NO331657B1 - Process for the preparation of iohexole - Google Patents
Process for the preparation of iohexole Download PDFInfo
- Publication number
- NO331657B1 NO331657B1 NO20056040A NO20056040A NO331657B1 NO 331657 B1 NO331657 B1 NO 331657B1 NO 20056040 A NO20056040 A NO 20056040A NO 20056040 A NO20056040 A NO 20056040A NO 331657 B1 NO331657 B1 NO 331657B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- iohexol
- solvent
- methoxy
- propanol
- alkylation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 14
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UYVDGHOUPDJWAZ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O.COCC(C)O UYVDGHOUPDJWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av iohexol, 5-[N-(2,3- dihydroksypropyl)-acetamido]-N,N1-bis(2I3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodolsoftalamid ved å anvende et løsningsmiddel som omfatter C1-C5-monoalkyleter av C3-C10-alkylen-glycol.The present invention relates to a process for the preparation of iohexol, 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -acetamido] -N, N1-bis (2,1-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodolsophthalamide using a solvent such as comprises C 1 -C 5 monoalkyl ether of C 3 -C 10 alkylene glycol.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av iohexol, 5-[N-(2,3-dihydroksypropyl) -acetamido]-N,N'-bis(2,3 -dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodoisoftalamid. The present invention relates to a process for the production of iohexol, 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide.
Iohexol er INN-navnet til den kjemiske forbindelsen som er den aktive substansen i det ikke-ioniske røntgenkontrastmidlet som markedsføres under varemerket Omnipaque™. Omnipaque™ er et av de mest brukte midlene i diagnostiske røntgenprosedyrer. Iohexol is the INN name of the chemical compound that is the active substance in the nonionic X-ray contrast agent marketed under the brand name Omnipaque™. Omnipaque™ is one of the most widely used agents in diagnostic X-ray procedures.
Produksjonen av slike ikke-ioniske røntgenkontrastmidler omfatter fremstilling av den kjemiske aktive substansen (omtalt som primærproduksjon) etterfulgt av formulering av legemiddelproduktet (omtalt som sekundærproduksjon). Primærproduksjonen av iohexol involverer en flertrinns kjemisk syntese og en grundig renseprosess. For kommersielle legemidler er det viktig at primærproduksjonen er effektiv og økonomisk og som tilveiebringer et legemiddelprodukt som tilfredsstiller spesifikasjonene. The production of such non-ionic X-ray contrast agents includes the production of the chemically active substance (referred to as primary production) followed by formulation of the drug product (referred to as secondary production). The primary production of iohexol involves a multi-step chemical synthesis and a thorough purification process. For commercial pharmaceuticals, it is important that primary production is efficient and economical and that provides a pharmaceutical product that meets the specifications.
Det siste trinnet i syntesen av iohexol er et N-alkyleringstrinn hvor 5-(acetamido)-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6 triiodoisoftalamid (heretter benevnt 5-Acetamid) blir omsatt i væskefase med et alkyleringsmiddel for addisjon av en 2,3-dihydroksypropyl-gruppe ved nitrogenatomet i 5-acetamido-gruppen. Etter denne reaksjonen blir iohexol isolert fra reaksjonsblandingen og renset ved krystallisasjon og behandling med ionebyttere. The last step in the synthesis of iohexol is an N-alkylation step where 5-(acetamido)-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6 triiodoisophthalamide (hereafter referred to as 5-Acetamide) is reacted in the liquid phase with an alkylating agent for addition of a 2,3-dihydroxypropyl group at the nitrogen atom of the 5-acetamido group. After this reaction, iohexol is isolated from the reaction mixture and purified by crystallization and treatment with ion exchangers.
Fremstilling av iohexol er omtalt for eksempel i US 4 250 113.1 det siste trinnet i den flertrinns kjemiske syntesen fås urenset iohexol fra reaksjonen mellom 5-acetamidet og 1-kloro-2,3-propandiol ved værelsestemperatur i propylen-glykol og i nærvær av natrium-methoksyd. Løsningsmidlet blir deretter fordampet og urenset iohexol oppnås. Det urensede produktet fordampes til tørrhet og rekrystalliseres to ganger fra butanol. Preparation of iohexol is described, for example, in US 4 250 113.1 the last step in the multi-step chemical synthesis impure iohexol is obtained from the reaction between the 5-acetamide and 1-chloro-2,3-propanediol at room temperature in propylene glycol and in the presence of sodium -methoxide. The solvent is then evaporated and impure iohexol is obtained. The crude product is evaporated to dryness and recrystallized twice from butanol.
