iodixanol in the solvent/antisolvent is taken out at a constant rate, and where said constant rate is a rate which causes the volume content of the crystallizer to remain constant .

Ved å fjerne minst en fraksjon av løsningsmidlet oppnår man en metnings- eller overmetningstilstand for forbindelsen i løsningsmidlet. Dette vil gjøre det lettere å krystallisere den ønskede rensede forbindelsen fra løsningsmidlet. By removing at least a fraction of the solvent, a saturation or supersaturation state is achieved for the compound in the solvent. This will make it easier to crystallize the desired purified compound from the solvent.

Overmetningen av forbindelsen kan økes ytterligere ved å tilsette et antiløsningsmiddel eller en blanding av antiløsningsmidler til løsningen av forbindelsen under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen. The supersaturation of the compound can be further increased by adding an antisolvent or a mixture of antisolvents to the solution of the compound during the continuous crystallization process.

Løsningsmiddel betyr her en væske eller en blanding av væsker som i allmennhet løser forbindelsen godt, mens antiløsningsmiddel her betyr en væske eller en blanding av væsker som løser forbindelsen mindre godt og fortrinnsvis vesentlig mindre godt enn løsningsmidlet. Solvent here means a liquid or a mixture of liquids that generally dissolves the compound well, while antisolvent here means a liquid or a mixture of liquids that dissolves the compound less well and preferably significantly less well than the solvent.

Som nevnt er det kjent diverse antiløsningsmidler til bruk ved krystallisering av joderte arylforbindelser. I renseprosessen i henhold til oppfinnelsen kan det være gunstig å bruke en blanding av antiløsningsmidler. Med blandinger av antiløsningsmidler vil det være mulig å lage antiløsningsmidler som har den ønskede løselighet for forbindelsen som skal krystalliseres og det ønskede kokepunktet. As mentioned, various antisolvents are known for use in the crystallization of iodinated aryl compounds. In the cleaning process according to the invention, it may be advantageous to use a mixture of anti-solvents. With mixtures of antisolvents it will be possible to make antisolvents which have the desired solubility for the compound to be crystallized and the desired boiling point.

Alternativt er det også mulig å velge et eneste antiløsningsmiddel til bruk i krystalliseringsprosessen. Det foretrekkes vanligvis å bruke et eneste antiløsningsmiddel hvis dette antiløsningsmidlet kan oppfylle kriteriene som er nevnt for blandinger av antiløsningsmidler. Alternatively, it is also possible to select a single antisolvent for use in the crystallization process. It is generally preferred to use a single antisolvent if this antisolvent can meet the criteria mentioned for mixtures of antisolvents.

Betegnelsen antiløsningsmiddel nedenfor i denne spesifikasjonen innbefatter enten en blanding av antiløsningsmidler eller et eneste antiløsningsmiddel, og betegnelsen løsningsmiddel innbefatter enten et eneste løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler. Entalls- og flertallsformer brukes til vanlig om hverandre i dette dokumentet. The term antisolvent below in this specification includes either a mixture of antisolvents or a single antisolvent, and the term solvent includes either a single solvent or a mixture of solvents. Singular and plural forms are usually used interchangeably in this document.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan løsningsmidlet fjernes med en hvilken som helst kjent framgangsmåte. Men det foretrekkes å fjerne løsningsmidlet ved å destillere det av under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen. Det foretrekkes også å bruke metoder basert på tynnfilmfordamping. Løsningsmidlene vil bli fjernet på en slik måte at det oppstår en optimal overmetning under prosessen og den krystallinske forbindelsen som dannes er stort sett fri for forurensninger. Det foretrekkes også at det er lett å filtrere fra krystallene og at de oppnås med godt utbytte. According to the present invention, the solvent can be removed by any known method. But it is preferred to remove the solvent by distilling it off during the continuous crystallization process. It is also preferred to use methods based on thin film evaporation. The solvents will be removed in such a way that an optimal supersaturation occurs during the process and the crystalline compound that is formed is largely free of impurities. It is also preferred that it is easy to filter from the crystals and that they are obtained in good yield.

Det kan være gunstig å bruke antiløsningsmidler som danner en azeotrop blanding med løsningsmidlet som løser råproduktet som skal krystalliseres. Det foretrekkes at den azeotrope blandingen inneholder en høy prosentandel av løsningsmidlet som skal fjernes under krystalliseringsprosessen. It may be advantageous to use antisolvents which form an azeotropic mixture with the solvent which dissolves the crude product to be crystallized. It is preferred that the azeotropic mixture contains a high percentage of the solvent to be removed during the crystallization process.

Joderte arylforbindelser og spesielt joderte fenylforbindelser (samlet betegnet forbindelse/forbindelser) til bruk som farmasøytiske virkestoffer i røntgenkontrastmidler for in vivo bruk er løselige i vann, og røntgenkontrastmidlene fås vanligvis i handelen som vannløsninger av det farmasøytiske virkestoffet. Denne klassen forbindelser er vanligvis sterisk hindrede organiske forbindelser og det må tilføres mye varmeenergi for at forbindelsene skal anta den konformasjonen som kreves av krystallstrukturen. Den nødvendige varmeenergien fås ved å arbeide ved høy temperatur, opp imot kokepunktet til innholdet i krystallisatorene. Kokepunktene til antiløsningsmidlene og til antiløsningsmidlene i blanding med løsningen av råproduktet som skal krystalliseres, bør derfor være moderate og ligge på en temperatur der den joderte forbindelsen og andre bestanddeler av råproduktet samt løsningsmidlene er stabile. Det foretrekkes at kokepunktet til løsningsmidlene og antiløsningsmidlene er under 150 °C ved atmosfæretrykk, mens 120 °C foretrekkes mer, f.eks. mellom 30 °C og 110 °C. Krystalliseringen utføres ved en temperatur under 200 °C, fortrinnsvis under 150 °C og spesielt under 120 °C. Krystalliseringen bør utføres ved atmosfæretrykk eller ved høyt trykk, f.eks. med et overtrykk på 0,05 til 20 bar. Iodinated aryl compounds and especially iodinated phenyl compounds (collectively termed compound/compounds) for use as pharmaceutical active substances in X-ray contrast agents for in vivo use are soluble in water, and the X-ray contrast agents are usually commercially available as aqueous solutions of the pharmaceutical active substance. This class of compounds are usually sterically hindered organic compounds and a lot of heat energy must be supplied for the compounds to assume the conformation required by the crystal structure. The required heat energy is obtained by working at a high temperature, up to the boiling point of the contents of the crystallizers. The boiling points of the antisolvents and of the antisolvents in mixture with the solution of the crude product to be crystallized should therefore be moderate and lie at a temperature where the iodinated compound and other constituents of the crude product as well as the solvents are stable. It is preferred that the boiling point of the solvents and antisolvents is below 150 °C at atmospheric pressure, while 120 °C is more preferred, e.g. between 30 °C and 110 °C. The crystallization is carried out at a temperature below 200 °C, preferably below 150 °C and especially below 120 °C. The crystallization should be carried out at atmospheric pressure or at high pressure, e.g. with an overpressure of 0.05 to 20 bar.

Krystalliseringen bør utføres ved kokepunktet til løsningen, d.v.s. innholdet i den aktuelle krystallisatoren ved det bestemte trykket som brukes i krystalliseringsprosessen, fortrinnsvis ved atmosfæretrykk. The crystallization should be carried out at the boiling point of the solution, i.e. the contents of the relevant crystallizer at the specific pressure used in the crystallization process, preferably at atmospheric pressure.

Antiløsningsmidlet må være fullt blandbart med løsningen av råproduktet. Når antiløsningsmidlet tilsettes til råproduktet i løsning, oppstår det en metning eller overmetning av råproduktet, og forbindelsen vil krystallisere ut fra den kokende løsningen. The antisolvent must be fully miscible with the solution of the crude product. When the antisolvent is added to the crude product in solution, a saturation or supersaturation of the crude product occurs, and the compound will crystallize from the boiling solution.

Antiløsningsmidlene for forbindelsen som skal krystalliseres fra råproduktet velges vanligvis blant alkoholer, ketoner, estere, etere og hydrokarboner, spesielt alkoholer, alkoholetere, etere og ketoner, f.eks. C2-5-alkoholer. Eksempler på egnede antiløsningsmidler er etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, sek-butanol, t-butanol, pentanoler, blant annet isoamylalkohol, aceton, etylmetylketon, formaldehyd, acetaldehyd, dimetyleter, dietyleter, metyletyleter, tetrahydrofuran, etylacetat, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, benzen, toluen, xylen, n-heksan, sykloheksan, n-heptan m.fl., og blandinger av disse forbindelsene. Spesielt foretrukket er en C1-C5-monoalkyleter av en C2-C10-alkylenglykol, som for eksempel 1-metoksy-2-propanol, og en 2-propanol. The antisolvents for the compound to be crystallized from the crude product are usually selected from among alcohols, ketones, esters, ethers and hydrocarbons, especially alcohols, alcohol ethers, ethers and ketones, e.g. C2-5 alcohols. Examples of suitable antisolvents are ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanols, including isoamyl alcohol, acetone, ethyl methyl ketone, formaldehyde, acetaldehyde, dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran , ethyl acetate, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, benzene, toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, n-heptane and others, and mixtures of these compounds. Particularly preferred is a C1-C5 monoalkyl ether of a C2-C10 alkylene glycol, such as for example 1-methoxy-2-propanol, and a 2-propanol.

Råproduktet fås fra den primære produksjonen av forbindelsene. Den primære produksjonen er en flertrinns synteseprosedyre der arylgruppen, f.eks. fenylgruppen, substitueres med hydroksylalkylgrupper og/eller acylaminogrupper og/eller alkylaminokarbonylgrupper som eventuelt selv er substituert med hydroksygrupper, aminogrupper, etergrupper eller liknende, eller alkylkjedene kan inneholde okso- eller tiogrupper. Arylgruppene substitueres så med jodatomer, og når det gjelder fenylgrupper vanligvis tre jodatomer som står i meta-posisjon overfor hverandre. Trijoderte fenylforbindelser og dimerer og multimerer av slike forbindelser, og i særdeleshet ikkeioniske forbindelser av slike, er som nevnt ovenfor nyttige som farmasøytiske virkestoffer for røntgenkontrastmidler. The raw product is obtained from the primary production of the compounds. The primary production is a multi-step synthetic procedure in which the aryl group, e.g. the phenyl group, is substituted with hydroxylalkyl groups and/or acylamino groups and/or alkylaminocarbonyl groups which are optionally themselves substituted with hydroxy groups, amino groups, ether groups or the like, or the alkyl chains may contain oxo or thio groups. The aryl groups are then substituted with iodine atoms, and in the case of phenyl groups usually three iodine atoms which are in the meta-position opposite each other. Triiodinated phenyl compounds and dimers and multimers of such compounds, and in particular nonionic compounds thereof, are, as mentioned above, useful as pharmaceutical active substances for X-ray contrast agents.

Eksempler på slike monomerer og dimerer er diatrizoat, iobenzamat, iokarmat, iocetamat, iodamid, iodipamid, iodixanol, ioheksol, iopentol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodoksamat, ioglikat, ioglykamat, iomeprol, iopanoat, iofenylat, iopromid, iopronat, ioserat, iosimid, iotasul, iotalamat, iotroksat, ioxaglat, ioksitalamat, metrizamid, metrizoat, iobitridol, ioxaglinsyre, iosimenol og andre kjente forbindelser, blant annet monomerer og dimerer som er kjente fra WO96/09285 og WO96/09282. Examples of such monomers and dimers are diatrizoate, iobenzamate, iocarmate, iocetamate, iodamide, iodipamide, iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, iopamidol, iotrolane, iodoxamate, ioglycate, ioglycamate, iomeprole, iopanoate, iophenylate, iopromide, iopronate, ioserate, iosimid , iotasul, iothalamate, iotroxate, ioxaglate, ioxythalamate, metrizamide, metrizoate, iobitridol, ioxaglinic acid, iosimenol and other known compounds, including monomers and dimers known from WO96/09285 and WO96/09282.

Flere av de ovennevnte monomerene og dimerene er farmasøytiske virkestoffer i røntgenkontrastmidler som fås i handelen, f.eks. ioheksol i Omnipaque™, iopamidol i Isovue™, iomeprol i Iomeron™, iopromid i Ultravist™, iotrolan i Isovist™, iodixanol i Visipaque™ og iobitridol i Xenetix™. Disse produktene produseres i store mengder, og man søker stadig etter effektive og økonomisk levedyktige prosesser. Several of the above-mentioned monomers and dimers are pharmaceutical active substances in commercially available X-ray contrast agents, e.g. iohexol in Omnipaque™, iopamidol in Isovue™, iomeprol in Iomeron™, iopromide in Ultravist™, iotrolan in Isovist™, iodixanol in Visipaque™ and iobitridol in Xenetix™. These products are produced in large quantities, and efficient and economically viable processes are constantly sought.

De ovennevnte produktene og deres produksjonsprosesser er kjente fra litteraturen og fra patentpublikasjoner, f.eks. fra US patent 4364921, US patent 4250113, US patent 5 349085, US patent 4001323, US patent 4352788, US patent 4341756 og US patent 5 043152. The above products and their production processes are known from the literature and from patent publications, e.g. from US patent 4364921, US patent 4250113, US patent 5 349085, US patent 4001323, US patent 4352788, US patent 4341756 and US patent 5 043152.

Før krystalliseringen kan løsningen som inneholder råproduktet fra den primære produksjonen renses ytterligere. Hvis løsningen av råproduktet inneholder noen mengder salt, foretrekkes det at løsningen helt eller delvis avsaltes, f.eks. ved behandling på ionebytterkolonne. Hvis nødvendig bør også innholdet av eventuelle løsningsmidler som brukes under de kjemiske syntesetrinnene reduseres til en mengde som ikke virker vesentlig forstyrrende på krystalliseringsprosessen. Kokepunktene til løsningsmidlene og de forventede azeotrope blandingene av løsningsmidlene bør være lavere enn temperaturen der forbindelsen begynner å brytes ned, men så høy at den kan avgi tilstrekkelig energi til å fremme krystalliseringsprosessen. Before crystallization, the solution containing the crude product from the primary production can be further purified. If the solution of the raw product contains some amount of salt, it is preferred that the solution be completely or partially desalted, e.g. when treated on an ion exchange column. If necessary, the content of any solvents used during the chemical synthesis steps should also be reduced to an amount that does not significantly interfere with the crystallization process. The boiling points of the solvents and the expected azeotropic mixtures of the solvents should be lower than the temperature at which the compound begins to decompose, but high enough to release sufficient energy to promote the crystallization process.

Løsningen kan også konsentreres ved å fjerne deler av løsningsmidlet, f.eks. under vakuum og/eller ved azeotrop destillasjon. For eksempel kan innholdet av vann som løsningsmiddel variere fra 5 til 100 vektprosent av råproduktet, men det foretrekkes at det er under 50 vektprosent. The solution can also be concentrated by removing parts of the solvent, e.g. under vacuum and/or by azeotropic distillation. For example, the content of water as a solvent can vary from 5 to 100 percent by weight of the crude product, but it is preferred that it is below 50 percent by weight.

Råproduktet fra syntesen, eventuelt behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, brukes som tilførselsstrøm til krystallisatoren. Krystalliseringsenheten innbefatter én eller flere krystalliseringstanker, og minst én av dem utstyres med destillasjonskolonne, minst ett innløp for tilførselsstrømmen og ett utløp for produktstrømmen. Tanken bør også utstyres med oppvarmingsenhet for temperaturkontroll, f.eks. varmekappe, og kan også utstyres med en blandeanordning. Tanken innbefatter eventuelt også andre innløps- og utløpsåpninger, f.eks. for innføring av andre antiløsningsmidler og/eller for å ta ut prøver. Tilførsel og uttak gjøres fortrinnsvis ved å pumpe væske inn og ut av tanken. Men det er også mulig med andre arrangementer, for eksempel å utnytte tyngdekraften. The raw product from the synthesis, optionally treated in advance as described above, is used as feed stream to the crystallizer. The crystallization unit includes one or more crystallization tanks, and at least one of them is equipped with a distillation column, at least one inlet for the feed stream and one outlet for the product stream. The tank should also be equipped with a heating unit for temperature control, e.g. heating jacket, and can also be equipped with a mixing device. The tank possibly also includes other inlet and outlet openings, e.g. for the introduction of other antisolvents and/or for taking samples. Supply and withdrawal are preferably done by pumping liquid into and out of the tank. But it is also possible with other arrangements, for example using gravity.

Krystalliseringsenheten kan også utstyres for å muliggjøre at innholdet av krystallisatorene settes under trykk. The crystallization unit can also be equipped to enable the contents of the crystallizers to be pressurized.

Når råproduktet i løsning føres inn, foretrekkes det at krystallisatoren på forhånd inneholder en passende mengde krystaller av produktet som skal krystalliseres suspendert i løsningsmidlet, f.eks. vann, og i ett eller flere av antiløsningsmidlene. Kimkrystallene vil gi krystalliseringsprosessen en bedre start og gjøre det lettere å etablere stabile forhold. When the raw product in solution is introduced, it is preferred that the crystallizer contains in advance a suitable amount of crystals of the product to be crystallized suspended in the solvent, e.g. water, and in one or more of the antisolvents. The seed crystals will give the crystallization process a better start and make it easier to establish stable conditions.

Når krystalliseringsprosessen begynner, blir tilførselsstrømmen som innbefatter løsningen av råproduktet, som fortrinnsvis er behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, overført til en krystallisator som fortrinnsvis er utstyrt som beskrevet ovenfor og på forhånd inneholder en suspensjon av krystaller. Fjerning av løsningsmidlet, fortrinnsvis ved destillasjon, kontrollerer overmetningen av forbindelsen i løsningsmidlet. Hvis det brukes et antiløsningsmiddel, og spesielt hvis løsningsmidlet og antiløsningsmidlet danner en azeotrop blanding som destilleres fra, føres antiløsningsmiddelet inn i krystallisatoren enten gjennom det samme innløpet eller gjennom et separat innløp. When the crystallization process begins, the feed stream comprising the solution of the crude product, which is preferably pre-treated as described above, is transferred to a crystallizer which is preferably equipped as described above and pre-containing a suspension of crystals. Removal of the solvent, preferably by distillation, controls the supersaturation of the compound in the solvent. If an antisolvent is used, and especially if the solvent and antisolvent form an azeotropic mixture from which it is distilled, the antisolvent is introduced into the crystallizer either through the same inlet or through a separate inlet.

Det foretrekkes å føre råproduktet i løsning og antiløsningsmidlet, hvis aktuelt, inn i krystallisatoren med konstant hastighet. Den krystalliserte forbindelsen i produktstrømmen tas ut med konstant hastighet som en suspensjon. Summen av tilførselsstrømmen av råproduktet i løsning (F1) er lik den mengden av løsningsmiddel som destilleres fra pr. tidsenhet (F2) pluss mengden av forbindelsen som tas ut som produktstrøm pr. tidsenhet (F3). Med andre ord, F1 = F2 F3 når tilstanden er stabil. Hvis det brukes en mengde F4 av et antiløsningsmiddel, er den stabile tilstanden karakterisert ved at F1 F4 = F2 F3. It is preferred to feed the crude product in solution and the antisolvent, if applicable, into the crystallizer at a constant rate. The crystallized compound in the product stream is withdrawn at a constant rate as a suspension. The sum of the supply flow of the raw product in solution (F1) is equal to the amount of solvent that is distilled from per time unit (F2) plus the amount of the compound that is taken out as a product stream per time unit (F3). In other words, F1 = F2 F3 when the state is stable. If an amount F4 of an antisolvent is used, the steady state is characterized by F1 F4 = F2 F3.

Tilførselshastighetene og hastigheten for fjerningen av løsningsmiddel, og også av antiløsningsmiddel når løsningsmidlet og antiløsningsmidlet danner en azeotrop blanding, vil være bestemmende for residenstiden til forbindelsen i krystallisatoren. Residenstiden kan justeres i samsvar med kinetikken til den krystalliserende forbindelsen og den nødvendige produksjonskapasiteten. Den optimale residenstiden i hver krystallisator avhenger av antall krystallisatorer og krystallisatorens totale volum, og må optimaliseres for hver enkelt prosess. The rates of addition and the rate of removal of solvent, and also of antisolvent when the solvent and antisolvent form an azeotropic mixture, will determine the residence time of the compound in the crystallizer. The residence time can be adjusted according to the kinetics of the crystallizing compound and the required production capacity. The optimal residence time in each crystallizer depends on the number of crystallizers and the total volume of the crystallizer, and must be optimized for each individual process.

Tilførselshastighetene F1 og eventuelt F4 kan enten være like eller forskjellige avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen og antiløsningsmidlet i tilførselsstrømmene. The feed rates F1 and optionally F4 can either be the same or different depending on the concentration of the compound and the antisolvent in the feed streams.

En prosess regnes for å være stabil hvis prosessvariablene ikke endrer seg med tiden. Den stabile tilstanden er karakterisert ved et bestemt innhold av løsningsmiddel og antiløsningsmiddel, ved temperaturen, konsentrasjonen av moderluten, tettheten av suspensjonen og partikkelstørrelsesfordelingen. A process is considered to be stable if the process variables do not change with time. The steady state is characterized by a specific content of solvent and antisolvent, by the temperature, the concentration of the mother liquor, the density of the suspension and the particle size distribution.

Krystalliseringsprosessen gjennomføres enten med én eller flere krystallisatorer. Det foretrekkes at hver av krystallisatorene er utstyrt med en destillasjonskolonne. The crystallization process is carried out either with one or more crystallizers. It is preferred that each of the crystallizers is equipped with a distillation column.

Krystallisatorene kobles vanligvis i serie, eventuelt med delvis tilbakeføring av produktstrømmen og moderluten eller krystaller etter filtrering fra én krystallisator til en eller flere tidligere krystallisatorer i serien slik det er forklart i mer detalj nedenfor. Den totale løseligheten senkes fra den første til den neste krystallisatoren ved å fjerne løsningsmidlet og eventuelt ved å tilsette en balansert mengde av et eventuelt antiløsningsmiddel til krystallisatoren. The crystallizers are usually connected in series, possibly with partial return of the product stream and mother liquor or crystals after filtration from one crystallizer to one or more earlier crystallizers in the series as explained in more detail below. The total solubility is lowered from the first to the next crystallizer by removing the solvent and optionally by adding a balanced amount of an optional antisolvent to the crystallizer.

Selv om det kan oppnås tilstrekkelig utbytte av forbindelsen og tilstrekkelig renhet med bare én krystallisator, er det vanligvis en fordel å gjennomføre prosessen med to eller flere krystallisatorer. Hvis det brukes flere krystallisatorer, blir det totale utbyttet av forbindelsene fordelt og forholdene under prosessen blir mildere. Dette kan være gunstig både for det totale utbyttet, for filtrerbarheten samt for renheten til den krystalliserte forbindelsen. Although sufficient yield of the compound and sufficient purity can be obtained with only one crystallizer, it is usually advantageous to carry out the process with two or more crystallizers. If several crystallizers are used, the total yield of the compounds is distributed and the conditions during the process are milder. This can be beneficial both for the total yield, for the filterability as well as for the purity of the crystallized compound.

Det er flere kombinasjoner av flytmønstre som kan brukes i den kontinuerlige krystalliseringsprosessen , f.eks. å koble det nødvendige antallet krystallisatorer sammen i serie, å tilbakeføre alt eller deler av stoffet som utvinnes fra den siste krystallisatoren eller fra en mellomliggende krystallisator til en tidligere krystallisator i serien, eller en kombinasjon av slike framgangsmåter. There are several combinations of flow patterns that can be used in the continuous crystallization process, e.g. to connect the necessary number of crystallizers together in series, to return all or part of the substance recovered from the last crystallizer or from an intermediate crystallizer to an earlier crystallizer in the series, or a combination of such procedures.

For eksempel kan det utføres en kontinuerlig krystallisering ved å sette opp to eller flere krystallisatorer i serie, f.eks. tre krystallisatorer. Én eller flere av krystallisatorene utstyres med destillasjonskolonner for å fjerne løsningsmidlet, eventuelt som en azeotrop blanding. Den første krystallisatoren, som fortrinnsvis er fylt med krystaller på forhånd, fylles med råproduktet i løsning og eventuelt med et antiløsningsmiddel. Temperaturen i krystallisatoren justeres til kokepunktet til innholdet og løsningsmidlet destilleres fra (i blanding med et antiløsningsmiddel ved azeotrop destillasjon). Suspensjonen (produktstrømmen) fra den første krystallisatoren overføres til en andre krystallisator og holdes kokende. Løsningsmiddelinnholdet reduseres ytterligere ved å destillere av løsningsmidlet. Når løsningsmiddelinnholdet reduseres, krystalliserer det mer av forbindelsen. Eventuelt kan det tilsettes mer antiløsningsmiddel eller løsningsmiddel-/antiløsningsmiddel for at volumet av innholdet i krystallisatoren ikke skal bli for lite. For example, a continuous crystallization can be carried out by setting up two or more crystallizers in series, e.g. three crystallizers. One or more of the crystallizers are equipped with distillation columns to remove the solvent, possibly as an azeotropic mixture. The first crystallizer, which is preferably filled with crystals in advance, is filled with the crude product in solution and optionally with an antisolvent. The temperature in the crystallizer is adjusted to the boiling point of the contents and the solvent is distilled off (in admixture with an antisolvent by azeotropic distillation). The suspension (product stream) from the first crystallizer is transferred to a second crystallizer and kept boiling. The solvent content is further reduced by distilling off the solvent. As the solvent content is reduced, more of the compound crystallizes. Optionally, more antisolvent or solvent/antisolvent can be added so that the volume of the contents of the crystallizer does not become too small.

Suspensjonen (produktstrøm) kan overføres til andre krystallisatorer i serien og behandles som beskrevet for den andre krystallisatorenheten inntil det er krystallisert tilstrekkelig materiale. Som et siste trinn kan suspensjonen overføres til en krystallisator der temperaturen er under kokepunktet til innholdet av krystallisatoren. I denne enheten, som det ikke er nødvendig å utstyre med destillasjonskolonne, er det den senkede løseligheten ved avkjølingen som er drivkraften. Den endelige krystallinske forbindelsen isoleres fra den siste krystallisatoren ved filtrering og vasking (hvis nødvendig) og kan også tørkes og brukes videre som en tørr, krystallinsk forbindelse. The suspension (product stream) can be transferred to other crystallizers in the series and treated as described for the second crystallizer unit until sufficient material has been crystallized. As a final step, the suspension can be transferred to a crystallizer where the temperature is below the boiling point of the contents of the crystallizer. In this unit, which does not need to be equipped with a distillation column, the reduced solubility during cooling is the driving force. The final crystalline compound is isolated from the last crystallizer by filtration and washing (if necessary) and can also be dried and used further as a dry, crystalline compound.

Med dette oppsettet vil konsentrasjonen av krystaller være høy i alle krystallisatorene og løsningsmidlene blir raskt fjernet fra prosessen. Det kreves ikke lang residenstid og krystallene kan være forholdsvis små. Imidlertid er dette oppsettet følsom for avleiring av forurensninger i forbindelsen siden den endelige krystallinske forbindelsen isoleres fra moderluten, som er anriket på forurensninger. Dette oppsettet vil derfor være best egnet hvis konsentrasjonen av forurensninger er forholdsvis lav og/eller krystalliseringen gir høy renseselektivitet. With this set-up, the concentration of crystals will be high in all the crystallizers and the solvents are quickly removed from the process. A long residence time is not required and the crystals can be relatively small. However, this setup is sensitive to the deposition of impurities in the compound since the final crystalline compound is isolated from the mother liquor, which is enriched in impurities. This set-up will therefore be best suited if the concentration of contaminants is relatively low and/or the crystallization provides high purification selectivity.

Et alternativt oppsett innbefatter å sørge for tilbakeføring av det utvunnede materialet og ta ut forbindelsen i form av en produktstrøm fra en krystallisator som ikke er den siste krystallisatoren i serien. An alternative arrangement involves providing for the return of the recovered material and withdrawing the compound as a product stream from a crystallizer which is not the last crystallizer in the series.

Dette oppsettet innbefatter et antall krystallisatorer, for eksempel tre krystallisatorer arrangert som forklart ovenfor. Strømmen fra den første krystallisatoren trekkes ut og føres inn i den andre og de påfølgende krystallisatorene. Alle krystallisatorer er eventuelt utstyrt med destillasjonstårn og oppvarmet slik at temperaturen i innholdet holdes på kokepunktet. Strømmen av en suspensjon av krystaller eller de filtrerte krystallene fra en krystallisator, føres tilbake til en av de foregående krystallisatorene, for eksempel til den første krystallisatoren, enten direkte eller etter at råproduktet er løst i løsningsmidlet i tilførselsstrømmen. Den krystallinske forbindelsen tas ut fra denne krystallisatoren, filtreres og vaskes, og tørkes hvis man ønsker det. Dette oppsettet har den fordelen at renheten av den endelige krystallinske forbindelsen er meget god og utbyttet kan økes ytterligere. På den annen side reduseres tettheten av suspensjonen i den andre og de påfølgende krystallisatorene, og dette kan kreve lengre residenstid og krystallisatorer med større volum. De nevnte ulempene kan imidlertid reduseres ved å tilbakeføre en andel av krystallene fra den siste tanken til den første krystallisatoren og til én eller flere av de mellomliggende krystallisatorene. This setup includes a number of crystallizers, for example three crystallizers arranged as explained above. The stream from the first crystallizer is withdrawn and fed into the second and subsequent crystallizers. All crystallizers are possibly equipped with a distillation tower and heated so that the temperature of the contents is kept at the boiling point. The stream of a suspension of crystals or the filtered crystals from a crystallizer is returned to one of the previous crystallizers, for example to the first crystallizer, either directly or after the crude product has been dissolved in the solvent in the feed stream. The crystalline compound is withdrawn from this crystallizer, filtered and washed, and dried if desired. This setup has the advantage that the purity of the final crystalline compound is very good and the yield can be further increased. On the other hand, the density of the suspension is reduced in the second and subsequent crystallizers, and this may require longer residence times and larger volume crystallizers. However, the aforementioned disadvantages can be reduced by returning a proportion of the crystals from the last tank to the first crystallizer and to one or more of the intermediate crystallizers.

Alternativt kan prosessen gjennomføres som en kombinasjon av en kontinuerlig krystalliseringsprosess og en satsvis krystalliseringsprosess der forbindelsen hovedsakelig krystalliseres i den kontinuerlige krystalliseringsprosessen før resten av krystalliseringen gjøres som en satsvis krystalliseringsprosess. Det er også mulig å utføre den innledende krystalliseringen satsvis og så fortsette krystalliseringen som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, fortrinnsvis i den samme krystallisatoren. Hensikten med dette oppsettet er å oppnå tilstrekkelig antall krystaller i løsningen før overgangen til den kontinuerlige krystalliseringen. Etter den kontinuerlige krystalliseringsprosessen kan det følge en satsvis krystallisering, og fra denne krystalliseringen kan forbindelsen tas ut og vaskes og tørkes før den brukes videre hvis det er ønskelig eller nødvendig. Alternatively, the process can be carried out as a combination of a continuous crystallization process and a batch crystallization process where the compound is mainly crystallized in the continuous crystallization process before the rest of the crystallization is done as a batch crystallization process. It is also possible to carry out the initial crystallization in batches and then continue the crystallization as a continuous crystallization process, preferably in the same crystallizer. The purpose of this setup is to obtain a sufficient number of crystals in the solution before the transition to the continuous crystallization. After the continuous crystallization process, a batch crystallization can follow, and from this crystallization the compound can be taken out and washed and dried before further use if desired or necessary.

I en foretrukket utførelsesform innbefatter oppfinnelsen en prosess for kontinuerlig krystallisering av ioheksol og iodixanol fra vann og potensielt andre løsningsmidler, med 1-metoksy-2-propanol som antiløsningsmiddel og med enkeltstående eller flere krystallisatorer utstyrt med destillasjonskolonner. Prosessen gjennomføres ved det normale kokepunktet til innholdet av krystallisatoren eller høyere temperatur hvis trykket er høyere. In a preferred embodiment, the invention includes a process for continuous crystallization of iohexol and iodixanol from water and potentially other solvents, with 1-methoxy-2-propanol as antisolvent and with single or multiple crystallizers equipped with distillation columns. The process is carried out at the normal boiling point of the contents of the crystallizer or higher temperature if the pressure is higher.

En tilførselsstrøm som inneholder omtrent 0,1-0,7 l vann pr. kg av det urene joheksoleller iodixanol-produktet og fra 1 til 4 l 1-metoksy-2-propanol pr. kg urent iodixanolprodukt, tilføres kontinuerlig til krystallisatoren som inneholder en suspensjon av krystallene, med en hastighet F1 (mengde råprodukt og løsningsmidler/antiløsningsmidler pr. tidsenhet). A feed stream containing approximately 0.1-0.7 l of water per kg of the impure iohexol or iodixanol product and from 1 to 4 l of 1-methoxy-2-propanol per kg of impure iodixanol product, is continuously supplied to the crystallizer containing a suspension of the crystals, at a rate F1 (amount of raw product and solvents/antisolvents per time unit).

Krystallisatoren oppvarmes kontinuerlig. Den azeotrope blandingen vann/1-metoksy-2-propanol destilleres kontinuerlig av fra destillasjonstårnet med en hastighet F2 (mengde azeotrop blanding pr. tidsenhet). Vanninnholdet reduseres med dette til den ønskede konsentrasjonen, normalt opptil 0,1 l pr. kg urent ioheksolprodukt og 0,15-0,25 l pr. kg urent iodixanolprodukt. Suspensjonen av krystallinsk forbindelse i løsningsmidlet (produktstrøm) overføres kontinuerlig til den andre krystallisatoren i kaskaden med en hastighet F3 (mengde pr. tidsenhet) som holder volumet i krystallisatoren konstant, eller til filterenheten. Altså er F1 = F2 F3 i stabil tilstand. Volumet kan også justeres under krystalliseringsprosessen ved å tilsette 1-metoksy-2-propanol, f.eks. kontinuerlig, med en hastighet F4. The crystallizer is continuously heated. The azeotropic mixture water/1-methoxy-2-propanol is continuously distilled off from the distillation tower at a rate F2 (amount of azeotropic mixture per time unit). The water content is thereby reduced to the desired concentration, normally up to 0.1 l per kg impure iohexol product and 0.15-0.25 l per kg impure iodixanol product. The suspension of crystalline compound in the solvent (product stream) is continuously transferred to the second crystallizer in the cascade at a rate F3 (amount per time unit) which keeps the volume in the crystallizer constant, or to the filter unit. So F1 = F2 F3 is in steady state. The volume can also be adjusted during the crystallization process by adding 1-methoxy-2-propanol, e.g. continuously, at a speed F4.

Den totale løseligheten synker fra den første krystallisatoren til den siste krystallisatoren i kaskaden. For å oppnå et tilfredsstillende resultat med hensyn til renhet, krystallstørrelse og utbytte kan den kontinuerlige krystalliseringen gjøres i mer enn én krystallisator for å oppnå optimal overmetning i hver av krystallisatorene. The total solubility decreases from the first crystallizer to the last crystallizer in the cascade. In order to achieve a satisfactory result in terms of purity, crystal size and yield, the continuous crystallization can be done in more than one crystallizer to achieve optimal supersaturation in each of the crystallizers.

Ren 1-metoksy-2-propanol har kokepunkt 119 °C og danner en azeotrop blanding med vann som koker ved 97,5 °C. Denne azeotrope blandingen inneholder omtrent 49 % vann. Ved kokepunktet på 97,5 °C får ioheksol og iodixanol tilstrekkelig varmeenergi til å krystallisere forholdsvis raskt fra løsningen. Pure 1-methoxy-2-propanol has a boiling point of 119 °C and forms an azeotropic mixture with water that boils at 97.5 °C. This azeotropic mixture contains approximately 49% water. At the boiling point of 97.5 °C, iohexol and iodixanol receive sufficient heat energy to crystallize relatively quickly from the solution.

Oppfinnelsen beskrives mer inngående nedenfor med de ikke-innskrenkende eksemplene. Alle prosentandeler er i vektprosent hvis det ikke er angitt noe annet. The invention is described in more detail below with the non-limiting examples. All percentages are by weight unless otherwise stated.

Eksempel 1 Example 1

Kontinuerlig krystallisering av ioheksol fra vann/1-metoksy-2-propanol Continuous crystallization of iohexol from water/1-methoxy-2-propanol

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse råproduktet som inneholdt 96,7 % ioheksol i en blanding av 0,2 ml vann/g råprodukt og 1,0 ml 1-metoksy-2-propanol/g råprodukt. A crude product solution was made by dissolving the crude product containing 96.7% iohexol in a mixture of 0.2 ml water/g crude product and 1.0 ml 1-methoxy-2-propanol/g crude product.

Ioheksol ble krystallisert fra en løsning av råprodukt i 1-metoksy-2-propanol og vann. Løsningen ble overmettet ved å fjerne vann kontinuerlig under azeotrope forhold. Iohexol was crystallized from a solution of crude product in 1-methoxy-2-propanol and water. The solution was supersaturated by removing water continuously under azeotropic conditions.

Krystalliseringen ble utført i en omrørt stålkrystallisator med varmekappe og arbeidsvolum 1100 ml. Krystallisatoren var utstyrt med destillasjonstårn for fjerning av vann og pumper for å kontrollere innløpsstrømmene (råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanolen) og utløpsstrømmene (destillatet og produktsuspensjonen). Innløpsstrømmene ble utstyrt med varmevekslere for å forvarme råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanolen. The crystallization was carried out in a stirred steel crystallizer with a heating jacket and a working volume of 1100 ml. The crystallizer was equipped with a distillation tower to remove water and pumps to control the inlet streams (the crude product solution and the 1-methoxy-2-propanol) and the outlet streams (the distillate and the product suspension). The inlet streams were equipped with heat exchangers to preheat the crude product solution and the 1-methoxy-2-propanol.

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble innledet i krystallisatoren, som på forhånd var fylt med 300 g ioheksolkrystaller i 1000 ml kokende 1-metoksy-2-propanol under full refluks. Den forvarmede råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanol ble kontinuerlig ført inn i krystallisatoren som inneholdt den kokende suspensjonen med en hastighet på henholdsvis 8,8 ml/min og 21,1 ml/min. Det ble kontinuerlig fjernet vann som et 1-metoksy-2-propanol/vann-destillat med en hastighet på 6,6 ml/min. Suspensjonen av krystallene ble kontinuerlig tatt ut fra krystallisatoren samtidig som volumet av suspensjon i krystallisatoren ble holdt konstant. Det inntrådte en stabil tilstand etter omtrent 3 timers drift. Residenstiden for suspensjonen i krystallisatoren var 47 minutter. Ved stabilitet var konsentrasjonen av det UV-absorberende stoffet (ved 245 nm) i moderluten 5,9 %. Vanninnholdet i moderluten ved stabilitet var 1,05 %. Renheten til det krystallinske ioheksolproduktet var 99,0 %. The continuous crystallization process was initiated in the crystallizer, which was previously filled with 300 g of iohexol crystals in 1000 ml of boiling 1-methoxy-2-propanol under full reflux. The preheated crude product solution and 1-methoxy-2-propanol were continuously fed into the crystallizer containing the boiling suspension at a rate of 8.8 mL/min and 21.1 mL/min, respectively. Water was continuously removed as a 1-methoxy-2-propanol/water distillate at a rate of 6.6 ml/min. The suspension of the crystals was continuously withdrawn from the crystallizer while the volume of suspension in the crystallizer was kept constant. A steady state was reached after about 3 hours of operation. The residence time of the suspension in the crystallizer was 47 minutes. At stability, the concentration of the UV-absorbing substance (at 245 nm) in the mother liquor was 5.9%. The water content of the mother liquor at stability was 1.05%. The purity of the crystalline iohexol product was 99.0%.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 315 kg ioheksol/m<3>time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 12 kg ioheksol/m<3>time. The capacity per volume and time unit in the crystallizer during the continuous crystallization process was 315 kg iohexol/m<3>hr. In the corresponding batch process, the capacity is typically 12 kg iohexol/m<3>hour.

Eksempel 2 Example 2

Kontinuerlig krystallisering av iodixanol fra vann/1-metoksy-2-propanol Continuous crystallization of iodixanol from water/1-methoxy-2-propanol

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse 2605 g av råproduktet som inneholdt 91,9 % iodixanol i en blanding av 1250 ml vann og 3000 ml 1-metoksy-2-propanol. A crude product solution was added by dissolving 2605 g of the crude product containing 91.9% iodixanol in a mixture of 1250 ml of water and 3000 ml of 1-methoxy-2-propanol.

Iodixanol ble krystallisert fra en løsning av råprodukt i 1-metoksy-2-propanol og vann. Løsningen ble overmettet ved å fjerne vann kontinuerlig under azeotrope forhold. Iodixanol was crystallized from a solution of crude product in 1-methoxy-2-propanol and water. The solution was supersaturated by removing water continuously under azeotropic conditions.

Krystalliseringen ble utført i en omrørt stålkrystallisator med varmekappe og 1100 ml arbeidsvolum. Krystallisatoren var utstyrt med destillasjonstårn for å fjerne vann og pumper for å kontrollere innløpsstrømmene (råproduktløsning og 1-metoksy-2-propanol) og utløpsstrømmene (destillat og produktsuspensjon). The crystallization was carried out in a stirred steel crystallizer with a heating jacket and 1100 ml working volume. The crystallizer was equipped with distillation towers to remove water and pumps to control the inlet streams (crude product solution and 1-methoxy-2-propanol) and outlet streams (distillate and product suspension).

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble innledet i krystallisatoren, som på forhånd var fylt med 355 g iodixanolkrystaller suspendert i en blanding av 800 ml 1-metoksy-2-propanol, 30 ml vann og 100 ml av en forrådsløsning av råproduktet. Etter at krystallisatoren var brakt til koking og det var etablert full refluks gjennom destillasjonstårnet, ble alle pumpene startet og holdt i gang i 46 timer. Volumstrømmene ble valgt med henblikk på en 7,5 timers residenstid: The continuous crystallization process was initiated in the crystallizer, which was previously filled with 355 g of iodixanol crystals suspended in a mixture of 800 ml of 1-methoxy-2-propanol, 30 ml of water and 100 ml of a stock solution of the crude product. After the crystallizer was brought to a boil and full reflux was established through the distillation tower, all pumps were started and kept running for 46 hours. The volume flows were chosen with a view to a 7.5 hour residence time:

1-metoksy-2-propanol 1,61 ml/min 1-methoxy-2-propanol 1.61 ml/min

Råproduktløsning 1,27 ml/min Raw product solution 1.27 ml/min

Destillat 0,4 ml/min Distillate 0.4 ml/min

Konsentrasjonen av vann i destillatet var 41,6 %. The concentration of water in the distillate was 41.6%.

Ved stabilitet var konsentrasjonen av den UV-absorberende substansen (ved 244,5 nm) i moderluten 4,4 %. Vanninnholdet i moderluten ved stabilitet var 6,0 %. Det totale innholdet av løsningsmidler var 3,5 l pr. kg tørt råprodukt (0,2 l/kg vann og 3,3 l/kg 1-metoksy-2-propanol). Renheten til det krystallinske iodixanolproduktet etter filtrering og vasking med metanol var 98,7 %. At stability, the concentration of the UV-absorbing substance (at 244.5 nm) in the mother liquor was 4.4%. The water content of the mother liquor at stability was 6.0%. The total content of solvents was 3.5 l per kg dry raw product (0.2 l/kg water and 3.3 l/kg 1-methoxy-2-propanol). The purity of the crystalline iodixanol product after filtration and washing with methanol was 98.7%.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 34 kg iodixanol/m<3>time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 5,6 kg iodixanol/m<3>time. The capacity per volume and time unit in the crystallizer during the continuous crystallization process was 34 kg iodixanol/m<3>hr. In the corresponding batch process, the capacity is typically 5.6 kg iodixanol/m<3>hour.

Claims

Patent claims:

1. Process for purification of iohexol or iodixanol characterized in that the purification is carried out by continuous crystallization of iohexol or iodixanol from a raw product in a solvent with the removal of at least a fraction of the solvent to achieve a saturated or supersaturated state, where the solvent includes water, and where the raw product in solution is fed into the crystallizers at a constant rate and crystalline iohexol or iodixanol in the solvent/antisolvent is taken out at a constant rate, and where said constant rate is a rate that causes the volume content of the crystallizer to remain constant.

2. Process according to the preceding claims characterized by the solvent being removed by distillation.

3. Process according to the preceding claims, characterized in that an antisolvent is added.

4. Process according to the preceding claims, characterized in that the continuous crystallization process is carried out in one or more crystallizers at the boiling point of the contents of the unit.

5. Process according to the previous requirements, characterized in that the process is carried out at the boiling point under atmospheric pressure.

6. Process according to requirements 1 to 4 characterized by the fact that the process is carried out at the boiling point under elevated pressure.

7. Process according to the preceding claims, characterized by the fact that the solvent and antisolvent are removed by azeotropic distillation.

8. Process according to the preceding claims, characterized in that the process is carried out with one or more crystallization units.

9. Process according to the preceding claims characterized in that the introduction rate for the raw product in solution, and for the antisolvent if present, is determined from the residence time of iohexol or iodixanol in the crystallizers.

10. Process according to the preceding claims, characterized in that it further comprises a batch crystallization step.

11. Process according to the preceding claims, characterized in that the antisolvent comprises solvents from the group comprising alcohols, ketones, esters, ethers and hydrocarbons.