CN115141100B - 一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，将2‑氯‑5‑氨基三氟甲苯加入浓硫酸中，分批缓慢加入硝化试剂，制得2‑氯‑3‑硝基‑5‑氨基三氟甲苯；将2‑氯‑3‑硝基‑5‑氨基三氟甲苯溶解在酸中，控温滴加亚硝酸钠水溶液，制得重氮液，经次亚磷酸处理得2‑氯‑3‑硝基三氟甲苯；将2‑氯‑3‑硝基三氟甲苯加入溶剂中，加入氟化试剂与催化剂，反应制得2‑氟‑3‑硝基三氟甲苯；将2‑氟‑3‑硝基三氟甲苯溶于溶剂中，加入催化剂，氢化制得成品2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺。本发明工艺简单、易操作、环保无污染、氟试剂安全无毒、成本低廉、操作安全、易于工业规模化生产，且该制备方法中反应条件温和，转化率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及2-氟-3-三氟甲基苯胺制备技术领域，尤其涉及一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法。
背景技术
由于氟原子电负性强及原子半径小，含氟化合物具有很多独特性质，在生物化学、医药、农药、功能材料、染料等领域中具有很重要的应用价值。在所有含氟化合物中，三氟甲基化合物占有相当大的比例。由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的医药、农药、染料比传统的一些有机中间体具有更强的活性，备受国内外关注。
2-氟-3-三氟甲基苯胺系列产品作为一种重要的精细化工中间体，能够应用于农药和医药产品中，成为精细化工中间体领域的热点产品。2-氟-3-三氟甲基苯胺现有公开的制备方法采用邻氟三氟甲苯与二异丙基胺基锂反应制得2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，再经过氯化亚砜与氨水制备酰胺，最后霍夫曼降解得到2-氟-3-三氟甲基苯胺，其制备流程如下，
其工艺有以下缺点：1.二异丙基胺基锂比较昂贵，且该化合物活性高，较危险，对设备及操作要求极高，潜在风险极大，现有的制备二异丙基氨基锂的方法普遍反应较剧烈，在反应过程中反应液易冲料，对生产人员的安全存在较大隐患，而且现已报道的制备方法存在二异丙基氨基锂的转化率较低，需现配现用，使用寿命短，不易储存和运输等；2.三氟甲基在氯化亚砜中经过高温，有部分氟会被氯取代，造成收率下降，并且给纯化工作带来难度，经济性不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)硝化反应：将2-氯-5-氨基三氟甲苯加入浓硫酸中，分批慢慢加入硝化试剂，制得2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯；
S2)桑德迈尔反应：将2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在酸中，控温滴加亚硝酸钠水溶液制得重氮液，最后次亚磷酸处理得2-氯-3-硝基三氟甲苯；
S3)取代反应：将2-氯-3-硝基三氟甲苯加入溶剂中，加特制氟化试剂与催化剂，反应制得2-氟-3-硝基三氟甲苯；
S4)还原反应：2-氟-3-硝基三氟甲苯溶于溶剂，加催化剂，氢化制得成品2-氟-3-三氟甲基苯胺。
其制备流程如下，
作为进一步的优化，S1中浓硫酸与2-氯-5-氨基三氟甲苯的质量比为(1-5):1。
作为进一步的优化，S1中硝化试剂可选用为硝酸盐或硝酸，选用硝酸盐时优选硝酸钾，选用硝酸时优选60％硝酸。
作为进一步的优化，S1中硝化试剂与2-氯-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为(1-1.2):1。
作为进一步的优化，S2中酸为盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸中的一种或多种，优选盐酸，其与2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S2中亚硝酸钠与2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为(1-1.1):1，反应温度为0℃至15℃。
作为进一步的优化，S3中溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚等中的一种或几种，优选环丁砜，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的质量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S3中特质氟化试剂为如HF、n-Bu4NF、SF4、DAST、NaF、KF、AgF、HgF2、SbF3等中的一种或几种，优选KF、NaF，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的摩尔比为(1-5):1。
作为进一步的优化，S3中催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等中的一种或几种，优选四丁基溴化铵(TBAB)，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的摩尔比为0.5:1。
作为进一步的优化，S4中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水等中的一种或几种，优选甲醇或乙醇，其与2-氟-3-硝基三氟甲苯的质量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S4中催化剂为雷尼镍、钯炭等中的一种或几种，优选雷尼镍，其与2-氟-3-硝基三氟甲苯的质量比为(0.05-0.2):1。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.该方法具有工艺简单、易操作、环保无污染、氟试剂安全无毒、成本低廉、操作安全、易于工业规模化生产等特点；
