ES2602582T3

ES2602582T3 - Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina

Info

Publication number: ES2602582T3
Application number: ES10736987.8T
Authority: ES
Inventors: Norbert Lui; Sergii Pazenok; Yuriy Grigorievich Shermolovich
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2009-07-28
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2017-02-21
Anticipated expiration: 2030-07-20
Also published as: US8188319B2; EP2459512A1; WO2011012243A1; IL217610A; TW201118061A; TWI474996B; EP2459512B1; IN2012DN00775A; CN102471229A; KR20120039035A; DK2459512T3; US20110060167A1; CN102471229B; JP5750769B2; MX2012001157A; JP2013500282A; BR112012001937B1; BR112012001937A2

Abstract

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, que comprende la reacción de 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula general (I): CHF2-CH2Hal (I), en la que Hal representa Cl, Br o yodo, con amoniaco en un disolvente, que presenta un contenido de agua de como máximo el 0,5 % en volumen, y en presencia de un catalizador que acelera la reacción con amoniaco, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en bromuros y yoduros alcalinos, bromuro de amonio y yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquilamonio.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina partiendo de 2,2- difluoro-1-haloetano.

La 2,2-difluoroetilamina es un importante compuesto intermedio en la produccion de principios activos. Se conocen distintos metodos de preparacion para 2,2-difluoroetilamina.

Donetti y col. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) describen la smtesis de clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina partiendo de 2,2-difluoroacetamida. En este caso se prepara la amina deseada con una disolucion de diborano en tetrahidrofurano (THF). El rendimiento asciende al 48 %.

Kluger y col. (JACS 1982, 104, 10, 2891-2897) describen la smtesis de 2,2-difluoroetilamina partiendo de la amida con boranato de sodio y eterato de trifluoruro de boro. El rendimiento asciende al 60 %.

Asimismo Kollonitsch (documento US 4.030.994) describe una smtesis de 2,2-difluoroetilamina, en concreto la reaccion de etilamina con fluoroxitrifluorometano en acido fluortudrico con irradiacion UV.

Swarts describe en su artmulo titulado “Uber einige fluorhaltige Alkylamine” (Chem. Zentralblatt, volumen 75, 1904, paginas 944-945) la preparacion de 2,2-difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina, con posterior separacion de ambos productos mediante destilacion fraccionada o mediante conversion de los mismos en clorohidratos u oxalatos. Swarts usa 1-bromo-2,2-difluoroetano y lo calienta durante 3 dfas en el tubo con 2 moles de amoniaco alcoholico hasta 125-145 °C. Swarts describe la conversion completa del compuesto de partida en los compuestos difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina.

La preparacion de 2,2-difluoroetilamina la describen tambien Dickey y col. (Industrial and Engineering Chemistry 1956, N° 2, 209-213). En ese documento 2,2-difluoro-1-cloroetano se lleva a reaccionar con hidroxido de amonio al 28 %, es decir disolucion acuosa de amoniaco al 28 %, en un autoclave (rocking autoclave). La mezcla de reaccion se calienta durante 31 horas hasta temperaturas de desde 135 °C hasta 140 °C. Tras finalizar la reaccion se filtra la mezcla de reaccion y se separa por destilacion la amina de la mezcla de reaccion. Dado que aun se encuentra una cantidad de amoniaco y un poco de agua en el destilado, se destila una vez mas la amina sobre hidroxido de sodio. De este modo se obtuvo la amina con un rendimiento del 65 %.

Este procedimiento es desventajoso, luego es necesario, al igual que el procedimiento segun Swarts, un tiempo de reaccion muy largo de 31 horas y el rendimiento del 65 % es mas bien reducido. Al mismo tiempo, la mezcla de reaccion es altamente corrosiva, dado que el amoniaco acuoso en combinacion con los iones cloro y fluor presentes en la mezcla de reaccion, a las altas temperaturas usadas en el procedimiento, ataca materiales metalicos.

