JP2007521262A - イオヘキソールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む溶媒を選択することによる、イオヘキソール、５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本発明は、イオヘキソール、５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドに関する。
イオヘキソールは、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）の商標で市販されている非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影剤の化学薬剤の一般名である。ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）は、Ｘ線診断法で最もよく使用される薬剤の一つである。
かかる非イオン性造影剤の製造は、化学薬剤の製造（一次製造と呼ばれる）と、それに続く薬剤製品の調合（二次製造と呼ばれる）を含む。イオヘキソールの一次製造は、多段階の化学合成及び十分な精製段階を含む。商業用薬剤製品にとって、一次製造が、効率的かつ経済的であり、規格を満足させる薬剤をもたらすことが重要である。
イオヘキソール合成の最終段階は、５−（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下では、５−アセトアミド）を液相中で、アルキル化剤と反応させ、２，３−ヒドロキシプロピル基を５−アセトアミド基の窒素の位置に導入する、Ｎアルキル化段階である。この反応の後、イオヘキソールは、反応混合物から単離され、結晶化及びイオン交換樹脂による処理によって精製される。
イオヘキソールの製造は、例えば、米国特許第４２５０１１３号に開示されており、その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。多段階化学合成の最後の段階で、周囲温度で、プロピレングリコール中、ナトリウムメトキシドの存在下で、５−アセトアミドと１−クロロ−２，３−プロパンジオールとの反応により、粗製イオヘキソールが得られる。次に、溶媒を蒸発させて、粗製のイオヘキソールが得られる。この粗製の生成物を蒸発乾固し、ブタノールから２度再結晶させる。
Ｎアルキル化段階及び精製段階を改善するためのいくつかの提案が発表されてきた。国際公開第９８／０８８０４号は、５−アセトアミドのアルキル化段階、及び粗製イオヘキソールの精製の両方における、２−メトキシエタノール及び場合によってはイソプロパノールの使用を開示している。国際公開第０２／０８３６２３号は、場合によっては他の溶媒と混合した、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノールを使用した、粗製イオヘキソールの精製を開示している。
５−アセトアミドの溶液を、例えば１−クロロ−２，３−プロパンジオールなどのアルキル化剤と反応させて、２，３−ヒドロキシプロピル基を５−アセトアミド基の窒素の位置に導入する、Ｎアルキル化段階をスキーム１に示す。
Ｏアルキル化副生物は、再結晶段階で所望の又は必要な程度まで除去される。さらに、不純物とも言われるその他の未確認の副生物も、アルキル化反応中に形成され、許容レベルにまで削減されるべきである。さらに、使用する溶媒もまた、容易に入手でき、環境に優しく、低毒性のものであるべきである。
したがって、Ｎアルキル化反応に使用でき、上述の要望を満足させる溶媒を特定する必要がある。さらに、イオヘキソール製造におけるＮアルキル化段階及び精製段階を含む方法全体を改善することが望まれる。Ｎアルキル化段階によって得られた粗製生成物を、アルキル化で使用された溶媒とは異なる溶媒から再結晶させるべき場合、まず反応溶媒を、例えば蒸発乾固によって取り除かなければならない。前の段階から持ち越された溶媒は少量でも、過飽和状態の変化により、結晶化プロセスを制御不能にすることがあることは、結晶化の理論及び経験から知られており、反応溶媒の十分な除去は、重要な段階である。溶媒の除去は、高温への曝露により生成物が分解する危険もある、エネルギーを消費する操作である。
米国特許第４２５０１１３号明細書
国際公開第９８／０８８０４号パンフレット
国際公開第０２／０８３６２３号パンフレット
本発明は、前述の必要を満たすイオヘキソールの製造を改善する。
驚くべきことに、５−アセトアミドのＮアルキル化においてＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む溶媒を使用すると、ほぼ定量的な収率で粗製イオヘキソールを与えることが、今回分かった。
さらに、５−アセトアミドのアルキル化において、それに続く生成されたイオヘキソールの結晶化のために、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む溶媒を使用することによって、この方法の経済性、ならびに生成されるイオヘキソールの総収率及び純度がさらに改善されることが分かった。
本発明の特定の特徴は、特許請求の範囲から明らかになるであろう。
最初の実施形態において、本発明は、塩基及び溶媒の存在下で５−アセトアミドを２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることを含み、前記溶媒がＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む、イオヘキソールの製造方法を提供する。本方法は、スキーム１に示され、この場合、溶媒はＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む．
本発明の好ましい態様において、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを他の溶媒と混合して、溶媒混合物を形成する。この共溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール又は水、又はかかるアルカノールと水の混合物である。この共溶媒は、使用する場合、溶媒混合物の約１０体積％〜約６０体積％を占めてよい。Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテル及びＣ１〜Ｃ４アルカノールから成る溶媒が好ましく、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールが約３０体積％存在している溶媒混合物を使用することが、特に好ましい。Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルと一緒に水を使用するとき、溶媒混合物の水含有量は、最大２０体積％まで、好ましくは約１０体積％までとすべきである。
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好ましいＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルは、１−メトキシ−２−プロパノールである。４０〜９０体積％の１−メトキシ−２−プロパノールを、上記で概説した他の溶媒と混合することが、好ましい。特に好ましい態様では、１−メトキシ−２−プロパノールと最大４０体積％のメタノ−ルとの溶媒混合物を使用し、約３０体積％のメタノールが最も好ましい。あるいは、１−メトキシ−２−プロパノールと最大２０体積％の水との溶媒混合物を使用し、約１０体積％の水が最も好ましい。
本発明による方法で使用される溶媒は、好ましくは５−アセトアミド１グラム当たり０．５〜５ｍＬ、さらに好ましくは５−アセトアミド１グラム当たり０．７〜３ｍＬの量で使用し、５−アセトアミド１グラム当たり０．９〜１．０ｍＬが最も好ましい濃度である。
Ｎ−アルキル化反応で使用される２，３−ヒドロキシプロピル化剤は、１位に結合した脱離基を有する任意の２，３−ヒドロキシプロパノールである。１−ハロ−２，３−プロパンジオールが好ましく、１−クロロ−２，３−プロパンジオールが最も好ましい２，３−ジヒドロキシプロパノール化剤である。あるいは、グリコールを２，３−ジヒドロキシプロピル化剤として使用してもよい。過剰モル量、例えば５−アセトアミド１モルに対して１．２〜１．４モルの２，３−ジヒドロキシプロピル化剤を使用することが好ましい。
Ｎアルキル化段階は、塩基の存在下で行う。本発明によるＮアルキル化プロセスで使用される塩基は、反応溶媒に可溶であるべきである。水酸化アルカリ金属は好ましい塩基であり、水酸化ナトリウムが最も好ましい。
Ｎアルキル化段階は、１５〜５０℃の温度で行うことが好ましく、２３〜２５℃のプロセス温度が最も好ましい。
Ｎアルキル化段階は数時間進行させ、好ましい反応時間は１２〜４８時間であり、１８〜３０時間が特に好ましい。
反応は、酸でクェンチさせることによって停止させることができる。無機酸又は有機酸を使用してよく、ＨＣｌなどの無機酸が好ましい。クェンチを行うべき適切な時期を決定するために、例えばＨＰＬＣにより反応をモニタすることができる。
この反応の停止後、粗製イオヘキソール反応生成物は、例えば冷却及び／又は蒸発により溶媒から分離することができる。蒸発は減圧下で行うことが好ましい。通常、Ｎアルキル化段階からの溶媒の殆どは蒸発して、濃縮溶液が生じる。この溶液からさらにイオヘキソールを分離する。通常、溶媒の分離は、反応混合物の塩含有量の低減を行った後に行う。
クェンチの後、Ｎアルキル化段階で生成された塩を、イオヘキソールの分離又はさらなる精製を開始する前に、場合によっては低減させる。場合により行われる塩含有量のこの低減は、Ｎアルキル化段階から溶媒を除去する必要なしに行われる。塩の大半の量は、沈殿及び濾過により、必要なら、それに続いて陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂による処理により、除去することができる。溶液中の生成したイオヘキソールは、溶媒の蒸発により、好ましくは減圧下での蒸留により、直接溶媒から結晶化することによって単離することができ、あるいはイオヘキソールをさらに精製することもできる。本発明の溶媒又は溶媒混合物を使用することにより、さらに再結晶化手順を経ることなく、Ｏアルキル化副生物が０．６％以下という欧州薬局法の基準を満たす純度のイオヘキソールを得ることが可能である。最終段階で、イオヘキソールを、通常、イソプロパノールで洗浄する。
イオヘキソールは、上記で概説した欧州薬局法の基準を満たすのに十分な純度で、Ｎアルキル化反応から直接得ることが可能であるが、Ｎアルキル化による生成物をさらに精製することが、しばしば望ましく、又は必要である。したがって、本発明のさらなる態様では、場合によっては塩含有量が低減されているＮアルキル化段階からのイオヘキソール（「粗製イオヘキソール」と呼ぶ）を、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む溶媒を使用してさらに精製する。好ましい態様では、Ｎアルキル化段階で使用したものと同じＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを、精製段階でも、場合によっては共溶媒としてのＣ１〜Ｃ４アルカノールと共に使用する。
溶媒の量は、イオヘキソール１ｇ当たりＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテル１．５〜８ｍＬ及びイオヘキソール１ｇ当たりＣ１〜Ｃ４アルカノール０〜１ｍＬに調整し、水含有量は、イオヘキソール１ｇ当たり０．００１〜０．３ｇに低減させる。１−メトキシ−２−プロパノールを使用することが好ましいが、１−メトキシ−２−プロパノールとメタノールの混合物などの溶媒混合物を、イオヘキソール１ｇ当たり１−メトキシ−２−プロパノール１．５〜８ｍＬ、好ましくは２〜６ｍＬ、イオヘキソール１ｇ当たりメタノール０〜１ｍＬの濃度、及びイオヘキソール１ｇ当たり水含有量０．００１〜０．３ｍＬで使用することができる。
精製は、溶媒又は溶媒混合物からイオヘキソールを結晶化し、この結晶を溶媒から分離させることによって行うことが好ましい。欧州薬局法の基準を超える非常に良い品質のイオヘキソールをもたらすのに、通常、１回の結晶化で十分である。Ｎアルキル化プロセスからの粗製イオヘキソール溶液から出発し、必要な場合過剰の塩が沈殿及び／又はイオン交換法によって除去されている場合、過剰の水を、好ましくは共沸蒸留によって除去する。溶媒の量を、上記の制限を満たすように蒸留中に調整し、溶液にイオヘキソールの種結晶を入れる。種結晶を入れた溶液を還流しながら攪拌し、その体積を減圧蒸留により調整する。この溶液を攪拌しながら冷却し、イオヘキソールの結晶を濾過する。結晶生成物は、イソプロパノールで洗浄し、乾燥することが好ましい。
精製プロセスは、５０〜１３０℃の温度範囲で行うことが好ましく、６０〜１２０℃の温度範囲が最も好ましい。本発明によるイオヘキソールの精製は、約４時間〜２日間かけて行うことが好ましい。
本発明によるプロセスで、特にＮアルキル化段階の後にさらに精製段階がある場合に得られる改善された品質の重要な面は、Ｏアルキル化副生物の量を低減できることである。Ｏアルキル化化合物は、精製プロセスで除去するのが難しい不純物である。上限を０．６％（ＨＰＬＣの面積による）とするイオヘキソールの欧州薬局法の規定は、必要な品質の最終製品を得るためのプロセスにおける制限因子の１つである。したがって、Ｎアルキル化プロセスでこのようなＯアルキル化副生物の生成をできる限り回避することが極めて重要である。さらに、本発明の特定の溶媒を使用して高純度に精製することによって、平均的な粗製イオヘキソールのプロセス流から、国際公開第９８／０８８０４号で得られた０．５１〜０．５５％のＯアルキル化副生物ではなく、平均約０．４５％のＯアルキル化副生物を得ることが可能となる。この低下は、非常に重要である。欧州薬局法のイオヘキソール基準を十分超えた量のＯアルキル化不純物を含むイオヘキソール最終製品を得ることができれば、生産者は、他の重要なプロセスパラメータを最適化し、それによって収率を上昇させ、また何らかのバッチ式変形法を受け入れ、それでも欧州薬局法のイオヘキソール基準を満たす生成物を得ることができるようになる。
以下、本発明を非限定的な実施例によって説明する。特記しない限り、すべてのパーセントは、ＨＰＬＣの面積％である。
実施例１
１−メトキシ−２−プロパノール／メタノール中でのイオヘキソール合成
１−メトキシ−２−プロパノール（４４ｍＬ）、メタノール（１９ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４．８７ｇ）をジャケット付きガラス反応器に添加し、２５℃で約１５分間攪拌した。５−アセトアミド（７０ｇ）をこの反応器に添加し、混合物を４５℃で終夜攪拌し、次いで放置して２５℃に冷却した。１−クロロ−２，３−プロパンジオール（１２．４３ｇ）をこの溶液に添加した。１．５時間後、さらに１−クロロ−２，３−プロパンジオール（０．８３ｇ）を添加し、そのまま２４時間反応を進行させた。反応混合物のＨＰＬＣ分析（水／アセトニトリル）により以下の結果が得られた。
１−メトキシ−２−プロパノール／メタノール中でのイオヘキソール合成
１−メトキシ−２−プロパノール（４４ｍＬ）、メタノール（１９ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４．８７ｇ）をジャケット付きガラス反応器に添加し、２５℃で約１５分間攪拌した。５−アセトアミド（７０ｇ）をこの反応器に添加し、混合物を４５℃で終夜攪拌し、次いで放置して２５℃に冷却した。１−クロロ−２，３−プロパンジオール（１２．４３ｇ）をこの溶液に添加した。１．５時間後、さらに１−クロロ−２，３−プロパンジオール（０．８３ｇ）を添加し、そのまま２４時間反応を進行させた。反応混合物のＨＰＬＣ分析（水／アセトニトリル）により以下の結果が得られた。
１−メトキシ−２−プロパノール／水中でのイオヘキソール合成
１−メトキシ−２−プロパノール（６３ｍＬ）、水（７ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４．５０ｇ）をジャケット付きガラス反応器に添加し、２５℃で約１５分間攪拌した。５−アセトアミド（７０ｇ）をこの反応器に添加し、混合物を４５℃で終夜攪拌し、次いで放置して３５℃に冷却した。１−クロロ−２，３−プロパンジオール（１１．３９ｇ）をこの溶液に添加した。３時間後、さらに１−クロロ−２，３−プロパンジオール（０．８３ｇ）を添加し、そのまま２４時間反応を進行させた。反応混合物のＨＰＬＣ分析（水／アセトニトリル）により以下の結果が得られた。
１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶液中でのアルキル化及び結晶化
１−メトキシ−２−プロパノール（６３Ｌ）、メタノール（２７Ｌ）及び水酸化ナトリウム（６．９６ｋｇ）を５００Ｌ反応器に添加し、すべての固形物が溶解し、温度が３０℃未満になるまで攪拌した。５−アセトアミド（１００ｋｇ）をこの反応器に添加し、混合物を４５℃で終夜攪拌し、次いで放置して２５℃に冷却した。１−クロロ−２，３−プロパンジオール（１６．７６ｋｇ）をこの澄んだ溶液に添加した。１．５時間後、さらに１−クロロ−２，３−プロパンジオール（１．１８ｋｇ）を添加し、そのまま３０時間反応を進行させた。反応混合物のＨＰＬＣ分析（水／アセトニトリル）により以下の結果が得られた。