Flere forslag til forbedring av N-alkyleringen og rensetrinnene er blitt publisert. WO-A-98/08804 omtaler anvendelse av 2-methoksy-ethanol og om ønskelig isopropanol både i alkyleringstrinet av 5-Acetamid og i rensingen av iohexol råprodukt. WO-A-02/083623 omhandler rensing av iohexol råprodukt ved anvendelse av 1-metoksy-2-propanol som løsningsmiddel, om ønskelig i blanding med andre løsningsmidler. N-alkyleringstrinnet hvor 5-Acetamidet i løsning blir omsatt med et alkyleringsmiddel som for eksempel 1-kloro-2,3-propandiol for addisjon av en 2,3-dihydroxypropyl-gruppe ved nitrogenet i 5-acetamido-gruppen illustreres i Skjema 1: Several proposals for improving the N-alkylation and purification steps have been published. WO-A-98/08804 mentions the use of 2-methoxy-ethanol and, if desired, isopropanol both in the alkylation step of 5-Acetamide and in the purification of iohexol raw product. WO-A-02/083623 deals with the purification of iohexol raw product using 1-methoxy-2-propanol as solvent, if desired in a mixture with other solvents. The N-alkylation step where the 5-acetamide in solution is reacted with an alkylating agent such as 1-chloro-2,3-propanediol for the addition of a 2,3-dihydroxypropyl group at the nitrogen in the 5-acetamido group is illustrated in Scheme 1:
N-alkyleringstrinnet er krevende fordi O-alkylerte bi-produkter også kan dannes når alkyleringen finner sted på oksygenatomene i hydroksygruppene. Det er derfor ønskelig å begrense dannelsen av slike O-alkylerte bi-produkter og derved begrense deres nærvær i det endelige rensede iohexol. Den øvre grenseverdien for O-alkylerte bi-produkter i sluttproduktet er fastsatt av den Europeiske Pharmacopea til 0,6% The N-alkylation step is demanding because O-alkylated by-products can also be formed when the alkylation takes place on the oxygen atoms in the hydroxy groups. It is therefore desirable to limit the formation of such O-alkylated by-products and thereby limit their presence in the final purified iohexol. The upper limit value for O-alkylated by-products in the final product is set by the European Pharmacopea at 0.6%
(HPLC areal). (HPLC area).
De O-alkylerte bi-produktene fjernes i den grad det er ønskelig og nødvendig ved rekrystalliseringer. Andre uidentifiserte biprodukter, også referert til som forurensninger, dannes også under alkyleringsreaksjonen og må reduseres til et tolererbart nivå. I tillegg bør løsningsmidlene som anvendes være lett tilgjengelige, de bør være naturvennlige og ha lav toksisitet. The O-alkylated by-products are removed to the extent that it is desirable and necessary during recrystallizations. Other unidentified byproducts, also referred to as contaminants, are also formed during the alkylation reaction and must be reduced to a tolerable level. In addition, the solvents used should be easily available, they should be environmentally friendly and have low toxicity.
Det er derfor ønskelig og nødvendig å fremskaffe et løsningsmiddel som kan anvendes i N-alkyleringsreaksjonen og som tilfredsstiller ønskemålene som nevnes ovenfor. Videre er det ønskelig å forbedre totalprosessen inklusive N-alkyleringstrinnet og rensetrinnet i produksjonen av iohexol. Hvis det urensede produktet som oppnås ved N-alkyleringstrinnet skal rekrystalliseres fra et løsningsmiddel som er forskjellig fra løsningsmidlet som ble brukt i N-alkyleringstrinnet, så må reaksjonsløsningsmidlet fjernes først for eksempel ved fordampning til tørrhet. Det er kjent fra krystallisasjonsteori og fra erfaring at selv små kvanta av løsningsmiddelrester fra tidligere trinn kan forårsake at en krystallisasjonsprosess kommer ut av kontroll på grunn av forandringer i overmetningsforholdene, og grundig fjerning reaksjonsløsningsmidlet blir et viktig trinn. Fjerning av løsningsmidler er en energikrevende operasjon hvor man også risikerer degradering av produktet hvis det utsettes for høye temperaturer. It is therefore desirable and necessary to provide a solvent which can be used in the N-alkylation reaction and which satisfies the desired objectives mentioned above. Furthermore, it is desirable to improve the overall process including the N-alkylation step and the purification step in the production of iohexol. If the crude product obtained in the N-alkylation step is to be recrystallized from a solvent different from the solvent used in the N-alkylation step, then the reaction solvent must first be removed, for example, by evaporation to dryness. It is known from crystallization theory and from experience that even small amounts of solvent residues from previous steps can cause a crystallization process to go out of control due to changes in supersaturation conditions, and thorough removal of the reaction solvent becomes an important step. Solvent removal is an energy-intensive operation where you also risk degradation of the product if it is exposed to high temperatures.
Ved forliggende oppfinnelse forbedres produksjonen av iohexol og de behovene som nevnes ovenfor blir tilfredsstilt. With the present invention, the production of iohexol is improved and the needs mentioned above are satisfied.
Der er nå overraskende funnet ved å anvende et løsningsmiddel som omfatter en d-C5-monoalkyleter av C3-C10alkylenglykol i N-alkyleringen av 5-Acetamid oppnår man råproduktet av iohexol i nesten kvantitativt utbytte. It has now surprisingly been found that by using a solvent comprising a d-C5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol in the N-alkylation of 5-Acetamide, the crude product of iohexol is obtained in almost quantitative yield.