Todos estos procedimientos conocidos son desventajosos, especialmente porque no pueden realizarse a gran escala de forma util desde el punto de vista economico (industrial). El bajo rendimiento y el uso de productos qmmicos caros y peligrosos tales como por ejemplo boronato de sodio/BF3 o diborano impiden que los procedimientos segun Donetti y col. y Kluger y col. sean adecuados para la preparacion a gran escala de 2,2- difluoroetilamina. El procedimiento segun Kollonitsch y col. usa productos qmmicos peligrosos y no se obtiene 2,2- difluoroetilamina pura. El procedimiento segun Dickey y col. y el procedimiento segun Swarts son igualmente inadecuados o poco rentables para el uso a gran escala, puesto que necesitan tiempos de reaccion muy largos y al mismo tiempo no son selectivos, de modo que los rendimientos de los procedimientos son poco satisfactorios.

Partiendo de los procedimientos conocidos para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina se plantea ahora la tarea de como poder preparar 2,2-difluoroetilamina de forma sencilla y economica. Por procedimientos economicos se entienden aquellos que pueden realizarse sin grandes costes financieros debido a que los materiales de partida por ejemplo no son peligrosos, a que no se presentan problemas tecnicos de otro tipo, por ejemplo porque la mezcla de reaccion actue de forma corrosiva, y/o a que la 2,2-difluoroetilamina deseada se obtiene con un rendimiento y una pureza suficientemente elevados porque, por ejemplo, la reaccion transcurre en gran medida de forma selectiva.

Partiendo de 2,2-difluoro-1-haloetano se descubrio ahora un procedimiento para la preparacion de 2,2- difluoroetilamina que puede realizarse de forma sencilla y economica, especialmente, debido a que el material de partida 2,2-difluoro-1-haloetano reacciona de forma selectiva ya en condiciones de reaccion comparativamente suaves y cortos tiempos de reaccion para dar la 2,2- difluoroetilamina deseada.

Es por lo tanto objeto de la invencion un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, que comprende la reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de la siguiente formula general (I):

CHF2-CH2Hal,

en la que Hal representa Cl, Br, o yodo, con NH3 (amoniaco) en un disolvente que presenta un contenido en agua de como maximo el 0,5 % en volumen y en presencia de un catalizador que acelera la reaccion con amoniaco, en el que el catalizador se selecciona del grupo que consiste en bromuros y yoduros alcalinos, bromuro de amonio y

yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquilamonio, opcionalmente con posterior purificacion, preferentemente purificacion destilativa. Se prefiere 2,2-difluoro-1-haloetano de formula general (I) en la que Hal representa cloro y bromo. Se prefiere especialmente el compuesto CHF2-CH2CI (2,2-difluoro-1-cloroetano).

La relacion molar de 2,2-difluoro-1-haloetano con respecto al amoniaco usado NH3 se encuentra en el intervalo de 5 0,8 : 1 a 1 : 30, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 : 2 a aproximadamente 1 : 20, de manera

especialmente preferente en el intervalo de aproximadamente 1 : 3 a aproximadamente 1 : 12.

Segun la invencion se usan disolventes que presentan un contenido en agua de como maximo el 0,5 % en volumen.

Los disolventes se usan generalmente en una cantidad tal que la mezcla de reaccion pueda agitarse adecuadamente durante todo el procedimiento. De manera ventajosa, con respecto al 2,2-difluoro-1-haloetano 10 usado, se usa la cantidad de disolvente de 1 a 50 veces, preferentemente la cantidad de disolvente de 2 a 40 veces, de manera especialmente preferente la cantidad de disolvente de 2 a 20 veces.

Como disolvente para la realizacion del procedimiento segun la invencion se tienen en cuenta todos los disolventes organicos inertes en las condiciones de reaccion. Por disolventes segun la invencion se entienden tambien mezclas de disolventes puros.