2.本发明制备2-氟-3-氨基三氟甲苯方法中反应条件温和，转化率高，最终得到产品2-氟-3-氨基三氟甲苯，产品质量好。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤，S1)硝化反应：在1L三口瓶中，加入浓硫酸600mL，加入200g(1.0eq)2-氯-5-氨基三氟甲苯，冰浴降温至0-10℃，控温分批慢慢加硝酸钾108.7g(1.05eq)，投完保温反应1小时，反应液慢慢倒入冰水中，用碳酸钠调pH值为9，DCM萃取，分层，水洗，干燥，蒸干得239.2g2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯；S2)桑德迈尔反应：在2L三口瓶中，将239.2g 2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在1.2L的20％HCl中，控温0-10℃慢慢滴加72g(1.05eq)亚硝酸钠饱和水溶液，保温半小时制得重氮液，将重氮液0-10℃内慢慢滴入126g(2.0eq)次亚磷酸水溶液，滴完反应30分钟，升温至50℃反应过夜，反应液倒入水中，0-5℃搅拌2小时析出固体，抽滤得粗品，再用乙醇水重结晶得195.8g2-氯-3-硝基三氟甲苯；S3)取代反应：在2L三口瓶中加入195.8g 2-氯-3-硝基三氟甲苯、环丁砜1L、200目喷粉干燥氟化钾100g(2.0eq)和14g TBAB，160℃反应过夜，LC检测反应结束，反应液倒入水中，EA萃取三次，水洗2次，干燥浓缩干得149g 2-氟-3-硝基三氟甲苯；S4)还原反应：在2L压力釜中加入149g 2-氟-3-硝基三氟甲苯、1L甲醇、20g雷尼镍，氢气充压至2.0MPa，50℃反应至不再吸氢为止，过滤催化剂，浓缩干甲醇，得粗品(2-氟-3-三氟甲基苯胺)，油泵精馏得成品120.9g无色油状物2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本实施例的总收率66.01％。
实施例2
一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤，S1)硝化反应：在1L三口瓶中，加入浓硫酸600mL，加入200g(1.0eq)2-氯-5-氨基三氟甲苯，冰浴降温至0-10℃，控温分批慢慢加硝酸钾108.7g(1.05eq)，投完保温反应1小时，反应液慢慢倒入冰水中，用碳酸钠调pH值为9，DCM萃取，分层，水洗，干燥，蒸干得240.6g2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯；S2)桑德迈尔反应：在2L三口瓶中，将240.6g 2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在1.2L的20％HCl中，控温0-10℃慢慢滴加72.5g(1.05eq)亚硝酸钠饱和水溶液，保温半小时制得重氮液，将重氮液0-10℃内慢慢滴入128g(2.0eq)次亚磷酸水溶液，滴完反应30分钟，升温至50℃反应过夜，反应液倒入水中，0-5℃搅拌2小时析出固体，抽滤得粗品，再用乙醇水重结晶得192.3g2-氯-3-硝基三氟甲苯；S3)取代反应：在2L三口瓶中加入192.3g 2-氯-3-硝基三氟甲苯、环丁砜1L、200目喷粉干燥氟化钾98g(2.0eq)和14gTBAB，160℃反应过夜，LC检测反应结束，反应液倒入水中，EA萃取三次，水洗2次，干燥浓缩干得167.4g 2-氟-3-硝基三氟甲苯；S4)还原反应：在2L压力釜中加入167.4g 2-氟-3-硝基三氟甲苯、1L乙醇、8g钯炭，氢气充压至2.0MPa，50℃反应至不再吸氢为止，过滤催化剂，浓缩干甲醇，得粗品(2-氟-3-三氟甲基苯胺)，油泵精馏得成品132.9g无色油状物2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本实施例的总收率72.56％。
实施例3
一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤，S1)硝化反应：在1L三口瓶中，加入浓硫酸600mL，加入200g(1.0eq)2-氯-5-氨基三氟甲苯，冰浴降温至0-10℃，控温分批慢慢加60％硝酸118.1g(1.1eq)，投完保温反应1小时，反应液慢慢倒入冰水中，用碳酸钠调pH值为9，DCM萃取，分层，水洗，干燥，蒸干得233.1g2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯；S2)桑德迈尔反应：在2L三口瓶中，将233.1g 2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在1.2L的15％硫酸中，控温0-10℃慢慢滴加70.2g(1.05eq)亚硝酸钠饱和水溶液，保温半小时制得重氮液，将重氮液0-10℃内慢慢滴入123g(2.0eq)次亚磷酸水溶液，滴完反应30分钟，升温至50℃反应过夜，反应液倒入水中，0-5℃搅拌2小时析出固体，抽滤得粗品，再用乙醇水重结晶得190.2g2-氯-3-硝基三氟甲苯；S3)取代反应：在2L三口瓶中加入190.2g 2-氯-3-硝基三氟甲苯、均三甲苯1L、200目喷粉干燥氟化钾100g(2.0eq)和20g四丁基硫酸氢铵，160℃反应过夜，LC检测反应结束，反应液倒入水中，EA萃取三次，水洗2次，干燥浓缩干得155.3g 2-氟-3-硝基三氟甲苯；S4)还原反应：在2L压力釜中加入155.3g 2-氟-3-硝基三氟甲苯、1L异丙醇、20g雷尼镍，氢气充压至2.0MPa，50℃反应至不再吸氢为止，过滤催化剂，浓缩干甲醇，得粗品(2-氟-3-三氟甲基苯胺)，油泵精馏得成品125.2g无色油状物2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本实施例的总收率68.35％。
实施例4
一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤，S1)硝化反应：在1L三口瓶中，加入浓硫酸600mL，加入200g(1.0eq)2-氯-5-氨基三氟甲苯，冰浴降温至0-10℃，控温分批慢慢加60％硝酸118.1g(1.1eq)，投完保温反应1小时，反应液慢慢倒入冰水中，用碳酸钠调pH值为9，DCM萃取，分层，水洗，干燥，蒸干得230.4g2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯；S2)桑德迈尔反应：在2L三口瓶中，将230.4g 2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在1.2L的15％硫酸中，控温0-10℃慢慢滴加69.38g(1.05eq)亚硝酸钠饱和水溶液，保温半小时制得重氮液，将重氮液0-10℃内慢慢滴入120g(2.0eq)次亚磷酸水溶液，滴完反应30分钟，升温至50℃反应过夜，反应液倒入水中，0-5℃搅拌2小时析出固体，抽滤得粗品，再用乙醇水重结晶得185.4g2-氯-3-硝基三氟甲苯；S3)取代反应：在2L三口瓶中加入185.4g 2-氯-3-硝基三氟甲苯、乙二醇二甲醚1L、200目喷粉干燥氟化钠69g(2.0eq)和18g三辛基甲基氯化铵，160℃反应过夜，LC检测反应结束，反应液倒入水中，EA萃取三次，水洗2次，干燥浓缩干得157.3g2-氟-3-硝基三氟甲苯；S4)还原反应：在2L压力釜中加入157.3g 2-氟-3-硝基三氟甲苯、1L甲醇、20g雷尼镍，氢气充压至2.0MPa，50℃反应至不再吸氢为止，过滤催化剂，浓缩干甲醇，得粗品(2-氟-3-三氟甲基苯胺)，油泵精馏得成品126.5g无色油状物2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本实施例的总收率69.06％。
综上实施例1至4，本发明具有工艺简单、易操作、环保无污染、氟试剂安全无毒、成本低廉、操作安全、易于工业规模化生产等特点；且本发明制备2-氟-3-氨基三氟甲苯方法中反应条件温和，转化率高，最终得到产品2-氟-3-氨基三氟甲苯，产品质量好。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (8)
1.一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)将2-氯-5-氨基三氟甲苯加入浓硫酸中，分批缓慢加入硝化试剂，制得2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯，浓硫酸与2-氯-5-氨基三氟甲苯的质量比为(1-10):1；硝化试剂与2-氯-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为(1-3):1；
S2)将2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯溶解在酸中，控温滴加亚硝酸钠水溶液，制得重氮液，经次亚磷酸处理得2-氯-3-硝基三氟甲苯，其中酸为盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸中的一种或多种，其与2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(1-20):1；亚硝酸钠与2-氯-3-硝基-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为(1-5):1；S2的反应温度为-20-100℃；
S3)将2-氯-3-硝基三氟甲苯加入溶剂中，加入氟化试剂与催化剂，反应制得2-氟-3-硝基三氟甲苯；
S4)将2-氟-3-硝基三氟甲苯溶于溶剂中，加入催化剂，氢化制得成品2-氟-3-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S1中硝化试剂为硝酸钾、硝酸钠、硝酸铵、硝酸钙、硝酸铅和硝酸铈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S1中硝化试剂为硝酸，硝酸为60％-98％浓硝酸。
4.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S3中溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚中的一种或几种，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的质量比为(1-20):1。
5.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S3中：氟化试剂为HF、n-Bu4NF、SF4、DAST、NaF、KF、AgF、HgF2和SbF3中的一种或几种，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的摩尔比为(1-5):1；催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种，其与2-氯-3-硝基三氟甲苯的摩尔比为(0.01-0.5):1。
6.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S3中反应温度为80-200℃。
7.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S4中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和水中的一种或几种，其与2-氟-3-硝基三氟甲苯的质量比为1-10:1。
8.根据权利要求1所述的2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，S4中催化剂为雷尼镍和钯炭中的一种或二种，其与2-氟-3-硝基三氟甲苯的质量比为(0.05-1):1。
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