Det er videre funnet at ved å anvende et løsningsmiddel omfattende en C1-C5-monoalkyleter av C3-C10alkylen-glykol både i alkyleringsreaksjonen av 5-Acetamid og i den etterfølgende krystallisasjonen av det oppnådde iohexol, så forbedres både økonomien i prosessen ytterligere og det totale utbyttet og renheten av oppnådd iohexol-produkt. It has further been found that by using a solvent comprising a C1-C5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol both in the alkylation reaction of 5-Acetamide and in the subsequent crystallization of the obtained iohexol, both the economy of the process is further improved and the overall the yield and purity of obtained iohexol product.
De spesifikke karakteristika ved oppfinnelsen fremgår videre fra patentkravene. The specific characteristics of the invention are further apparent from the patent claims.
I en første utføringsform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av iohexol omfattende å reagere 5-Acetamid med et 2,3-dihydroxypropyleringsmiddel i nærvær av en base og av et løsningsmiddel hvor løsningsmidlet omfatter CrC5-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol. Denne prosessen er illustrert i skjema 1 hvor løsningsmidlet omfatter d-Cs-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol, fortrinnsvis 1 -metoksy-2-propanol. In a first embodiment, the invention provides a method for the production of iohexol comprising reacting 5-Acetamide with a 2,3-dihydroxypropylating agent in the presence of a base and a solvent where the solvent comprises the CrC5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol. This process is illustrated in scheme 1 where the solvent comprises the d-Cs monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol, preferably 1-methoxy-2-propanol.
I en foretrukket utføringsform av oppfinnelsen blir Ci-C5-monoalkyleteren av C3-Ci0alkylen-glykol blandet med andre løsningsmidler slik at de danner en løsningsmiddelblanding. Slike kosolventer er CrC4alkanoler eller vann eller blandinger av alkanolene og vann. Når det anvendes kosolventer kan de utgjøre fra omkring 10 volum% til omkring 60 volum% av løsningsmiddelblandingen. En løsningsmiddelblanding som består av d-Cs-monoalkyleter av C3-C10alkylen-glykol og en C1-C4alkanol foretrekkes, og det er spesielt foretrukket å anvende en løsningsmiddelblanding hvor en C1-C4alkanol er tilstede i en mengde på omkring 30 volum%. Når vann anvendes sammen med CrC5-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol kan vanninnholdet i løsningsmidlet være opp til 20 volum% og fortrinnsvis omkring 10volum%. In a preferred embodiment of the invention, the C1-C5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol is mixed with other solvents so that they form a solvent mixture. Such cosolvents are CrC4alkanols or water or mixtures of the alkanols and water. When cosolvents are used, they can make up from about 10% by volume to about 60% by volume of the solvent mixture. A solvent mixture consisting of d-Cs monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol and a C1-C4 alkanol is preferred, and it is particularly preferred to use a solvent mixture in which a C1-C4 alkanol is present in an amount of about 30% by volume. When water is used together with the CrC5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol, the water content in the solvent can be up to 20% by volume and preferably around 10% by volume.
Den foretrukne Ci-C5-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol er 1-metoksy-2-propanol. Fortrinnsvis blir 40-90 volum% of 1-metoksy-2-propanol blandet med andre løsningsmidler som redegjort for ovenfor. I en spesielt foretrukken utføringsform blir det anvendt en løsningsmiddelblanding av 1-metoxy-2-propanol og opp til 40 volum% metanol, hvor omkring 30 volum% metanol er mest fotrukket. Alternativt kan det anvendes en løsningsmiddelblanding av 1-metoxy-2-propanol og opp til 20 volum% vann, hvor omkring 10 volum% vann er mest foretrukket. The preferred C 1 -C 5 monoalkyl ether of C 3 -C 10 alkylene glycol is 1-methoxy-2-propanol. Preferably, 40-90% by volume of 1-methoxy-2-propanol is mixed with other solvents as explained above. In a particularly preferred embodiment, a solvent mixture of 1-methoxy-2-propanol and up to 40 vol.% methanol is used, where around 30 vol.% methanol is mostly extracted. Alternatively, a solvent mixture of 1-methoxy-2-propanol and up to 20% by volume of water can be used, with around 10% by volume of water being most preferred.
Løsningsmidlene som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen brukes vanligvis i en mengde av 0,5 - 5ml pr. gram 5-Acetamid, mer foretrukket i en mengde av 0,7 til 3 ml pr. gram 5-Acetamid, og hvor 0,9 -1,0 ml pr. gram 5-Acetamid er den mest foretrukne konsentrasjonen. The solvents used in the method according to the invention are usually used in an amount of 0.5 - 5 ml per gram of 5-Acetamide, more preferably in an amount of 0.7 to 3 ml per gram of 5-Acetamide, and where 0.9 -1.0 ml per gram 5-Acetamide is the most preferred concentration.
