ES2284442T3 - Procedimiento para la preparacion de trifluorometilanilinas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de trifluorometilanilinas. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de trifluorometilanilinas de la fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, monoclorometilo, diclorometilo o formilo y R2 representa hidrógeno, flúor o cloro y en el caso de R1 = R2 = hidrógeno, el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluorometilo, en el que se nitra un benzotricloruro de la fórmula (II) en la que R1 y R2 tienen el significado indicado en la fórmula (I), en el caso de los nitrobenzotricloruros que se obtienen de esta manera se convierten los grupos triclorometilo por reacción con ácido fluorhídrico anhidro en grupos trifluorometilo y por último se reducen los grupos nitro, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula (I) contienen al menos el 19% de trifluorometilanilinas, en la que el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluorometilo.

Description

Procedimiento para la preparación de trifluorometilanilinas.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar trifluorometilanilinas, a partir de benzotricloruros.
Las trifluorometilanilinas son importantes productos intermedios para la preparación de principios activos farmacéuticos y agroquímicos, por ejemplo, de herbicidas, insecticidas, principios activos inhibidores de infecciones y desinfectantes. Por ello, existe una demanda de un procedimiento para la preparación de trifluorometilanilinas, con el que se pueden preparar cantidades técnicas de modo sencillo y económico y con buenos rendimientos y purezas.
Ya se han dado a conocer algunos procedimientos para la preparación de trifluorometilanilinas. Pero todos no son apropiados para una realización en escala técnica o están ligados a otras desventajas importantes.
Es menester alejarse del uso de tetrafluoruro de azufre para la preparación de trifluorometilanilinas en escala técnica (ver J. Org. Chem. 26, 1477 (1961) y 27, 1406 (1962)) debido a su extrema toxicidad.
Al introducir un grupo trifluorometilo por medio de trifluoroacetato de sodio en presencia de cantidades estequiométricas de yoduro de cobre (I) (ver J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 1988, 921) se requieren caros reactivos, y se producen problemas en la eliminación de las sales de cobre.
La fluoración de tribromometilnitrobenceno con trifluoruro de antimonio y la posterior reducción del trifluorometilnitrobenceno obtenido por medio de cloruro de estaño (ver J. Am. Chem. Soc. 69, 2346 (1947)) también requiere costosos reactivos y un elevado gasto en medidas ecológicas.
La reacción de clorobenzotrifluoruro con amoníaco y cloruro de cobre (I) (ver J. Org. Chem. 44, 4731 (1979)) requiere condiciones de reacción drásticas y sólo proporciona bajos rendimientos.
Cuando se nitra benzotrifluoruro y se reduce el nitrobenzotrifluoruro obtenido en este caso, se obtienen grandes cantidades de 3-trifluorometilanilina (aproximadamente el 90%), un poco de 2-trifluorometilanilina (aproximadamente el 9%) y sólo un poco de 4-trifluorometilanilina (aproximadamente 1%) (ver Synthesis 11, 1087 (1992)). Son similares las relaciones en la nitración de benzotrifluoruros sustituidos. Únicamente se conocen procedimientos para la preparación de 3-cloro-6-nitrobenzotrifluoruro y 3-fluoro-6-nitrobenzotrifluoruro (documento US-A 2 086 029), en los que sólo se producen "en cierta medida" 3-cloro-4-nitrobenzotrifluoruro y 3-fluoro-4-nitrobenzotrifluoruro. Sin embargo, con frecuencia, las 4-trifluorometilanilinas son los compuestos más buscados.
Se conoce hace tiempo la reducción catalítica del trifluorometilnitrobenceno a trifluorometilanilina (ver J. Org. Chem. 26, 1477 (1964)), pero sin embargo, falta -tal como se expuso más arriba- un acceso técnicamente apropiado al 4-trifluorometilnitrobenceno.
Un procedimiento más novedoso para la preparación de trifluorometilanilina parte del triclorometilfenilisocianato, que primero se hace reaccionar con ácido fluorhídrico anhidro y luego con agua. De esta manera, se obtiene hidrofluoruro de trifluorometilanilina, del cual se ha de liberar la anilina libre con una base (ver el documento EP-A 639 556). El isocianato de partida se debe preparar con anterioridad, por ejemplo, por cloración de metilfenilisocianato. En este procedimiento son desventajosas en especial sus múltiples etapas.
Otro procedimiento más novedoso parte del clorobenzotrifluoruro que se hace reaccionar con amoníaco o amina en presencia de un catalizador de paladio, un cocatalizador y una base fuerte (ver el documento EP A 846 676). Además de la complejidad del procedimiento, en este caso es desventajoso que también al utilizar un material de partida isoméricamente puro, se genere un producto que representa una mezcla isomérica.
Se halló ahora un procedimiento para la preparación de trifluorometilanilinas de la fórmula (I)
1
en la que
R^{1} representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, monoclorometilo, diclorometilo o formilo y
R^{2} representa hidrógeno, flúor o cloro
y en el caso de R^{1} = R^{2} = hidrógeno,
el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluorometilo, en el que se nitra un benzotricloruro de la fórmula (II)
2 
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en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la fórmula (I),
en el caso de los nitrobenzotricloruros que se obtienen de esta manera se convierten los grupos triclorometilo por reacción con ácido fluorhídrico anhidro en grupos trifluorometilo y por último se reducen los grupos nitro, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula (I) contienen al menos el 19% de trifluorometilanilinas, en las que el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluorometilo.
En las fórmulas (I) y (II), R^{1} es preferentemente hidrógeno, flúor o cloro y R^{2} es preferentemente hidrógeno o cloro.
En la primera etapa del procedimiento según la invención, de la nitración de benzotricloruros de la fórmula (II), se emplean preferentemente mezclas de ácido nítrico y ácido sulfúrico como agentes nitrantes, en las que el ácido sulfúrico es preferentemente de al menos el 96%, y en el caso del ácido nítrico se trata del así llamado ácido nítrico fumante con contenidos del 100% de HNO_{3}. El ácido nítrico se emplea con preferencia en exceso, por ejemplo, 1,2 a 5 moles por mol de benzotricloruro de la fórmula (II). Con preferencia, esta cantidad es de entre 1,8 a 2,5 moles. La proporción en peso de ácido nítrico a ácido sulfúrico puede ser, por ejemplo, de 0,5 a 2:1. También se puede añadir primero sólo ácido nítrico y luego ácido sulfúrico. Hay que evitar una adición de ácido sulfúrico sin agregado anticipado o simultáneo de ácido nítrico a benzotricloruros de la fórmula (II).
La nitración se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperaturas comprendidas en el intervalo de -15 a +50ºC. Con preferencia, se trabaja en el intervalo de -10 a +35ºC. Eventualmente se puede nitrar en presencia de un disolvente inerte. Apropiados son, por ejemplo, diclorometano y 1,2-dicloroetano.
La nitración se puede realizar en forma de lotes, de modo discontinuo o también continuo, por ejemplo, en un reactor tubular. Asimismo, es posible el empleo de reactores de haces o microrreactores.
El procesamiento de la mezcla de reacción presente después de la nitración se puede realizar, por ejemplo, de modo que se aplique sobre hielo, se extraiga con un disolvente orgánico inerte, se laven los extractos combinados sin ácido (por ejemplo, con agua y/o solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio), se sequen y se retire el medio de extracción.
En la segunda etapa del procedimiento según la invención, la reacción con ácido fluorhídrico anhidro, se pueden emplear la mezcla de nitrobenzotricloruros isoméricos obtenida en la primera etapa. Pero también se puede separar antes los isómeros, por ejemplo, por destilación o cristalización, y hacer reaccionar los nitrobenzotricloruros isoméricamente puros con ácido fluorhídrico anhidro.
Por mol de nitrobenzotricloruro, se pueden emplear por ejemplo 3 a 50 moles de ácido fluorhídrico anhidro, siendo el material asequible en el mercado bajo el nombre de "ácido fluorhídrico anhidro" suficientemente anhidro.
La fluoración se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperaturas comprendidas en el intervalo de 0 a 180ºC y a presiones comprendidas en el intervalo de 1 a 50 bar (100 a 5000 kPa). Con preferencia se trabaja de 10 a 160ºC y de 1 a 30 bar. Eventualmente se puede trabajar en presencia de un catalizador y/o de un disolvente inerte. Como catalizador se puede utilizar trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio y pentacloruro y fluoruro de antimonio, como disolvente, diclorometano.
Se puede disponer el ácido fluorhídrico anhidro y dosificar el nitrobenzotricloruro o proceder de forma inversa. Es ventajoso combinar el ácido fluorhídrico y el nitrobenzotricloruro en el marco de los intervalos de temperatura mencionados con anterioridad a temperaturas relativamente más bajas, por ejemplo, hasta 50ºC y luego elevar la temperatura. Una vez terminada la reacción, se puede combinar la mezcla de reacción con un disolvente apropiado, por ejemplo, con diclorometano, separar la fase orgánica, lavar con agua, secar y concentrar o destilar a través de un puente.
Se puede realizar la fluoración también en fase gaseosa, en la que la temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 200 a 450ºC.
Cuando se desea preparar trifluorometilanilinas de la fórmula (I) lo más isoméricamente puras posible, es ventajoso realizar la separación de isómeros en la etapa de los nitrobenzotrifluoruros. A modo de ejemplo, esta separación de isómeros se puede efectuar por destilación fina o una combinación de destilación fina y cristalización. En el caso de la destilación fina, se usan preferentemente aquellas presiones para que la base no se deba calentar a temperaturas superiores a los 200ºC. Se mostró ventajoso realizar la destilación fina a presiones comprendidas dentro del intervalo de 50 a 150 mbar (0,5 a 15 mPa) y a temperaturas de caldera comprendidas en el intervalo de 110 a 180ºC. Se puede llevar a cabo una combinación de destilación fina y cristalización, por ejemplo, de modo tal que primero se aísle un producto puro por lo menos en un 80% por destilación fina y obtener de él por cristalización productos aún más puros. El agua madre de la cristalización se puede retornar a la destilación fina. De esta manera, se puede obtener, por ejemplo, 4-nitrobenzotrifluoruro en una pureza de más del 99%, a partir del cual se puede preparar luego en la tercera etapa una 4-trifluorometilanilina similarmente pura. La cristalización se puede realizar, por ejemplo, de modo sencillo por enfriamiento o por adición de un disolvente, en el que las trifluorometilanilinas son difícilmente solubles. Eventualmente se puede seguir purificando el producto obtenido por cristalización por medio de una
recristalización.
La tercera etapa del procedimiento según la invención, la reducción, se puede llevar a cabo de una manera en sí conocida, por ejemplo, como reducción química al usar, por ejemplo, hidrato de hidrazina, formiato de amonio, trietilamina/ácido fórmico, cloruro de estaño (II), hierro, sulfuro de sodio o hidrógeno-sulfuro de sodio como agentes de reducción.
Sin embargo, se prefiere efectuar la reducción catalítica con hidrógeno en presencia de catalizadores, por ejemplo, catalizadores con contenido de níquel Raney o paladio. La reducción catalítica se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperaturas comprendidas en el intervalo de 20 a 100ºC, a presiones comprendidas en el intervalo de 1 a 50 bar y eventualmente en presencia de disolventes tales como alcoholes o ésteres, con preferencia alcoholes de alquilo C_{1}-C_{4} o sus acetatos.
En la hidrogenación catalítica, no tiene lugar, en general, una isomerización significativa, es decir, en general se obtienen trifluorometilanilinas isoméricamente puras o bastante isoméricamente puras, cuando se emplea un correspondiente nitrobenzotrifluoruro isoméricamente puro o bastante isoméricamente puro. Cuando se emplean nitrobenzotrifluoruros como mezcla de isómeros, se obtienen, en general, mezclas isoméricas de trifluorometilanilina con una distribución isomérica igual o similar.
Cuando se desea obtener trifluorometilanilinas isoméricamente puras, es conveniente realizar la separación de isómeros antes de la etapa de la reducción.
La mezcla presente después de una reducción catalítica se puede procesar de manera sencilla, por ejemplo, filtrándola y luego concentrando el filtrado. Después de una reducción química, se puede elaborar como es conocido en principio para estas reacciones.
Con el procedimiento según la invención se pueden preparar trifluorometilanilinas de modo sencillo, con menor cantidad de etapas de reacción, en aparatos usuales y con buenos rendimientos y purezas. Se pueden preparar también trifluorometilanilinas con mayores contenidos de 4-isómeros que según el estado de la técnica. No es necesario emplear reactivos problemáticos como el tetrafluoruro de azufre y costosos reactivos como bromuros o yoduros. No se producen problemas ecológicos en particular.
Esto es sorprendente, ya que a partir de benzotrifluoruros (en lugar de benzotricloruros) se obtienen peores resultados, lo cual se manifiesta, por ejemplo, en una mayor proporción de 3-isómeros (aproximadamente del 90%). Justamente la separación de 3-isómeros de los 4-isómeros es particularmente dispendiosa por sus ligeras diferencias en los puntos de ebullición. Las cantidades de 3-isómeros esencialmente menores, que se producen en el procedimiento según la invención, se pueden obtener después de la separación de los demás isómeros en la etapa de los nitroderivados también de forma muy pura y se pueden usar como productos intermediarios para principios activos farmacéuticos y agrícolas. También es posible separar isómeros no deseados en la etapa de los nitrobenzotricloruros y convertirlos en los correspondientes nitrobenzoilcloruros que no son accesibles a partir de los benzotrifluoruros. De acuerdo con la invención, se logra también un acceso a los compuestos no asequibles o que se podían obtener muy difícilmente 3,4-dicloro-5-trifluorometilanilina, 3,4-dicloro-2-trifluorometilanilina y los correspondientes nitroderivados.
Cuando se trabaja según la invención, se pueden obtener a partir de benzotricloruros de la fórmula (II) productos que contienen al menos el 19% de 4-trifluorometilanilinas (fórmula (I), NH_{2} en posición para respecto del
grupo CF_{3}).
Ejemplos Ejemplo 1
A una mezcla de ácido sulfúrico al 96% en peso (564 g) y ácido nítrico fumante al 100% (564 g) se añadió gota a gota de -7 a 0ºC benzotricloruro (1000 g) en el curso de 4 horas. Luego se calentó la mezcla de reacción primero durante 30 minutos hasta 10ºC, después se aplicó sobre hielo y finalmente se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 x 500 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. De esta manera se obtuvo un producto líquido (1207 g, pureza 98,5%, 96,7% del teórico), que contenía el 80,6% de 3-nitrobenzotricloruro y el 19,4% de 4-nitrobenzotricloruro.
Ejemplo 2
A una mezcla de ácido sulfúrico al 96% en peso (2,26 kg) y ácido nítrico fumante al 100% (2,26 kg) se añadió gota a gota a 0ºC benzotricloruro (4000 g) en el curso de 4 horas. Luego se calentó la mezcla de reacción primero durante 30 minutos hasta 10ºC, después se aplicó sobre hielo y finalmente se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2000 ml), solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 x 2000 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (2000 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. De esta manera se obtuvo un producto líquido (4,4 kg, pureza 94,6%, 84,6% del teórico), que contenía el 75% de 3-nitrobenzotricloruro y el 25% de 4-nitrobenzotricloruro.
Ejemplo 3
A una mezcla de ácido sulfúrico al 96% en peso (48 g) y ácido nítrico fumante al 100% (48 g) se añadió gota a gota de 10 a 20ºC 3-clorobenzotricloruro (100 g) en el curso de 15 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción primero durante 2 horas a 20 a 30ºC, después se aplicó sobre hielo y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 x 100 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. De esta manera se obtuvo un producto (115,63 g, pureza 100%, 96,7% del teórico), que contenía el 26,3% de 3-cloro-4-nitrobenzotricloruro y el 73,7% de 3-cloro-4-nitrobenzotricloruro.
Ejemplo 8
A 850 ml de ácido fluorhídrico anhidro se vertieron gota a gota a una temperatura interna de entre 2 y 7ºC en el curso de 15 minutos 1138 g de la mezcla de 3- y 4-nitrobenzotricloruro obtenida en el Ejemplo 1. Luego se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y durante 8 horas a 150ºC y a 25 bar de presión, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó el ácido fluorhídrico excedente por destilación. El residuo se destiló a través de un puente y, así, se obtuvieron 695 g de une mezcla de 3- y 4-nitrobenzotrifluoruro (pureza del 100%, 76,8% del teórico). Se separó por destilación fina y, de esta manera, se obtuvieron 521,6 g de 3-nitrobenzotrifluoruro y 110,5 g de 4-nitrobenzotrifluoruro cada uno con una pureza de más del 99%.
De modo análogo y con rendimientos similares, se fluoraron las mezclas de nitrobenzotricloruro obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 2 a 4 y se separaron por destilación.
Ejemplo 9
Se dispusieron 406 g de una mezcla de 3- y 4-nitrobenzotrifluoruro obtenida (antes de la destilación fina) y 44 g de níquel Raney en 4 l de metanol y primero se aplicaron durante 65 horas a 20ºC 5 bar de hidrógeno, luego durante 40 horas a 20ºC 10 bar (1000 kPa) de hidrógeno. Más tarde se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. El producto obtenido de esta manera (330 g, pureza del 87,6%, 84,5% del teórico) contenía 78% de 3- y 22% de 4-aminobenzotrifluoruro.
Ejemplo 10
110 g de un 4-nitrobenzotrifluoruro obtenido de acuerdo con el Ejemplo 8 (después de la destilación fina) (pureza superior al 99%) y 10 g de níquel Raney se dispusieron en 1 l de metanol y se aplicaron durante 40 horas a 20ºC 10 (1000 kPa) bar de hidrógeno. Más tarde se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. De esta manera, se obtuvieron 80,0 g (= 86,3% del teórico) de 4-trifluorometilanilina con una pureza de más del 99%.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de trifluorometilanilinas de la fórmula (I)
3 
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en la que
R^{1} representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, monoclorometilo, diclorometilo o formilo y
R^{2} representa hidrógeno, flúor o cloro
y en el caso de R^{1} = R^{2} = hidrógeno, el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluoro-
metilo,
en el que se nitra un benzotricloruro de la fórmula (II)
2 
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en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la fórmula (I),
en el caso de los nitrobenzotricloruros que se obtienen de esta manera se convierten los grupos triclorometilo por reacción con ácido fluorhídrico anhidro en grupos trifluorometilo y por último se reducen los grupos nitro, caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula (I) contienen al menos el 19% de trifluorometilanilinas, en la que el grupo amino se halla en posición para respecto del grupo trifluorometilo.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las fórmulas (I) y (II) R^{1} es hidrógeno, flúor o cloro y R^{2} es hidrógeno o cloro.
3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque en la nitración se usan mezclas de ácido nítrico y ácido sulfúrico, siendo el ácido sulfúrico de por lo menos el 96% y porque en el caso del ácido nítrico se trata de aquellos con contenidos del 100% de HNO_{3}.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque se emplean 1,2 a 5 moles de ácido nítrico por mol de benzotricloruro de la fórmula (II).
5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la relación en peso de ácido nítrico a ácido sulfúrico es de 0,5 a 2:1 y la nitración se realiza en el intervalo de -15 a +50ºC.
6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se emplean por mol de nitrobenzotricloruro 3 a 50 moles de ácido fluorhídrico anhidro, la fluoración se lleva a cabo a temperaturas comprendidas en el intervalo de 0 a 180ºC y a presiones comprendidas en el intervalo de 1 a 5 bar.
7. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la etapa de los nitrobenzotrifluoruros se lleva a cabo una separación de isómeros.
8. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo como reducción catalítica con hidrógeno en presencia de catalizadores que contienen níquel Raney o paladio.
9. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas en el intervalo de 20 a 100ºC.
10. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se lleva a cabo la reducción a presiones comprendidas en el intervalo de 1 a 50 bar (100 a 5000 kPa).
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