15 Segun la invencion son disolventes adecuados especialmente alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol (es decir n-butanol, terc-butanol, 2-butanol), 2-(2-etoxietoxi)-etanol, dietilenglicol); eteres (por ejemplo etilpropil eter, n-butil eter, anisol, fenetol, ciclohexilmetil eter, dimetil eter, dietil eter, dimetilglicol, difenil eter, dipropil eter, diisopropil eter, di-n-butil eter, diisobutil eter, diisoamil eter, etilenglicoldimetil eter, isopropiletil eter, metil-terc- butil eter, dietilenglicoldimetil eter, trietilenglicoldimetil eter, tetrahidrofurano, dioxano, y polieter del oxido de etileno 20 y/u oxido de propileno); compuestos tales como dioxido de tetrahidrotiofeno y dimetilsulfoxido, tetrametilensulfoxido, dipropilsulfoxido, bencilmetilsulfoxido, diisobutilsulfoxido, dibutilsulfoxido, diisoamilsulfoxido; sulfonas tales como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil-y pentametilensulfona; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos (por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano, nonato tal como los denominados “White Spirits" con componentes con puntos de ebullicion en el intervalo por ejemplo de 40 °C a 250 25 °C, cimol, fracciones de gasolina dentro de un intervalo de ebullicion de desde 70 °C hasta 190 °C, ciclohexano,

metilciclohexano, ester de petroleo, ligroma, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, xileno); esteres (por ejemplo acetato de metilo, de etilo, de butilo, de isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o de etileno, carbonato de propileno); amidas (por ejemplo triamida del acido hexametilenfosforico, formamida, N,N- dimetilacetamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dipropil-formamida, N,N-dibutilformamida, N-metil- 30 pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, N-formilpiperidina, N,N'-1,4-diformil-piperazina) o mezclas de los mismos.

En el procedimiento segun la invencion se usan como disolvente preferentemente alcoholes, especialmente n- butanol, amidas, especialmente N-metilpirrolidina o 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, eteres, especialmente trietilenglicoldimetil eter, asf como dimetilsulfoxido o tetrametilensulfoxido o mezclas de los mismos.

35 Para el uso en el procedimiento segun la invencion son adecuados todos los catalizadores que aceleran la reaccion con amoniaco. Tambien pueden concebirse mezclas de catalizadores adecuados. Segun la invencion son adecuados bromuros y yoduros de alquilo (por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, bromuro de potasio); bromuro de amonio y yoduro de amonio; bromuros y yoduros de tetraalquilamonio, (por ejemplo yoduro de tetraetilamonio); determinados

40 En el procedimiento segun la invencion se usan como catalizadores preferentemente yoduro de sodio, yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio, de manera especialmente preferente yoduro de sodio o yoduro de potasio.

El catalizador puede tambien generarse in situ, por ejemplo mediante una reaccion de HBr o HJ con amoniaco. Ademas el catalizador puede generarse tambien in situ mediante la adicion de bromuros o yoduros de alquilo muy reactivos (por ejemplo bromuro o yoduro de metilo o de etilo).

45 En el procedimiento segun la invencion el catalizador, con respecto al 2,2-difluoro-1-haloetano usado, se usa en una concentracion de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 25 % en peso. En principio son posibles mayores concentraciones. Preferentemente el catalizador se usa en una concentracion de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 25 % en peso, de manera especialmente preferente de aproximadamente el 0,4 al aproximadamente el 20 % en peso, de manera muy especialmente preferente de aproximadamente el 0,5 a 50 aproximadamente el 15 % en peso. El catalizador puede usarse en cambio tambien preferentemente en una concentracion de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 3 % en peso, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 10 % en peso.

Los inventores han determinado que la selectividad y por lo tanto el rendimiento asf como la velocidad de reaccion de la reaccion mediante el uso de un catalizador que acelera la reaccion con amoniaco y mediante el uso de 55 disolventes con un contenido en agua maximo del 15 % en volumen son muy ventajosos y sientan las bases para que la reaccion pueda realizarse a gran escala. Asimismo, la mezcla de reaccion, mediante el uso de un disolvente con un contenido en agua de como maximo el 15 % en volumen, es menos corrosivo, debido a que se eliminan

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menos fluor o iones halogeno a partir del 2,2-difluoro-1-haloetano.

La reaccion segun la invencion puede realizarse en un amplio intervalo de temperature (por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 200 °C). Preferentemente la reaccion se realiza en un intervalo de temperature de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 160 °C.

La reaccion se realiza en principio bajo presion intrmseca en un recipiente de reaccion cerrado de presion estable (autoclave). La presion durante la reaccion (es decir la presion intrmseca) depende de la temperatura de reaccion usada, del disolvente usado, del 2,2-difluoro-1-haloetano usado y de la cantidad de amoniaco usado. Si se desea un aumento de presion, entonces puede realizarse un aumento de presion adicional por medio de la adicion de un gas inerte, tal como nitrogeno o argon.

La duracion de reaccion de la reaccion es corta y se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 horas. Es posible una duracion de reaccion mayor, pero sin embargo no es util desde el punto de vista economico.

Tal como ya se ha mencionado, la 2,2-difluoroetilamina deseada se obtiene con el procedimiento segun la invencion con buenos rendimientos, cortos tiempos de reaccion y con elevada pureza, de modo que en general no es necesario un tratamiento extenso del producto de reaccion directo. Todo esto es sorprendente, pues a partir de M. Hudlicky, Chemistry of Organofluorine Compounds, 2a edicion, 1976, p. 489-490 y Houben Weyl, E 10b/2 p. 92-98 se conoce que en condiciones basicas se forma preferentemente el fluoruro de vinilideno, que puede generarse con eliminacion de HCl, HBr o HJ de 2,2-difluorohaloetano. A partir de J. Org. Chem. 2007, 72 (22) 8569 se conoce tambien que 2,2-difluoroetilamina es muy reactiva y puede reaccionar adicionalmente en las condiciones de reaccion segun la invencion.

El procesamiento de la mezcla de reaccion asf como la purificacion puede realizarse a traves de 2,2- difluoroetilamina o a traves de sus sales. Normalmente, el amoniaco que no ha reaccionado se recupera por filtracion, preferentemente mediante destilacion, y se separan por filtracion las sales de amonio opcionalmente presentes. La 2,2-difluoroetilamina puede aislarse a presion normal o a vado a partir de la mezcla de reaccion, preferentemente mediante destilacion.

La purificacion de una sal de 2,2-difluoroetilamina, por ejemplo sales de acidos organicos o inorganicos (por ejemplo clorhidratos o acetatos), tiene lugar preferentemente mediante cristalizacion. Sales de 2,2-difluoroetilamina son por ejemplo el clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina o acetato de 2,2-difluoroetilamina. Las sales solubles en agua pueden purificarse mediante extraccion de las disoluciones acuosas. La amina puede liberarse por ultimo mediante reaccion bases organicas o inorganicas a partir de sus sales. Bases preferidas son NaHCO3, Na2CO3 o NaOH.

La presente invencion se explica en detalle por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos de produccion:

Ejemplo 1

imagen1

Se disponen 15 g (0, 149 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 1,5 g de yoduro de potasio en un autoclave con 30 g de N-metilpirrolidina, que presenta un contenido en agua de 100 ppm, es decir del 0,01 % en volumen, y se mezclan con 20,2 g de amoniaco. La relacion molar de 2,2-difluoro-1-cloroetano con respecto a amoniaco asciende a 1 : 8. La mezcla de reaccion se calienta hasta 143 °C-145 °C y se agita durante 5,5 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfna hasta 50 °C y se separa por destilacion el amoniaco en exceso. La sal de amonio precipitada se separa por filtracion y se lava con 5 g de N-metilpirrolidina. A partir de las aguas madre y disolucion de lavado se destila a continuacion a 0,1 -1 kPa la difluoroetilamina libre. Se obtiene un 88 % de rendimiento.

RMN de 1H (CDCI3 5,5 - 5,9 (m, 1 H), 2,94 - 3,1 (m, 2 H), 1 ,26 (m a, NH2)

Ejemplo 2

Se disponen 25 g (0,249 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 2,5 g de yoduro de potasio en un autoclave con 250 g de dimetilsulfoxido (DMSO), que presenta un contenido en agua de 150 ppm, es decir del 0,015 % en volumen, y se mezclan con 25,4 g de amoniaco. La relacion molar de 2,2-difluoro-1-cloroetano con respecto a amoniaco asciende a 1 : 6. La mezcla de reaccion se calienta hasta 143-145 °C y se agita durante 4,5 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfna hasta 50 °C y se separa por destilacion el amoniaco en exceso. A partir de la mezcla

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de reaccion se destila la difluoroetilamina a continuacion a 0,1-1 kPa. El destilado, que contiene aun pequenas cantidades de disolvente se redestila a presion normal. Se obtiene un 87 % de rendimiento.

Ejemplo 3

imagen2

Se disponen 14,5 g (0, 1 mol) de 2,2-difluoro-1-brometano, 0,5 g de yoduro de potasio en un autoclave con 50 g de DMSO, que presenta un contenido en agua de 250 ppm, es decir del 0,025 % en volumen, y se mezclan con 6,8 g de amoniaco libre de agua. La relacion molar de 2,2-difluoro-1-brometano con respecto a amoniaco asciende a 1 : 4. La mezcla de reaccion se calienta hasta 100 °C y se agita durante 1 hora a esta temperature. La mezcla de reaccion se enfna hasta 50 °C y se separa por destilacion el amoniaco en exceso. A partir de la mezcla de reaccion se destila la difluoroetilamina a continuacion a 0,1 -1 kPa. El destilado, que contiene aun pequenas cantidades se redestila entonces a presion normal. Se obtiene un 82 % de rendimiento.

Ejemplo 4

Realizacion tal como el ejemplo 3. En lugar de yoduro de potasio se usa 1 g de yoduro de tetraetilamonio. Se obtiene un 78 % de rendimiento.

Ejemplo 5

Se disponen 14,5 g (0, 1 mol) de 2,2-difluoro-1-brometano, 0,5 g de yoduro de potasio en un autoclave con 50 g de n-butanol, que presenta un contenido en agua de 250 ppm, es decir del 0,025 %, y se mezclan con 6,8 g de amoniaco. La relacion molar de 2,2-difluoro-1-brometano con respecto a amoniaco asciende a 1 : 4. La mezcla de reaccion se calienta hasta 150 °C y se agita durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfna hasta 50 °C y se separa por destilacion el amoniaco en exceso. A partir de la mezcla de reaccion se destila la difluoroetilamina a continuacion a 0,1-1 kPa. El destilado, que contiene aun pequenas cantidades de disolvente se redestila entonces a presion normal. Se obtiene un 70 % de rendimiento.

Ejemplo de comparacion

Se disponen previamente 14,5 g (0,1 mol) de 2,2-difluoro-1-brometano, 1 g de yoduro de potasio en un autoclave con 50 g de DMSO y se mezclan con 27,5 g de una disolucion acuosa de amoniaco al 25 %. La mezcla de reaccion se calienta hasta 100 °C y se agita durante 1,2 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfna hasta 50 °C y se separa por destilacion el amoniaco en exceso. A partir de la mezcla de reaccion se destila la difluoroetilamina a continuacion a 0,1-1 kPa. El destilado, que contiene aun pequenas cantidades de disolvente se redestila entonces a presion normal. Se obtiene un 13 % de rendimiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, que comprende la reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de formula general (I):

CHF2-CH2Hal (I),

5 en la que Hal representa Cl, Br o yodo,

con amoniaco en un disolvente, que presenta un contenido de agua de como maximo el 0,5 % en volumen, y en presencia de un catalizador que acelera la reaccion con amoniaco, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en bromuros y yoduros alcalinos, bromuro de amonio y yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquilamonio.

10 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la relacion molar de 2,2-difluoro-1-haloetano con respecto al

amoniaco usado se encuentra en el intervalo de 0,8 : 1 a 1 : 30.
3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el disolvente se selecciona de entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-(2-etoxietoxi)-etanol, dietilenglicol, etilpropil eter, metil-terc-butil eter, n-butil eter, anisol, fenetol, ciclohexilmetil eter, dimetil eter, dietil eter, dimetilglicol difenil eter, dipropil eter, diisopropil eter, di-n-

15 butil eter, diisobutil eter, diisoamil eter, etilenglicoldimetil eter, isopropiletil eter, metil-terc-butil eter, dietilenglicoldimetil eter, trietilenglicoldimetil eter, tetrahidrofurano, dioxano y polieter del oxido de etileno y/u oxido de propileno, triamida del acido hexametilenfosforico, formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formamida, N,N- dimetil-formamida, N,N-dipropil-formamida, N,N-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, N-formil- 20 piperidina, N,N'-1,4-diformil-piperazina y dimetilsulfoxido.
4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador se forma in situ.
5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador se selecciona de entre bromuro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, bromuro de tetrabutilamonio.