水を、共蒸留により溶液から除去した。留出物を１−メトキシ−２−プロパノール（８０Ｌ）で置き換えることによって体積を一定レベルに維持した。水含有量がイオヘキソール１ｋｇ当たり０．１６Ｌになったとき、さらに１−メトキシ−２−プロパノール（１５９Ｌ）を添加し、この溶液にイオヘキソールの種結晶（０．２６ｋｇ）を入れた。終夜、還流しながら攪拌した後、減圧蒸留（３００〜６００ミリバール）によって溶液の容積を４２Ｌ減少させた。温度は、９０℃に設定して３時間維持し、次いで３時間かけて６０℃に冷却した。結晶化混合物を終夜６０℃で攪拌し、濾過し、イソプロパノール（９０Ｌ、６回分）で洗浄した。収量は４８．４ｋｇ（乾燥粉末として）であり、種結晶及び試料について補正して、８８重量％に相当する。結晶のＨＰＬＣ分析（水／アセトン）により以下の結果が得られた。
Claims (17)
- 塩基及び溶媒の存在下で５−（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることを含み、上記溶媒がＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む、イオヘキソールの製造方法。
- 前記グリコールが１−メトキシ−２−プロパノールである、請求項１記載の方法。
- １種以上の共溶媒をさらに含む請求項１又は請求項２記載の方法。
- 前記共溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、好ましくはメタノール及び／又は水を含む、請求項３記載の方法。
- 前記溶媒が、１−メトキシ−２−プロパノール及び０〜４０体積％のメタノールを含む請求項３又は請求項４記載の方法。
- 前記溶媒が、１−メトキシ−２−プロパノール及び０〜２０体積％の水を含む、請求項３又は請求項４記載の方法。
- 前記溶媒が、５−アセトアミド１ｇ当たり０．５〜５ｍＬ、さらに好ましくは０．７〜３ｍＬ、最も好ましくは０．９〜１．０ｍＬの量で使用される、請求項１乃至請求項６記載の方法。
- Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルを含む溶媒を使用してＮアルキル化反応から得られた粗製イオヘキソールを精製することをさらに含む請求項１乃至請求項７のいずれか記載の方法。
- 前記Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルが、Ｎアルキル化プロセスで使用したものと同じグリコールである、請求項８記載の方法。
- 前記精製において、Ｃ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルが、１−メトキシ−２−プロパノールである、請求項８及び請求項９記載の方法。
- 前記精製において、前記溶媒が１種以上の共溶媒をさらに含む、請求項８乃至請求項１０記載の方法。
- 前記共溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、好ましくはメタノールを含む、請求項１１記載の方法。
- 前記溶媒の量が、イオヘキソール１ｇ当たりＣ３〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテル１．５〜８ｍＬ、イオヘキソール１ｇ当たりＣ１〜Ｃ４アルカノール０〜１ｍＬ、及びイオヘキソール１ｇ当たり水０．００１〜０．３ｍＬに調整される、請求項９乃至請求項１２記載の方法。
- 前記精製が、イオヘキソールを前記溶媒から結晶化し、次いで前記溶媒から結晶を分離することによって行われる、請求項８乃至請求項１３記載の方法。
- 前記アルキル化反応の反応混合物中の塩含有量が、精製段階に先立って低減される、請求項８乃至請求項１４記載の方法。
- 前記アルキル化反応の反応混合物中の水含有量が、精製段階に先立って、好ましくは共蒸留によって低減される、請求項８乃至請求項１５記載の方法。
- 前記結晶イオヘキソールが、イソプロパノールで洗浄され、乾燥される、請求項８乃至請求項１６記載の方法。
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