2,3-dihydroxypropyleringmidler som brukes i N-alkyleringsreaksjonen er enhver 2,3-dihydroksypropanol som har en utgående gruppe bundet i 1-posisjon. 1-halo-2,3-propandioler er foretrukket, med 1-kloro-2,3-propanediol som det mest foretrukne 2,3-dihydroksypropyleringsmidlet. Alternativt kan glycidol brukes som 2,3-dihydroksypropyleringsmiddel. Et molart overskudd av 2,3-dihydroksypropyleringsmiddel blir fortrinnsvis anvendt, for eksempel 1,2 -1,4 mol pr. mol 5-Acetamid. 2,3-dihydroxypropylating agents used in the N-alkylation reaction are any 2,3-dihydroxypropanol having a leaving group attached at the 1-position. 1-Halo-2,3-propanediols are preferred, with 1-chloro-2,3-propanediol being the most preferred 2,3-dihydroxypropylating agent. Alternatively, glycidol can be used as a 2,3-dihydroxypropylating agent. A molar excess of 2,3-dihydroxypropylating agent is preferably used, for example 1.2 - 1.4 mol per mol 5-Acetamide.
N-alkyleringstrinnet blir utført i nærvær av en base. Basen som anvendes i N-alkyleringsprosessen ifølge oppfinnelsen må være løselig i løsningsmidlet som anvendes ved reaksjonen. Alkalimetalkhydroksid er den foretrukne base og natriumhydroksid et mest foretrukket. The N-alkylation step is carried out in the presence of a base. The base used in the N-alkylation process according to the invention must be soluble in the solvent used in the reaction. Alkali metal hydroxide is the preferred base and sodium hydroxide a most preferred.
N-alkyleringstrinnet blir fortrinnsvis utført ved en temperatur mellom 15 og 50°C, med 23 til 25"C som den mest foretrukne prosesstemperaturen. The N-alkylation step is preferably carried out at a temperature between 15 and 50°C, with 23 to 25°C being the most preferred process temperature.
N-alkyleringstrinnet vil gå over flere timer med en foretrukket reaksjonstid på fra 12 til The N-alkylation step will take several hours with a preferred reaction time of from 12 to
48 timer, og spesielt foretrukket fra 18 til 30 timer. Reaksjonen kan avsluttes ved quenching med en syre. Uorganiske eller organiske syrer kan anvendes, og uorganiske syrer som HCI er foretrukket. Reaksjonen kan overvåkes f.eks. ved HPLC for å bestemme et passende tidspunkt hvor quenching bør finne sted. 48 hours, and particularly preferred from 18 to 30 hours. The reaction can be terminated by quenching with an acid. Inorganic or organic acids may be used, and inorganic acids such as HCl are preferred. The reaction can be monitored e.g. by HPLC to determine an appropriate time at which quenching should take place.
Etter terminering av reaksjonen kan det urensede iohexolreaksjonsproduktet utskilles fra løsningsmidlet for eksempel ved avkjøling og/eller fordampning av løsningsmidlet. Fordampningen bør fortrinnsvis utføres under redusert trykk. Vanligvis vil man destillere av det meste av løsningsmidlet fra N-alkyleringstrinnet, slik at man oppnår en konsentrert løsning fra hvilken man videre kan utskille iohexol. Utskilling av løsningsmidlet blir vanligvis utført etter at det er foretatt en reduksjon av saltmengden i reaksjonsblandingen. After termination of the reaction, the impure iohexol reaction product can be separated from the solvent, for example by cooling and/or evaporation of the solvent. The evaporation should preferably be carried out under reduced pressure. Usually, most of the solvent from the N-alkylation step will be distilled off, so that a concentrated solution is obtained from which iohexol can be further separated. Separation of the solvent is usually carried out after a reduction of the amount of salt in the reaction mixture has been carried out.
Etter quenching blir saltet som dannes i N-alkyleringstrinnet fortrinnsvis redusert før iohexol isoleres eller videre opprensing starter. Den valgfrie reduksjonen av saltinnholdet kan utføres uten at man trenger å fjerne løsningsmidlene fra N-alkyleringstrinnet. Størstedelen av saltet kan fjernes ved utfelling og filtrering, etterfulgt om nødvendig av behandling med en kationisk ionebyttermasse og en anionisk ionebyttermasse. Fra den oppnådde oppløsningen kan iohexol isoleres ved krystallisasjon direkte fra løsningsmidlene ved fordampning av løsningsmidlene, fortrinnsvis ved destillasjon ved redusert trykk, eller iohexol kan renses ytterligere. Ved å anvende løsningsmidlene eller løsningsmiddelblandingene ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er det mulig å oppnå iohexol med en renhet som tilfredsstiller grenseverdiene i den Europeiske Pharmacopea som er 0,6% (eller mindre) av O-alkylerte biprodukter uten ytterligere omkrystalliseringsprosedyrer. I et siste trinn blir iohexol vanligvis vasket med isopropanol. After quenching, the salt formed in the N-alkylation step is preferably reduced before iohexol is isolated or further purification starts. The optional reduction of the salt content can be carried out without having to remove the solvents from the N-alkylation step. The majority of the salt can be removed by precipitation and filtration, followed if necessary by treatment with a cationic ion exchange mass and an anionic ion exchange mass. From the obtained solution, iohexol can be isolated by crystallization directly from the solvents by evaporation of the solvents, preferably by distillation at reduced pressure, or iohexol can be further purified. By using the solvents or solvent mixtures according to the method according to the invention, it is possible to obtain iohexol with a purity that satisfies the limit values in the European Pharmacopea which is 0.6% (or less) of O-alkylated by-products without further recrystallization procedures. In a final step, iohexol is usually washed with isopropanol.
Skjønt iohexol kan oppnås direkte fra N-alkyleringsreaksjonen i en renhet som er tilstrekkelig til å tilfredsstille kriteriene i den Europeiske Pharmacopeia som det redegjøres for ovenfor, vil det vanligvis være ønskelig eller nødvendig å rense produktet fra N-alkyleringen ytterligere. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vil derfor iohexol fra N-alkyleringstrinnet, hvor saltinnholdet fortrinnsvis er redusert (benevnt urenset iohexol), renses videre ved å anvende et løsningsmiddel som omfatter en CrC5-monoalkyleter av C3-C10alkylen-glykol. I en foretrukket utføringsform vil man anvende den samme Ci-C5-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol som den som ble brukt i N-alkyleringstrinnet også i de videre rensingstrinnene og fortrinnsvis sammen med en CrC4alkanol som kosolvent, fortrinnsvis metanol. Løsningsmiddelmengdene justeres til 1,5 - 8 ml av d-Cs-monoalkyleteren av C3-C10alkylen-glykol/g iohexol og 0 -1 ml av d-d alkanol/g iohexol og vanninnholdet reduseres til 0,001 - 0,3 ml vann/g iohexol. Det foretrekkes å anvende 1-methoksy-2-propanol, men en løsningsmiddelblanding slik som en blanding av 1-metoksy-2-propanol med metanol kan også brukes i konsentrasjoner av 1,5 - 8 ml fortrinnsvis 2 - 6 ml av 1-metoksy-2-propanol/g iohexol, 0-1 ml metanol/g iohexol og et vanninnhold på 0,001 - 0,3 ml vann/g iohexol. Although iohexol can be obtained directly from the N-alkylation reaction in a purity sufficient to satisfy the criteria of the European Pharmacopeia set out above, it will usually be desirable or necessary to further purify the product from the N-alkylation. In a further aspect of the invention, iohexol from the N-alkylation step, where the salt content is preferably reduced (referred to as impure iohexol), will therefore be further purified by using a solvent comprising a CrC5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol. In a preferred embodiment, the same Ci-C5 monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol as that used in the N-alkylation step will also be used in the further purification steps and preferably together with a CrC4 alkanol as cosolvent, preferably methanol. The solvent amounts are adjusted to 1.5 - 8 ml of the d-Cs monoalkyl ether of C3-C10 alkylene glycol/g iohexol and 0 -1 ml of d-d alkanol/g iohexol and the water content is reduced to 0.001 - 0.3 ml water/g iohexol. It is preferred to use 1-methoxy-2-propanol, but a solvent mixture such as a mixture of 1-methoxy-2-propanol with methanol can also be used in concentrations of 1.5 - 8 ml preferably 2 - 6 ml of 1-methoxy -2-propanol/g iohexol, 0-1 ml methanol/g iohexol and a water content of 0.001 - 0.3 ml water/g iohexol.
Rensingen blir fortrinnsvis utført ved krystallisasjon av iohexol fra løsningsmidlet eller løsningsmiddelblandingen og separering krystallene fra løsningsmidlet. Én krystallisasjon er vanligvis tilstrekkelig for å tilveiebringe iohexol av svært god kvalitet som mer en tilfredsstiller kriteriene i den Europeiske Pharmacopeia. Med utgangspunkt i løsningen av urenset iohexol fra N-alkyleringsprosessen og hvor overskudd av salt er fjernet ved utfelling og/eller ionebytterprosedyrer, blir overskudd vann fjernet, fortrinnsvis ved azeotrop destillasjon. Løsningsmiddelmengdene justeres i løpet av destillasjonen slik at man tilfredsstiller mengdeforholdene som er oppgitt ovenfor, og løsningen blir så podet med krystaller av iohexol. Den podede løsningen omrøres under tilbakeløp og volumet justeres ved destillasjon under redusert trykk. Løsningen avkjøles under omrøring og krystallinsk iohexol blir filtrert av. Det krystallinske produktet blir fortrinnsvis vasket med isopropanol og tørket. The purification is preferably carried out by crystallization of iohexol from the solvent or solvent mixture and separating the crystals from the solvent. One crystallization is usually sufficient to provide very good quality iohexol which more than meets the criteria of the European Pharmacopeia. Starting from the solution of impure iohexol from the N-alkylation process and where excess salt has been removed by precipitation and/or ion exchange procedures, excess water is removed, preferably by azeotropic distillation. The solvent amounts are adjusted during the distillation so that the quantity ratios stated above are satisfied, and the solution is then seeded with crystals of iohexol. The inoculated solution is stirred under reflux and the volume is adjusted by distillation under reduced pressure. The solution is cooled with stirring and crystalline iohexol is filtered off. The crystalline product is preferably washed with isopropanol and dried.
Renseprosessen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur i området 50-130°C, et temperaturområde på 60-120° er mest foretrukket. Rensingen av iohexol ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis utført i en tidsperiode fra omtrent 4 timer til 2 dager. The cleaning process is preferably carried out at a temperature in the range 50-130°C, a temperature range of 60-120° is most preferred. The purification of iohexol according to the invention is preferably carried out over a period of time from approximately 4 hours to 2 days.
Et viktig aspekt ved den forbedrede kvaliteten som oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, og spesielt når N-alkyleringstrinnet blir etterfulgt av et ytterligere rensetrinn, er evnen til å redusere mengden av O-alkylerte biprodukter. De O-alkylerte forbindelsene er forurensninger som det er vanskelig å fjerne i renseprosessen. Ifølge den Europeiske Pharmacopea angis spesifikasjonen av iohexol med en øvre grense på 0,6% (ved HPLC arealet) og dette er en av de begrensende faktorene i prosessen for å oppnå sluttprodukt av den nødvendige kvalitet. Det er derfor av kritisk viktighet å unngå dannelse av slike O-alkylerte biprodukter i så stor grad som overhodet mulig i N-alkyleringsprosessen. Videre vil den forbedrede renseeffekten som oppnås ved å anvende de spesifikke løsningsmidlene ifølge fremgansmåten ifølge oppfinnelsen, gjøre det mulig å oppnå en gjennomsnittlig mengde på omtrent 0,45% O-alkylerte biprodukter i stedet for 0,51 to 0,55% O-alkylerte biprodukter som ble oppnådd ifølge WO 98/08804 fra en gjennomsnittlig prosess-strøm av urenset iohexol. Denne reduksjonen er svært viktig. Å kunne oppnå iohexol sluttprodukt med en mengde av O-alkylerte biprodukter signifikant under grenseverdiene som er gitt i den Europeiske Pharmacopea gir produsenten en mulighet til å optimalisere andre viktige prosessparametre og derved for eksempel øke utbyttet og å kunne akseptere variasjon i de forskjellige batchene og allikevel fremdeles oppnå et produkt som tilfredsstiller kriteriene for renheten av iohexol slik de framgår av den Europeiske Pharmacopea. An important aspect of the improved quality achieved by the process according to the present invention, and especially when the N-alkylation step is followed by a further purification step, is the ability to reduce the amount of O-alkylated by-products. The O-alkylated compounds are contaminants that are difficult to remove in the cleaning process. According to the European Pharmacopea, the specification of iohexol is stated with an upper limit of 0.6% (at the HPLC area) and this is one of the limiting factors in the process to achieve the end product of the required quality. It is therefore of critical importance to avoid the formation of such O-alkylated by-products as much as possible in the N-alkylation process. Furthermore, the improved cleaning effect obtained by using the specific solvents according to the process according to the invention will make it possible to obtain an average amount of about 0.45% O-alkylated by-products instead of 0.51 to 0.55% O-alkylated by-products which were obtained according to WO 98/08804 from an average process stream of impure iohexol. This reduction is very important. Being able to obtain iohexol end product with an amount of O-alkylated by-products significantly below the limit values given in the European Pharmacopea gives the manufacturer an opportunity to optimize other important process parameters and thereby, for example, increase the yield and to be able to accept variation in the different batches and yet still obtain a product which satisfies the criteria for the purity of iohexol as they appear in the European Pharmacopea.
Oppfinnelsen vil i det etterfølgende illustreres ved følgende eksempler. Alle prosentangivelser er i HPLC areal % hvis de ikke angis på annen måte. w står for vekt, v for volum og I for liter. The invention will subsequently be illustrated by the following examples. All percentages are in HPLC area % unless stated otherwise. w stands for weight, v for volume and I for litres.
Eksempel 1: Syntese av iohexol i 1- metoksv- 2- propanol/ metanol Example 1: Synthesis of iohexol in 1-methoxy-2-propanol/methanol
1-methoksy-2-propanol (44 ml), metanol (19 ml) og natriumhydroksid (4,87 g) ble tilsatt til en isolert glassreaktor og omrørt i omtrent 15 minutter ved 25°C. 5-Acetamid (70 g) ble tilsatt til reaktoren, og blandingen ble omrørt over natten ved 45°C før den ble avkjølt til 25°C. 1-kloro-2,3-propandiol (12,43 g) ble tilsatt til løsningen. Etter 1,5 time ble ytterligere 1-kloro-2,3-propandiol (0,83 g) tilsatt, og reaksjonen ble tillatt å fortsette i 24 timer. HPLC analyse (vann/acetonitril) av reaksjonsblandingen ga følgende resultater: 1-Methoxy-2-propanol (44 mL), methanol (19 mL) and sodium hydroxide (4.87 g) were added to an insulated glass reactor and stirred for about 15 minutes at 25°C. 5-Acetamide (70 g) was added to the reactor and the mixture was stirred overnight at 45°C before being cooled to 25°C. 1-Chloro-2,3-propanediol (12.43 g) was added to the solution. After 1.5 h, additional 1-chloro-2,3-propanediol (0.83 g) was added and the reaction was allowed to proceed for 24 h. HPLC analysis (water/acetonitrile) of the reaction mixture gave the following results:
Eksempel 2: Syntese av iohexol i 1- metoksy- 2- propanol/ vann Example 2: Synthesis of iohexol in 1-methoxy-2-propanol/water
1-metoksy-2-propanol (63 ml), vann (7 ml) og natriumhydroksid (4,50 g) ble tilsatt til en isolert glassreaktor og omrørt i omtrent 15 minutter ved 25"C. 5-Acetamid (70 g) ble tilsatt til reaktoren og blandingen ble omrørt over natten ved 45°C, før den ble avkjølt til 35°C. 1-kloro-2,3-propandiol (11.39 g) ble tilsatt til løsningen. Etter 3 timer 1-Methoxy-2-propanol (63 mL), water (7 mL) and sodium hydroxide (4.50 g) were added to an insulated glass reactor and stirred for about 15 minutes at 25°C. 5-Acetamide (70 g) was added to the reactor and the mixture was stirred overnight at 45° C. before being cooled to 35° C. 1-Chloro-2,3-propanediol (11.39 g) was added to the solution. After 3 hours
ble ytterligere 1-kloro-2,3-propandiol (0,83 g) tilsatt, og reaksjonen ble tillatt å fortsette i 24 timer. HPLC analyse (vann/acetonitril) av reaksjonsblandingen ga følgende resultater: additional 1-chloro-2,3-propanediol (0.83 g) was added and the reaction allowed to proceed for 24 hours. HPLC analysis (water/acetonitrile) of the reaction mixture gave the following results:
Eksempel 3: Alkylering og krystallisasjon i løsninger inneholdende 1- metoksv- 2-propanol 1-metoksy-2-propanol (63 I), metanol (27 I) og natriumhydroksid (6,96 kg) ble tilsatt til en 500 I reaktor og omrørt til alt fast materiale var oppløst og temperaturen var under 30°C. 5-Acetamid (100 kg) ble tilsatt til reaktoren og blandingen ble omrørt over natten ved 45°C, før den ble avkjølt til 25°C. 1-kloro-2,3-propandiol (16,76 kg) ble tilsatt til den klare løsningen. Etter 1,5 timer ble ytterligere 1-kloro-2,3-propandiol (1,18 kg) tilsatt, og reaksjonen ble tillatt å fortsette i 30 timer. HPLC-analyse (vann/acetonitril) av reaksjonsblandingen ga følgende resultater: Example 3: Alkylation and crystallization in solutions containing 1-methoxy-2-propanol 1-methoxy-2-propanol (63 L), methanol (27 L) and sodium hydroxide (6.96 kg) were added to a 500 L reactor and stirred until all solid material had dissolved and the temperature was below 30°C. 5-Acetamide (100 kg) was added to the reactor and the mixture was stirred overnight at 45°C before being cooled to 25°C. 1-Chloro-2,3-propanediol (16.76 kg) was added to the clear solution. After 1.5 hours additional 1-chloro-2,3-propanediol (1.18 kg) was added and the reaction was allowed to proceed for 30 hours. HPLC analysis (water/acetonitrile) of the reaction mixture gave the following results:
Reaksjonen ble stoppet ved tilsats av saltsyre (650 ml) og reaksjonsblandingen ble fortynnet med en blanding av 1-metoksy-2-propanol (53 I) and metanol (13 I). Blandingen ble filtrert og saltene på filteret ble vasket med metanol (3x10 I). Det kombinerte filtratet og vaskevæsken ble fortynnet med vann (22 I) og behandlet med kationisk ionebyttermasse (AMB 200C, 80 I) og anionisk ionebyttermasse (IRA 67, 80 I) til saltinnholdet var 0,006 w/w %. Løsningen ble filtrert og ionebyttermassene ble vasket i flere trinn med en blanding av vann (160 I) og metanol (85 I). Det kombinerte filtratet og vaskevæsken ble konsentrert under redusert trykk til et volum på 155 I. Halvparten av dette ble behandlet videre med krystallisasjon som beskrevet nedenfor. The reaction was stopped by the addition of hydrochloric acid (650 ml) and the reaction mixture was diluted with a mixture of 1-methoxy-2-propanol (53 L) and methanol (13 L). The mixture was filtered and the salts on the filter were washed with methanol (3x10 L). The combined filtrate and washings were diluted with water (22 L) and treated with cationic ion exchange mass (AMB 200C, 80 L) and anionic ion exchange mass (IRA 67, 80 L) until the salt content was 0.006 w/w%. The solution was filtered and the ion exchange masses were washed in several steps with a mixture of water (160 L) and methanol (85 L). The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to a volume of 155 L. Half of this was further processed by crystallization as described below.
Vann ble fjernet fra oppløsningen ved azeotrop destillasjon. Volumet ble holdt på et konstant nivå ved å erstatte destillatet med 1-metoksy-2-propanol (80 I), ved et vanninnhold på 0,16 l/kg iohexol ble ytterligere 1-metoksy-2-propanol (159 I) tilsatt, og løsningen ble podet med iohexol krystaller (0,26 kg). Etter omrøring over natter ved tilbakeløp, ble volumet av løsningen redusert med 42 I ved destillasjon under redusert trykk (300-600 mbar). Temperaturen var satt til 90°C, og denne temperaturen ble holdt i 3 timer før gradvis avkjøling til 60°C i løpet av 3 timer. Krystallisasjonsblandingen ble omrørt over natter ved 60°C, filtert og vasket med isopropanol (90 I i 6 porsjoner). Utbyttet var 48,4 kg (som tort pulver), dette tilsvarer 88-vekt % når det korrigeres for podematerialet og uttatte prøver. HPLC analyse (vann/acetonitril) av krystallene ga følgende resultat: Water was removed from the solution by azeotropic distillation. The volume was kept at a constant level by replacing the distillate with 1-methoxy-2-propanol (80 L), at a water content of 0.16 l/kg iohexol additional 1-methoxy-2-propanol (159 L) was added, and the solution was seeded with iohexol crystals (0.26 kg). After stirring overnight at reflux, the volume of the solution was reduced by 42 L by distillation under reduced pressure (300-600 mbar). The temperature was set at 90°C and this temperature was held for 3 hours before gradually cooling to 60°C over 3 hours. The crystallization mixture was stirred overnight at 60°C, filtered and washed with isopropanol (90 L in 6 portions). The yield was 48.4 kg (as dry powder), this corresponds to 88% by weight when corrected for the inoculation material and samples taken. HPLC analysis (water/acetonitrile) of the crystals gave the following result:
Claims (12)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20056040A NO331657B1 (en) | 2003-07-03 | 2005-12-19 | Process for the preparation of iohexole |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20033058A NO20033058D0 (en) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Process |
PCT/NO2004/000199 WO2005003080A1 (en) | 2003-07-03 | 2004-07-01 | Process for iohexol manufacture |
NO20056040A NO331657B1 (en) | 2003-07-03 | 2005-12-19 | Process for the preparation of iohexole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20056040L NO20056040L (en) | 2005-12-19 |
NO331657B1 true NO331657B1 (en) | 2012-02-20 |
Family
ID=36207467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20056040A NO331657B1 (en) | 2003-07-03 | 2005-12-19 | Process for the preparation of iohexole |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO331657B1 (en) |
-
2005
- 2005-12-19 NO NO20056040A patent/NO331657B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20056040L (en) | 2005-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101188596B1 (en) | Preparation of iodixanol | |
US20080287711A1 (en) | Purification of Iodixanol | |
EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
KR101083147B1 (en) | Process for iohexol manufacture | |
KR100517588B1 (en) | Process for Iohexol Manufacture | |
EP3786152A1 (en) | Method for manufacturing aromatic nitrile compound | |
US7541494B2 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
WO2016075703A2 (en) | An improved process for preparation of 5-amino-2,4-di-tert- butylphenol or an acid addition salt thereof | |
NO331657B1 (en) | Process for the preparation of iohexole | |
RU2449983C1 (en) | METHOD OF PRODUCING n-PHENYLENEDIAMINE | |
KR100654923B1 (en) | Process for continuously preparing high purity chiral amide compound | |
RU2173315C2 (en) | Method of preparing ionexol | |
WO2024033632A1 (en) | An improved process for preparing antiviral phosphonate analogues | |
CA3170506A1 (en) | Process for producing acylthiourea compound | |
EP2277852B1 (en) | Synthesis of iodixanol in water | |
KR20050103610A (en) | Process for preparing hydrochloride propiverin | |
CN113292440A (en) | Preparation method of N, N-diisopropylethylenediamine and preparation method of pramiperacetam monohydrate | |
JPH06298745A (en) | Production of triazine derivative | |
NO338295B1 (en) | Preparation of iodixanol. | |
JPH10109947A (en) | Production of halogenated benzene | |
WO2015150887A1 (en) | Process for the preparation of anagliptin or its salts | |
EP2277854A1 (en) | Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol |