NO338295B1 - Preparation of iodixanol. - Google Patents
Preparation of iodixanol. Download PDFInfo
- Publication number
- NO338295B1 NO338295B1 NO20071277A NO20071277A NO338295B1 NO 338295 B1 NO338295 B1 NO 338295B1 NO 20071277 A NO20071277 A NO 20071277A NO 20071277 A NO20071277 A NO 20071277A NO 338295 B1 NO338295 B1 NO 338295B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- propanol
- water
- iodixanol
- crystallization
- Prior art date
Links
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 12
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 claims 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår produksjon av iodixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2-hydroxypropane). The invention relates to the production of iodixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2-hydroxypropane).
Iodixanol er INN-navnet på den kjemiske forbindelsen som er den aktive substansen i det ikke-ioniske røntgenkontrastmidlet som markedsføres under varemerket Visipaque™. Visipaque™ er en av de mest brukte midlene i diagnostiske røntgenmetoder og produseres i store kvantum. Iodixanol is the INN name of the chemical compound that is the active substance in the nonionic X-ray contrast agent marketed under the brand name Visipaque™. Visipaque™ is one of the most widely used agents in diagnostic X-ray methods and is produced in large quantities.
Produksjonen av slike ikke-ioniske røntgenkontrastmidler omfatter fremstilling The production of such non-ionic X-ray contrast agents includes preparation
av den kjemiske aktive substansen (omtalt som primærproduksjon) fulgt av formulering av legemiddelproduktet (omtalt som sekundærproduksjon). Primærproduksjonen av iodixanol involverer en flertrinns kjemisk syntese og en grundig renseprosess. For kommersielle legemidler er det viktig at primærproduksjonen er effektiv og økonomisk og tilveiebringer et legemiddelprodukt som tilfredsstiller spesifikasjonene, som for eksempel spesifiseres på US Pharmacopea. of the chemically active substance (referred to as primary production) followed by formulation of the medicinal product (referred to as secondary production). The primary production of iodixanol involves a multi-step chemical synthesis and a thorough purification process. For commercial drugs, it is important that primary production is efficient and economical and provides a drug product that meets the specifications, which are for example specified in the US Pharmacopea.
Flere metoder er kjent for fremstilling av iodixanol. Disse er alle flertrinns kjemiske syntetiske prosesser og kostnadene med det ferdig formulerte produktet avhenger i alt vesentlig av disse prosessene. Det er derfor viktig å optimalisere prosessene både av økonomiske og miljømessige hensyn. Several methods are known for producing iodixanol. These are all multi-step chemical synthetic processes and the cost of the finished product depends largely on these processes. It is therefore important to optimize the processes for both economic and environmental reasons.
Tre viktige kjemiske syntetiske prosesser er kjent for fremstilling av iodixanol, og alle disse starter med 5-nitroisoftalsyre. I den første prosessen som er beskrevet i EP patentet 108638, blir det siste mellomproduktet 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodo-isoftalamid (heretter kalt Three important chemical synthetic processes are known for the production of iodixanol, and all of these start with 5-nitroisophthalic acid. In the first process described in EP patent 108638, the final intermediate is 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamide (hereafter called
"forbindelse A") omsatt med et dimeriseringsmiddel som epiklorhydrin som igjen gir det aktive produktet, se skjema I. "compound A") reacted with a dimerizing agent such as epichlorohydrin which in turn gives the active product, see scheme I.
Det totale utbyttet i denne prosessen er relativt lavt og opprensingen av sluttproduktet er kostbart og tidkrevende. Renseprosessen som beskrives i EP patent 108638 omfatter rensing med preparativ væskekromatografi. Bruk av preparativ væskekromatografi er en alvorlig ulempe i industrielle prosesser spesielt på grunn av de høye kostnadene som er involvert. The total yield in this process is relatively low and the purification of the final product is expensive and time-consuming. The purification process described in EP patent 108638 includes purification with preparative liquid chromatography. The use of preparative liquid chromatography is a serious drawback in industrial processes especially because of the high costs involved.
Flere forsøk er gjort for å finne alternative produksjonsprosesser. Forsøk på å øke utbyttet i den kjemiske syntesen er publisert av Priebe et al. (Acta Radiol. Several attempts have been made to find alternative production processes. Attempts to increase the yield in the chemical synthesis have been published by Priebe et al. (Acta Radiol.
36 (1995), Suppl. 399, 21-31). Denne publikasjonen beskriver en annen rute som unngår det vanskelige siste trinnet i prosessen i skjema I. Men denne ruten omfatter åtte prosesstrinn fra 5-nitroftalsyre, noe som er uønsket, og ett av trinnene omfatter klorinering med tionylklorid som er ekstremt korrosivt. Innføring av jodatomer finner sted svært tidlig i sekvensen, dette er en ulempe siden jod er det mest kostbare reagenset i prosessen. Utbyttet og den endelige opprensingsmetoden for denne ruten er ikke rapportert 36 (1995), Suppl. 399, 21-31). This publication describes another route that avoids the difficult final step of the process in Scheme I. However, this route involves eight process steps from 5-nitrophthalic acid, which is undesirable, and one of the steps involves chlorination with thionyl chloride, which is extremely corrosive. Introduction of iodine atoms takes place very early in the sequence, this is a disadvantage since iodine is the most expensive reagent in the process. The yield and final purification method for this route have not been reported
Den tredje ruten til fremstilling av iodixanol omfatter syntese av 5-amino-2,4,6-triiodoisoftalsyre (WO 96/37458) og dets diklorid (WO 96/37459), etterfulgt av omdannelse til forbindelse A (US 5705692) og til slutt dimerisering slik som i prosessen i skjema I. Denne metoden har derfor de samme ulempene som den første prosessen, og den anvender også et uønsket klorineringstrinn. The third route for the preparation of iodixanol involves the synthesis of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid (WO 96/37458) and its dichloride (WO 96/37459), followed by conversion to compound A (US 5705692) and finally dimerization as in the process of Scheme I. This method therefore has the same disadvantages as the first process and it also employs an undesirable chlorination step.
Flere forsøk er gjort for å finne alternative rensemetoder som unngår væskekromatografi-metoden som beskrives I EP patent 108636. Several attempts have been made to find alternative cleaning methods that avoid the liquid chromatography method described in EP patent 108636.
WO 99/18054 beskriver en prosess for krystallisasjon av for eksempel iodixanol hvor krystalliseringen utføres med høy varmeenergi, spesielt ved forhøyet trykk og ved en temperatur over kokepunktet av løsningen ved atmosfæretrykk. Et antall passende løsningsmiddel er angitt på side 3 i dokumentet. WO 99/18054 describes a process for crystallization of, for example, iodixanol, where the crystallization is carried out with high heat energy, especially at elevated pressure and at a temperature above the boiling point of the solution at atmospheric pressure. A number of suitable solvents are listed on page 3 of the document.
WO 00/47549 beskriver en prosess for fremstilling av iodixanol hvor ureagert forbindelse A utfelles fra reaksjonsblandingen og gjenvinnes for ny bruk i en etterfølgende ladning. Dette øker det totale utbyttet i prosessen, og fjerning av det meste av den ureagerte forbindelse A fra reaksjonsblandingen tillater at den kostbare preparative væskekromatografi-rensingen kan erstattes av konvensjonelle krystallisasjonsmetoder. WO 00/47549 describes a process for the production of iodixanol where unreacted compound A is precipitated from the reaction mixture and recovered for new use in a subsequent charge. This increases the overall yield of the process, and removing most of the unreacted compound A from the reaction mixture allows the expensive preparative liquid chromatography purification to be replaced by conventional crystallization methods.
Når iodixanol krystalliseres fra en blanding av metanol og 2-propanol (WO 99/18054) med en liten mengde av resterende vann under tilbakeløp så er krystallisasjonen langsom og renseeffekten er begrenset. For å oppnå ønsket renhet må urenset iodixanol som fremstilles i den syntetiske kjemiske prosessen krystalliseres to ganger. Denne prosessen er tidkrevende og tar omkring 3 dager ved den første krystallisasjonen og omtrent 2 dager ved den andre. When iodixanol is crystallized from a mixture of methanol and 2-propanol (WO 99/18054) with a small amount of residual water under reflux, the crystallization is slow and the cleaning effect is limited. To achieve the desired purity, impure iodixanol produced in the synthetic chemical process must be crystallized twice. This process is time-consuming and takes about 3 days for the first crystallization and about 2 days for the second.
Fremgangsmåter til fremstilling av iohexol, den aktive substansen i et annet ikke-ionisk røntgenkontrastmiddel Omnipaque™, er også beskrevet i forskjellige publikasjoner. Iohexol (5-[N- (2,3-dihydroksypropyl) -acetamido]-N,N'-bis(2,3 - dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodoisoftalamid) syntetiseres fra forbindelse A ved N-alkylering av karboksamidgruppen i godt utbytte. Iohexol renses ved en eller flere krystallisasjoner. Renseprosessen av iohexol ved hjelp av krystallisasjon fra 1-metoksy-2-propanol eller blandinger av 1-metoxy-2-propanol med vann og/eller isopropanol er kjent fra WO02/083623. Methods for the preparation of iohexol, the active substance in another nonionic X-ray contrast agent Omnipaque™, are also described in various publications. Iohexol (5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide) is synthesized from compound A by N-alkylation of the carboxamide group in good profit. Iohexol is purified by one or more crystallizations. The purification process of iohexol by means of crystallization from 1-methoxy-2-propanol or mixtures of 1-methoxy-2-propanol with water and/or isopropanol is known from WO02/083623.
Det er derfor ønskelig å fremskaffe en renseprosess hvor urenset iodixanol oppnådd ved N-alkylering av forbindelse A slik den illustreres i skjema I og som heretter benevnes "dimerisering", kan oppnås i tilstrekkelig ren form ved maksimalt to krystallisasjonstrinn og fortrinnsvis ved et eneste krystallisasjonstrinn. Den totale krystallisasjonstiden bør forkortes og bør ikke overstige 4 dager. Videre er det ønskelig å finne frem til økonomiske forbedringer i renseprosessen ved å redusere energibehovet og nødvendige mengder løsningsmidler i prosessen, og oppnå et høyere utbytte av produkt per enhet reaktorvolum. It is therefore desirable to provide a purification process where impure iodixanol obtained by N-alkylation of compound A as illustrated in scheme I and which is hereinafter referred to as "dimerization", can be obtained in a sufficiently pure form by a maximum of two crystallization steps and preferably by a single crystallization step. The total crystallization time should be shortened and should not exceed 4 days. Furthermore, it is desirable to find economic improvements in the purification process by reducing the energy requirement and required amounts of solvents in the process, and achieve a higher yield of product per unit reactor volume.
Det er nå overraskende blitt erkjent at ved å bruke et løsningsmiddel som omfatter 1-metoksy-2-propanol i rensetrinnet av urenset iodixanol kan en eller flere av de ønskede forbedringene oppnås. It has now surprisingly been recognized that by using a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol in the purification step of impure iodixanol one or more of the desired improvements can be achieved.
I en utføringsform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en prosess for produksjon av iodixanol ved å utføre renseprosessen av det urensede produktet som inneholder iodixanol i et løsningsmiddel som omfatter 1-metoksy-2-propanol. Renseprosessen er fortrinnsvis en krystallisasjonsprosess. In one embodiment of the present invention, a process for the production of iodixanol is provided by performing the purification process of the impure product containing iodixanol in a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol. The purification process is preferably a crystallization process.
Ytterligere utføringsformer av oppfinnelsen er spesifisert i patentkravene. Further embodiments of the invention are specified in the patent claims.
Urenset produkt fremstilles ved prosessene som er kjent fra teknikkens stand, for eksempel fra dimeriseringsprosessen som er illustrert i skjema I ovenfor. Selve dimeriseringstrinnet kan utføres som beskrevet i Europeisk patent 108638 og WO 98/23296, for eksempel ved bruk av epiklorhydrin, 1,3-diklor-2-hydroksypropan eller 1,3-dibrom-2-hydroksypropan som dimeriseringsmiddel. Reaksjonen blir vanligvis utført i et ikke-vandig løsningsmiddel som C^-alkohol, fortrinnsvis 2-methoksyetanol og/eller metanol, og resulterer generelt i omdannelse av 40 til 60% av forbindelse A til iodixanol. Dimeriseringen i rent vann eller blandinger av vann og en eller flere alkoholer (for eksempel C^-alkoholer) eller i et løsningsmiddel som omfatter 1-metoxy-2-propanol, er også mulig. Impure product is produced by the processes known from the state of the art, for example from the dimerization process illustrated in scheme I above. The dimerization step itself can be carried out as described in European patent 108638 and WO 98/23296, for example using epichlorohydrin, 1,3-dichloro-2-hydroxypropane or 1,3-dibromo-2-hydroxypropane as dimerizing agent. The reaction is usually carried out in a non-aqueous solvent such as a C 1 -alcohol, preferably 2-methoxyethanol and/or methanol, and generally results in the conversion of 40 to 60% of compound A to iodixanol. The dimerization in pure water or mixtures of water and one or more alcohols (for example C 1 -alcohols) or in a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol is also possible.
Før rensetrinnet blir urenset produkt fortrinnsvis avsaltet slik at salt dannet Before the purification step, impure product is preferably desalted so that salt is formed
under reaksjonen fjernes, videre er det også ønskelig å utføre en reduksjon av mengden av gjenværende utgangsprodukt (forbindelse A). Organisk løsningsmiddel som eventuelt ble brukt under den kjemiske syntesen bør også reduseres hvis det finnes nødvendig og til en restmengde som ikke innvirker vesentlig på renseprosessen. during the reaction is removed, furthermore it is also desirable to carry out a reduction of the amount of remaining starting product (compound A). Organic solvent that may have been used during the chemical synthesis should also be reduced if necessary and to a residual amount that does not significantly affect the cleaning process.
Det urensede produktet fra dimeriseringen og etterfølgende trinn er i vandig løsning med små spor av organisk løsningsmiddel. Det urensede produktet inneholder omtrent 75-90 vekt% iodixanol, 3-10% vekt% iohexol, 3-7% vekt% forbindelse A og også mindre mengder med andre urenheter. Dette urensede produktet er utgangsmaterialet for den videre opprensingen, fortrinnsvis ved krystallisasjon fra et løsningsmiddel som omfatter 1-metoksy-2-propanol. Prosessene for opparbeidelse er slike som vanligvis brukes og som er kjent fra teknikkens stand. The impure product from the dimerization and subsequent steps is in aqueous solution with small traces of organic solvent. The crude product contains about 75-90% by weight iodixanol, 3-10% by weight iohexol, 3-7% by weight compound A and also smaller amounts of other impurities. This impure product is the starting material for the further purification, preferably by crystallization from a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol. The processes for processing are those which are usually used and which are known from the state of the art.
I renseprosessen blir det urensede produktet som omfatter iodixanol i vandig løsning justert til det ønskede vanninnholdet hvis nødvendig. Fjerningen av vann kan også utføres ved destillasjon eller ved azeotropisk destillasjon ved tilsetting av 1-metoksy-2-propanol. Etter justeringen av vanninnholdet til det ønskede nivået blir en beregnet mengde 1-metoksy-2-propanol tilsatt og blandingen blir fortrinnsvis tilsatt iodixanol krystaller. Vanninnholdet og mengden av 1-metoksy-2-propanol avhenger av den ønskede initielle overmetningen i forhold til iodixanol. Området for 1-metoksy-2-propanol/vann bør være omtrent 1 til 20 g 1-metoksy-2-propanol per g vann, foretrukket 1 til 10 g 1-metoksy-2-propanol per g vann, mer foretrukket 1 til 5 g 1-metoksy-2-propanol per g vann, og ytterligere foretrukket 1.5 til 3 g 1-metoksy-2-propanol per g vann. Videre bør området for 1-metoksy-2-propanol/urenset produkt være omtrent 0.2 til 4 g 1-metoksy-2-propanol per g urenset produkt og foretrukket 0.3 til 2 g 1-metoksy-2-propanol per g urenset produkt. In the purification process, the unpurified product comprising iodixanol in aqueous solution is adjusted to the desired water content if necessary. The removal of water can also be carried out by distillation or by azeotropic distillation with the addition of 1-methoxy-2-propanol. After the adjustment of the water content to the desired level, a calculated amount of 1-methoxy-2-propanol is added and the mixture is preferably added with iodixanol crystals. The water content and amount of 1-methoxy-2-propanol depend on the desired initial supersaturation relative to iodixanol. The range of 1-methoxy-2-propanol/water should be about 1 to 20 g of 1-methoxy-2-propanol per g of water, preferably 1 to 10 g of 1-methoxy-2-propanol per g of water, more preferably 1 to 5 g of 1-methoxy-2-propanol per g of water, and further preferably 1.5 to 3 g of 1-methoxy-2-propanol per g of water. Furthermore, the range for 1-methoxy-2-propanol/impure product should be approximately 0.2 to 4 g of 1-methoxy-2-propanol per g of impure product and preferably 0.3 to 2 g of 1-methoxy-2-propanol per g of impure product.
Etter en initiell krystallisasjonsperiode, foretrukket 0-20 timer og mer foretrukket fra 0-12 timer, tilsettes en ytterligere mengde 1-metoksy-2-propanol trinnvis eller kontinuerlig, vanligvis med økende hastighet. Når vanninnholdet er over ønsket sluttnivå reduseres det ved azeotropisk destillasjon, foretrukket ved bruk av en destillasjonskolonne. Den azeotropiske destillasjonen utføres under passende betingelser mens iodixanol felles utfra moderluten. Den azeotropiske destillasjonen fortsettes inntil vanninnholdet er i området 0.25 - 0.05 g/g urenset produkt, foretrukket 0.20 - 0.10 g/g. Når det ønskede vanninnholdet er oppnådd og den endelige mengden av 1-metoksy-2-propanol er tilsatt, røres suspensjonen en tid, foretrukket i 2-20 timer og mer foretrukket i 2-10 timer, for å sluttføre krystallisasjonen. Den totale mengden 1-metoksy-2-propanol er omtrent 0.8-4 g 1-metoksy-2-propanol per g urenset produkt, foretrukket 1.0-2 g 1- metoksy-2-propanol per g urenset produkt. Utfellingen, foretrukket i form av krystallinsk produkt, blir samlet, filtrert og vasket, foretrukket med en alkohol som for eksempel metanol. Ett enkelt rensetrinn vil normalt være tilstrekkelig for å oppnå iodixanol i en renhetsgrad som tilfredsstiller spesifikasjonen. Den fullstendige renseprosedyren vil ta fra 1 til 4 dager, foretrukket 1 til 3 dager og normalt er omtrent 2 dager tilstrekkelig. After an initial crystallization period, preferably 0-20 hours and more preferably from 0-12 hours, a further amount of 1-methoxy-2-propanol is added stepwise or continuously, usually at an increasing rate. When the water content is above the desired final level, it is reduced by azeotropic distillation, preferably using a distillation column. The azeotropic distillation is carried out under suitable conditions while iodixanol is precipitated from the mother liquor. The azeotropic distillation is continued until the water content is in the range 0.25 - 0.05 g/g impure product, preferably 0.20 - 0.10 g/g. When the desired water content has been achieved and the final amount of 1-methoxy-2-propanol has been added, the suspension is stirred for a time, preferably for 2-20 hours and more preferably for 2-10 hours, to complete the crystallization. The total amount of 1-methoxy-2-propanol is approximately 0.8-4 g of 1-methoxy-2-propanol per g of crude product, preferably 1.0-2 g of 1-methoxy-2-propanol per g of crude product. The precipitate, preferably in the form of a crystalline product, is collected, filtered and washed, preferably with an alcohol such as methanol. A single purification step will normally be sufficient to obtain iodixanol in a degree of purity that satisfies the specification. The complete cleansing procedure will take from 1 to 4 days, preferably 1 to 3 days and normally about 2 days is sufficient.
Når løsningsmidlet som omfatter 1-metoksy-2-propanol anvendes i renseprosessen og spesielt i renseprosessen som omfatter krystallisasjon, kan det tillates et høyere vanninnhold i det urensede produktet enn det vanninnholdet som kan tillates når man bruket løsningsmidler som er kjent fra teknikkens stilling, for eksempel løsningsmidler som metanol/isopropanol. I sterkt konsentrerte vannløsninger danner iodixanol sterkt viskøse løsninger som er vanskelige å håndtere. Det høyere initielle vanninnholdet som er mulig når det brukes løsningsmidler som omfatter 1-metoksy-2-propanol bidrar til å unngå problemene som er forbundet med håndteringen av høyviskøse løsninger og dette er tidsbesparende så vel som at energiforbruket reduseres. Høyere opprinnelig vanninnhold er også mulig på grunn av muligheten for en påfølgende fjerning av vann under krystallisasjonen. When the solvent comprising 1-methoxy-2-propanol is used in the purification process and especially in the purification process comprising crystallization, a higher water content in the unpurified product can be permitted than the water content that can be permitted when solvents known from the prior art were used, for for example solvents such as methanol/isopropanol. In highly concentrated water solutions, iodixanol forms highly viscous solutions that are difficult to handle. The higher initial water content possible when using solvents comprising 1-methoxy-2-propanol helps to avoid the problems associated with handling highly viscous solutions and this saves time as well as reducing energy consumption. Higher initial water content is also possible due to the possibility of a subsequent removal of water during crystallization.
Den kjente krystallisasjonsprosessen som diskuteres ovenfor utføres ved temperaturer på omtrent 70°C. Høyere temperaturer fremmer kinetikken i krystallisasjonsprosessen. Ved å anvende et løsningsmiddel som omfatter 1-metoksy-2-propanol i krystallisasjonsprosessen er det mulig å arbeide ved temperaturer over 70°C ved omgivelsestrykk. Den optimale arbeidstemperaturen avhenger av vanninnholdet i løsningen. Ved de vannmengdene som er spesifisert ovenfor er det passende med temperaturer i området fra 100 til 110°C, mer spesifikt er temperaturer i området 102 til 105°C passende. Temperaturer opp til 119°C, som er kokepunktet til 1-metoksy-2-propanol ved omgivelsestrykk er mulig. Også høyere temperaturer kan benyttes ved å øke trykket. Ved optimalisering av krystallisasjonstemperaturen må det tas hensyn til at desintegrering av iodixanol eller dets forløpere (forbindelse A) eller biprodukter (iohexol) kan finne sted ved de høyere temperaturene. The known crystallization process discussed above is carried out at temperatures of about 70°C. Higher temperatures promote the kinetics of the crystallization process. By using a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol in the crystallization process, it is possible to work at temperatures above 70°C at ambient pressure. The optimum working temperature depends on the water content of the solution. With the amounts of water specified above, temperatures in the range of 100 to 110°C are suitable, more specifically temperatures in the range of 102 to 105°C are suitable. Temperatures up to 119°C, which is the boiling point of 1-methoxy-2-propanol at ambient pressure, are possible. Higher temperatures can also be used by increasing the pressure. When optimizing the crystallization temperature, it must be taken into account that disintegration of iodixanol or its precursors (compound A) or by-products (iohexol) can take place at the higher temperatures.
Man har også funnet at ved bruk av et løsningsmiddel som omfatter 1-metoksy-2- propanol har iodixanolkrystallene som oppnås høyere renhet enn forventet. Som forklart ovenfor blir renseprosessen sluttført ved å filtrere utfelt iodixanol, foretrukket som krystaller, fra løsningsmidlene og til slutt å vaske krystallene med en alkohol som for eksempel metanol. Effektiviteten av trinnet som involverer samling, filtrering og vasking av iodixanolproduktet er avhengig av størrelse og form på krystallene. Overraskende har det blitt funnet at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir krystaller som er lettere og raskere å filtrere og vaske. It has also been found that when using a solvent comprising 1-methoxy-2-propanol, the iodixanol crystals obtained have a higher purity than expected. As explained above, the purification process is completed by filtering precipitated iodixanol, preferably as crystals, from the solvents and finally washing the crystals with an alcohol such as methanol. The efficiency of the step involving collection, filtration and washing of the iodixanol product is dependent on the size and shape of the crystals. Surprisingly, it has been found that the method according to the invention gives crystals which are easier and faster to filter and wash.
Løsningsmiddelsystemene som brukes i rensetrinnet omfatter vann i tillegg til 1-metoksy-2-propanol. Valgfritt kan man også anvende ytterligere kosolventer, for eksempel C-i til C4alkanoler som metanol og/eller isopropanol. The solvent systems used in the purification step include water in addition to 1-methoxy-2-propanol. Optionally, further cosolvents can also be used, for example C-1 to C4 alkanols such as methanol and/or isopropanol.
De etterfølgende ikke-begrensende eksemplene illustrerer oppfinnelsen. The following non-limiting examples illustrate the invention.
% betyr vekt% hvis ikke annet fremgår. % means % by weight unless otherwise stated.
EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1
En løsning av 220 g urenset produkt inneholdende 83,5 % iodixanol i 130 ml vann ble tilsatt 660 ml 1-metoksy-2-propanol og brakt i refluks ved en temperatur fra 103 til 105°C. Det urensede produktet inneholder 6,4 % forbindelse A, 7,9 % iohexol og omtrent 2 % av andre urenheter. Iodixanol kimkrystaller ble tilsatt og løsningen ble holdt på refluks i 40 timer. Vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon ved bruk av en enkel destillasjonskolonne. Vannet ble fjernet i flere små porsjoner fra det azeotrope destillatet i løpet av 2 dager. Totalt 87 g vann ble destillert av i 210 ml destillat. Etter 8 timer slutt-ekvilibrering under refluks ble krystallene avfiltrert, vasket med metanol og tørket i vakuum. 156 g tørre krystaller av 98,6 % renhet ble isolert, dette tilsvarer et utbytte på 71 % fra det urensede produktet og 85 % gjenvinning av iodixanol. A solution of 220 g of crude product containing 83.5% iodixanol in 130 ml of water was added to 660 ml of 1-methoxy-2-propanol and refluxed at a temperature of 103 to 105°C. The crude product contains 6.4% compound A, 7.9% iohexol and about 2% of other impurities. Iodixanol seed crystals were added and the solution was kept at reflux for 40 hours. Water was removed by azeotropic distillation using a simple distillation column. The water was removed in several small portions from the azeotropic distillate over the course of 2 days. A total of 87 g of water was distilled off in 210 ml of distillate. After 8 hours of final equilibration under reflux, the crystals were filtered off, washed with methanol and dried in vacuum. 156 g of dry crystals of 98.6% purity were isolated, this corresponds to a yield of 71% from the crude product and 85% recovery of iodixanol.
EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2
300 g tørt urenset produkt inneholdende 84.5 % iodixanol, 5.4 % av forbindelse A, 7.5 % av iohexol og omtrent 3 % av andre urenheter ble løst i 55 g vann og 165 ml 1-metoksy-2-propanol ved 100°C. 2.4 g iodixanol kimkrystaller ble tilsatt den klare løsningen og blandingen ble om rørt under refluks gjennom hele krystallisasjonen. Etter 10.5 timer av den initielle ekvilibrering, ble ytterligere 331 300 g of dry impure product containing 84.5% iodixanol, 5.4% of compound A, 7.5% of iohexol and about 3% of other impurities was dissolved in 55 g of water and 165 ml of 1-methoxy-2-propanol at 100°C. 2.4 g of iodixanol seed crystals were added to the clear solution and the mixture was stirred under reflux throughout the crystallization. After 10.5 hours of initial equilibration, a further 331
ml 1-metoksy-2-propanol kontinuerlig tilsatt til krystallisasjonsblandingen i løpet av 24.5 timer, med en progressiv strømningsgradient der strømningen økte mot slutten. Etter ytterligere 5 timer ble en nesten konstant restkonsentrasjon nådd i moderluten og krystallisasjonen var ferdig. Krystallene ble separert ved ml of 1-methoxy-2-propanol continuously added to the crystallization mixture over 24.5 hours, with a progressive flow gradient where the flow increased towards the end. After a further 5 hours, an almost constant residual concentration was reached in the mother liquor and the crystallization was complete. The crystals were separated by
filtrering, vasket med metanol og tørket. 214 g av iodixanolkrystaller med 99 % renhet ble oppnådd som representerer 71 % utbytte fra det urensede produktet og 84 % gjenvinning av iodixanol. filtration, washed with methanol and dried. 214 g of iodixanol crystals of 99% purity were obtained representing 71% yield from the crude product and 84% recovery of iodixanol.
EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3
108 kg av en vandig løsning inneholdende 43 kg urenset produkt ble konsentrert ved fordamping av løsningsmidlet. Det urensede produktet inneholdt 83.8 % iodixanol, 5.5 % av forbindelse A, 8.2 % av iohexol og omtrent 3 % av andre urenheter. 1.7 liter 1-metoksy-2-propanol per kg urenset produkt ble tilsatt til konsentratet. Vanninnholdet ble justert til 0.35 liter vann per kg urenset produkt. Løsningen ble så brakt til refluks, tilsatt 350 g iodixanolkrystaller og omrørt i 18 timer. Ytterligere 74.5 liter 1-metoksy-2-propanol ble tilsatt i 4 porsjoner i løpet av 31 timer. Porsjonenes størrelse ble øket mot slutten. Etter videre omrøring ved refluks i omtrent 17 timer ble krystallene separert ved filtrering og vasket med metanol. Renheten på produktet var 98.8 %. Det beregnede utbytte var 74 % av det urensede produktet og 87 % gjenvinning av iodixanol. 108 kg of an aqueous solution containing 43 kg of impure product was concentrated by evaporation of the solvent. The crude product contained 83.8% iodixanol, 5.5% compound A, 8.2% iohexol and about 3% other impurities. 1.7 liters of 1-methoxy-2-propanol per kg of impure product was added to the concentrate. The water content was adjusted to 0.35 liters of water per kg of uncleaned product. The solution was then brought to reflux, 350 g of iodixanol crystals were added and stirred for 18 hours. A further 74.5 liters of 1-methoxy-2-propanol were added in 4 portions over 31 hours. The portion sizes were increased towards the end. After further stirring at reflux for about 17 hours, the crystals were separated by filtration and washed with methanol. The purity of the product was 98.8%. The calculated yield was 74% of the crude product and 87% recovery of iodixanol.
EKSEMPEL 4 EXAMPLE 4
300 g urenset produkt inneholdende 84.5 % iodixanol, 5.4 % av forbindelse A, 7,5 % av iohexol og omtrent 3 % av andre urenheter ble løst i 54 g vann og 100 ml 1-metoksy-2-propanol ved 85°C. Løsningen ble så brakt til refluks, tilsatt 2.4 g iodixanolkrystaller og omrørt i 8 timer. Ytterligere 350 ml 1-metoksy-2-propanol ble tilsatt i 4 porsjoner i løpet av 30 timer. Størrelsen på porsjonene ble øket mot slutten. Etter videre omrøring ved refluks i omtrent 10 timer ble krystallene separert ved filtrering, vasket med metanol og tørket. 227 g iodixanolkrystaller av 98.9 % renhet ble oppnådd som representerer 75 % utbytte fra det urensede produktet og 88 % gjenvinning av iodixanol. 300 g of crude product containing 84.5% iodixanol, 5.4% of compound A, 7.5% of iohexol and about 3% of other impurities was dissolved in 54 g of water and 100 ml of 1-methoxy-2-propanol at 85°C. The solution was then brought to reflux, 2.4 g of iodixanol crystals were added and stirred for 8 hours. A further 350 ml of 1-methoxy-2-propanol was added in 4 portions over 30 hours. The size of the portions was increased towards the end. After further stirring at reflux for about 10 hours, the crystals were separated by filtration, washed with methanol and dried. 227 g of iodixanol crystals of 98.9% purity were obtained representing 75% yield from the crude product and 88% recovery of iodixanol.
Claims (16)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20071277A NO338295B1 (en) | 2004-08-09 | 2007-03-08 | Preparation of iodixanol. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20043305A NO20043305D0 (en) | 2004-08-09 | 2004-08-09 | Preparation of lodixanol |
| PCT/NO2005/000287 WO2006016815A1 (en) | 2004-08-09 | 2005-08-08 | Preparation of iodixanol |
| NO20071277A NO338295B1 (en) | 2004-08-09 | 2007-03-08 | Preparation of iodixanol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20071277L NO20071277L (en) | 2007-03-08 |
| NO338295B1 true NO338295B1 (en) | 2016-08-08 |
Family
ID=38198606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20071277A NO338295B1 (en) | 2004-08-09 | 2007-03-08 | Preparation of iodixanol. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO338295B1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO342021B1 (en) * | 2005-07-29 | 2018-03-12 | Ge Healthcare As | Continuous crystallization process |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018054A1 (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Nycomed Imaging As | Process for the crystallisation of sterically hindered compounds |
| WO2002083623A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Chemi S.P.A. | Process for the production of high purity iohexol |
-
2007
- 2007-03-08 NO NO20071277A patent/NO338295B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018054A1 (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Nycomed Imaging As | Process for the crystallisation of sterically hindered compounds |
| WO2002083623A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Chemi S.P.A. | Process for the production of high purity iohexol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20071277L (en) | 2007-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385316C2 (en) | Iodixanol synthesis | |
| US8389765B2 (en) | Purification of iodixanol | |
| US6974882B2 (en) | Preparation of iodixanol | |
| US7968745B2 (en) | Purification process of iodixanol | |
| NO338295B1 (en) | Preparation of iodixanol. | |
| KR101010395B1 (en) | Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol | |
| CA2710577C (en) | Crystallization of iodixanol using milling | |
| CA2710642C (en) | Crystallization of iodixanol using ultrasound | |
| NO331657B1 (en) | Process for the preparation of iohexole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |