ES2338871T3 - Proceso para la preparacion de cristales de zonisamida sin 1,2-dicloroetano y cristales de zonisamida muy puros. - Google Patents
Proceso para la preparacion de cristales de zonisamida sin 1,2-dicloroetano y cristales de zonisamida muy puros. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de alcohol de C2-C4 acuoso a cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, la eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido de la recogida de cristales de zonisamida precipitados que contienen 5 ppm de 1,2-dicloroetano de la mezcla residual como máximo.
Description
Proceso para la preparación de cristales de
zonisamida sin 1,2-dicloroetano y cristales de
zonisamida muy puros.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de cristales de zonisamida altamente puros
(nombre químico:
1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida),
es decir, cristales de zonisamida sin
1,2-dicloroetano que son útiles como agentes
antiepilépticos. Más en particular, la presente invención se refiere
a un proceso para preparar eficientemente cristales de zonisamida
que contienen 1,2-dicloroetano residual en 5 ppm
como máximo.
La zonisamida se ha venido utilizando
extensamente como agente antiepiléptico en muchos países como Japón
y Estados Unidos. La zonisamida y los procesos para su preparación
se describen en
JP-A-53-77057, USP
4.172.896 y JP-A 54-163823. Por otra
parte, Yakugaku-Zasshi, vo.. 116, p.
533-547 (1996) describe que la zonisamida se ha
preparado realmente utilizando como producto intermedio cloruro de
1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo,
que se obtiene por sulfonación y descarboxilación de ácido
1,2-benzisoxazol-3-acético.
Asimismo, el disolvente para las sulfonación y descarboxilación
mencionadas es diclorometano en el proceso descrito en
Yakugaku-Zasshi, vol. 116, p.
533-547 (1996) y 1,2-dicloroetano en
el proceso descrito en
JP-A-53-77057.
El disolvente utilizado en la preparación de una
sustancia de fármaco no puede eliminarse completamente a través de
las técnicas de fabricación empleadas en la práctica, hoy en día en
la producción. Por consiguiente, en la preparación de una sustancia
de fármaco en la que se llevan a cabo sucesivamente varias etapas
hasta la etapa final, cada uno de los disolventes utilizados en
cada una de las etapas puede permanecer como una cantidad residual
en la sustancia de fármaco. Por otra parte, los disolvente
residuales en la sustancia de fármaco normalmente no pueden ser
útiles para los beneficios terapéuticos de la sustancia de fármaco,
sino que por el contrario pueden causar problemas para la seguridad
del paciente dependiendo del tipo de disolvente residual y de su
concentración. En lo que se refiere a la mejora y aumento de la
seguridad de los fármacos, se incluyó la guía "IMPURITIES:
GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS", ICH Harmonized Tripartite
Guideline, 17 julio 1997, en la INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH).
Dado que el disolvente puede desempeñar un
importante papel a la hora de aumentar el índice de producción o en
la determinación de las propiedades físicas de la sustancia de
fármaco como por ejemplo, la forma cristalina, la pureza, la
solubilidad, etc. aunque dicho disolvente sea conocido por su
toxicidad, puede haber muchos casos en los que su uso en la
preparación de una sustancia de fármaco no se pueda evitar en lo que
se refiere a la relación riesgo beneficio. En dichos casos, estas
directrices decretan que la concentración del disolvente residual
en la sustancia de fármaco no deberá superar cierto limite que es
toxicológicamente aceptable.
El disolvente para la preparación del producto
intermedio para zonisamida, cloruro de
1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo,
es 1,2-dicloroetano en lugar de diclorometano. Esto
se debe a que durante la descarboxilación que se lleva a cabo tras
la sulfonación de ácido
1,2-benzisoxazol-3-acético,
es necesario calentar la mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC
que es una temperatura superior a la del punto de ebullición de
diclorometano. Por otra parte, se puede utilizar
1,2-dicloroetano también en la etapa de preparación
de zonisamida haciendo reaccionar cloruro de
1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo
con amoniaco. No obstante, cuando se prepara zonisamida utilizando
1,2-dicloroetano, la concentración residual del
mismo no deberá ser superior a 5 ppm, tal como se define en la guía
antes mencionada "IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS".
Dichas directrices no son aplicables a los fármacos que están ya en
el mercado, sin embargo es muy importante preparar una sustancia de
fármaco que cumpla dichas instrucciones en lo que se refiere a la
seguridad de los fármacos.
La eliminación del disolvente residual se lleva
a cabo normalmente por secado. No obstante, es muy difícil eliminar
completamente un disolvente ocluido a través de los métodos de
secado que se están empleando actualmente en la producción. En USP
4.533.746 se describe un método para eliminar el disolvente por
destilación en la purificación de bisfenoles, liberándose el
disolvente ocluido en los bisfenoles y eliminándose desde el
bisfenol fundido en agua. En dicho método se aprovecha la
característica del bisfenol, que se funde en agua por
calentamiento, de manera que se libera el disolvente ocluido. Por
otra parte, la zonisamida no se puede fundir en agua ni siquiera
por calentamiento y, por tanto, este método no se puede aplicar para
eliminar el disolvente ocluido en los cristales de zonisamida.
Los autores de la presente invención han
estudiado de manera intensa un proceso para la preparación de
cristales de zonisamida que presentan una alta seguridad y que
cumplen las directrices antes mencionadas, y han observado que se
pueden obtener fácilmente los cristales de zonisamida deseados que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm incluso a partir de cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano en una alta concentración,
utilizando un alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso, es
decir, a través de las etapas de adición de un alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso a dichos cristales, y la
destilación de la mezcla resultante, seguido de cristalización, sin
añadir ningún aparato adicional a los existentes, o sin repetir la
recristalización y que, además, no se produce ningún efecto en el
su rendimiento y, finalmente los autores de la presente invención
han realizado la presente invención.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de cristales de zonisamida altamente puros, en
particular, cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm. El
proceso de la presente invención proporciona cristales altamente
puros de zonisamida, es decir cristales de zonisamida sin
1,2-dicloroetano, en particular, cristales de
zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual
en no más de 5 ppm.
La presente invención proporciona:
1. Un proceso para la preparación de cristales
de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano
residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de un alcohol
de C_{2}-C_{4} acuoso a los cristales de
zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual
en no más de 5 ppm, normalmente no más de 5 ppm a 200000 ppm, la
eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por
destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido de
la recolección de los cristales de zonisamida precipitados que no
contienen más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano desde la
mezcla residual.
Los modos de realización de la invención pueden
proporcionar:
2. Un proceso para la preparación de cristales
de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano
residual en no más de 5 ppm, que comprende las siguientes etapas
(a), (b), (c) y (d):
(a) disolución de cristales de zonisamida que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm en un alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso y
destilación azeotrópica de la mezcla resultante;
(b) detención de la destilación una vez
completada la destilación azeotrópica de dicho
1,2-dicloroetano para obtener una mezcla
residual;
(c) enfriado de la mezcla residual para hacer
precipitar los cristales de zonisamida que no contiene más de 5 ppm
de 1,2-dicloroetano; y
(d) recogida de los cristales de zonisamida
precipitados por filtración y secado de los mismos.
3. Un proceso para la preparación de cristales
de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano
residual en no más de 5 ppm, que comprende las etapas anteriores (a)
y (b) y las siguientes etapas (c1) y (d1):
(c1) adición del mismo alcohol de
C_{2}-C_{4} que el utilizado en la etapa (a) y/o
agua a la mezcla residual obtenida en la etapa (b), disolución de
mezcla residual con calentamiento y enfriado de la misma para hacer
precipitar cristales de zonisamida que contienen no más de 5 ppm de
1,2-dicloroetano y
(d1) recogida de los cristales de zonisamida
precipitados por filtración y secado de los mismos.
4. El proceso según cualquiera de los puntos 1 a
3 anteriores, siendo el alcohol de C_{2}-C_{4}
acuoso un isopropanol acuoso.
5. El proceso según cualquiera de los puntos a 1
a 3 anteriores, siendo el alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso isopropanol que contiene agua
en una cantidad comprendida entre 35 y 65% en volumen.
6. El proceso según los puntos 2 ó 3 anteriores,
siendo la temperatura a la que se detiene la destilación la
comprendida en el intervalo de 78ºC a 100ºC.
El proceso de la presente invención puede
proporcionar por consiguiente:
7. Cristales de zonisamida que contienen 5 ppm
de 1,2-dicloroetano residual como máximo.
8. Cristales de zonisamida que contienen menos
de 1 ppm de 1,2-dicloretano residual.
9. Cristales de zonisamida que tienen un
contenido en 1,2-dicloroetano residual, siendo dicho
contenido residual no más de 5 ppm.
Los materiales utilizados en la presente
invención y las condiciones y etapas del proceso de la presente
invención se explican con mayor detalle a continuación.
"Cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm" (en
adelante denominado ocasionalmente "cristales de partida de
zonisamida") significa cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual en el intervalo de no más
de 5 ppm a 200000 ppm, si bien el límite superior de la
concentración de dicho 1,2-dicloroetano no se
especifica de manera específica. En general, "cristales de
zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual
en no más de 5 ppm" son cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual en el intervalo de 8 ppm
a 150000 ppm.
"Alcohol de C_{2}-C_{4}
acuoso" significa una mezcla de agua y alcohol de
C_{2}-C_{4}, incluyendo el "alcohol de
C_{2}-C_{4}" por ejemplo etanol, propanol,
isopropanol y 2-butanol. El "alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso" es preferiblemente
etanol acuoso, propanol acuoso o isopropanol acuoso, siendo
preferible entre ellos isopropanol acuoso.
La etapa de eliminar
1,2-dicloroetano por destilación azeotrópica se
lleva a cabo normalmente tras la etapa de disolución de los
cristales de zonisamida de partida en alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso. La temperatura de
disolución de los cristales de zonisamida de partida no se
especifica necesariamente, si bien suele estar comprendida
normalmente en el intervalo de 30ºC y el punto de ebullición del
alcohol de C_{2}-C_{4} que se utilice.
Se mezclan los cristales de zonisamida de
partida con un alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso en
una cantidad de 5 a 15 partes en volumen por cada parte en peso de
los cristales de zonisamida de partida. Es decir, se mezcla 1 g de
peso en seco de zonisamida con 5 a 15 ml de alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso. Preferiblemente, se mezclan
los cristales de zonisamida de partida con un alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso en una cantidad de 5,2 a
10,4 partes en volumen por cada parte en peso de los cristales de
zonisamida de partida.
Preferiblemente, el alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso suele ser un alcohol de
C_{2}-C_{4} que contiene agua en un 35 a 65% en
volumen, y más preferiblemente, es un alcohol de
C_{2}-C_{4} que contiene agua en un 40 a 60% en
volumen, siendo sobre todo preferible, un alcohol de
C_{2}-C_{4} que contiene agua en un 45 a 55% en
volumen. En la presente memoria descriptiva, por ejemplo, el 55% en
volumen de alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso se
refiere a una mezcla de agua en 55 partes en volumen y un alcohol de
C_{2}-C_{4} en 45 partes en volumen.
La destilación se puede llevar a cabo bajo
presión atmosférica o a presión reducida, pero se lleva a cabo
preferiblemente a la presión atmosférica. La temperatura a la que se
pone en marcha la destilación es normalmente el punto azeotrópico
de 1,2-dicloroetano-alcohol de
C_{2}-C_{4}-agua. Por ejemplo,
el punto azeotrópico de
1,2-dicloroetano-etanol-agua
es 66,7ºC y el punto azeotrópico de
1,2-dicloroetano-isopropanol-agua
es 69,7ºC, si bien estos puntos azeotrópicos pueden variar bajo la
influencia de la presión barométrica cuando se lleva a cabo la
destilación fuera o por encima del punto de ebullición etc. La
temperatura a la que se detiene la destilación puede variar con
arreglo a los tipos de alcohol de C_{2}-C_{4}
acuoso que se utilice y, normalmente, se encuentra dentro del
intervalo comprendido entre 78ºC y 100ºC, preferiblemente en el
intervalo de 85ºC a 100ºC y más preferiblemente en el intervalo de
90ºC a 100ºC.
Una vez detenida la destilación, se enfría la
mezcla residual in situ para hacer precipitar los cristales
de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano
residual en no más de 5 ppm. Por otra parte, es posible hacer
precipitar los cristales de zonisamida a mitad del procedimiento de
destilación. Por lo tanto, en los casos en los que precipitan los
cristales en la mezcla residual después de detener la destilación,
se añaden el mismo alcohol de C_{2}-C_{4} que
el utilizado en el procedimiento de destilación y/o agua a la mezcla
residual después de detener la destilación y se vuelve a calentar
la mezcla resultante para disolver los cristales, y después se
enfría para hacer precipitar los cristales de zonisamida que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm. Por ejemplo, cuando se utiliza un isopropanol acuoso en el
proceso de destilación, se añaden agua y/o isopropanol a la mezcla
residual tras la destilación en una cantidad suficiente para que la
proporción de agua e isopropanol en la mezcla residual tras la
destilación se encuentre dentro del intervalo de 35:65 a 65:35,
preferiblemente en el intervalo de 40:60 a 60:40, más
preferiblemente en el intervalo de 45:55 a 55:45, y el volumen de
agua e isopropanol sea de 2 a 20 partes en volumen, preferiblemente
de 8 a 14 partes en volumen, por cada parte en peso de los
cristales de zonisamida de partida (en estado deshidratado) y se
calienta la mezcla resultante de nuevo y después se enfría. Esta
etapa se lleva a cabo preferiblemente con la purificación empleando
carbón activo.
Se recoge la zonisamida cristalizada por
filtración y se deshidrata a través de un método convencional para
dar cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, y en
muchos casos se obtienen cristales de zonisamida que contienen
1,2-dicloroetano residual por debajo del limite de
detección. Se deshidratan los cristales de zonisamida que se
recojan por filtración a una temperatura comprendida entre 60 y
100ºC, preferiblemente, a una temperatura comprendida entre 70 y
90ºC, durante 8 a 24 horas, preferiblemente durante 12 a 18 horas.
Es más preferible la deshidratación al vacío.
Los cristales de zonisamida de partida que se
utilicen en el proceso de la presente invención pueden prepararse
con arreglo al método descrito en el ejemplo 3 de referencia y el
ejemplo 1 de
JP-A-53-77057, a
excepción del disolvente, que es el utilizado en el ejemplo 1. Es
decir, se prepara haciendo reaccionar cloruro de
1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo
con amoníaco en 1,2-dicloroetano como disolvente,
concentrando la mezcla de reacción, añadiendo agua al residuo
resultante, seguido de la recogida de los cristales precipitados
para dar cristales húmedos que contienen zonisamida en una cantidad
de aproximadamente 85% en peso.
Se recristalizan los cristales húmedos que
contienen zonisamida en una cantidad de aproximadamente 85% en peso
obtenidos en el proceso anterior desde isopropanol acuoso al 50%
según el modo habitual, y se deshidratan los cristales resultantes
a presión reducida, a una temperatura comprendida entre 40 y 80ºC
durante 18 horas, para dar cristales de zonisamida que contiene
1,2-dicloroetano residual en una concentración
comprendida entre 8 y 14 ppm.
La presente invención quedará ilustrada con
mayor detalle con los siguientes ejemplos. Se midió el contenido en
1,2-dicloroetano en los cristales de zonisamida por
cromatografía de gases.
Se añadió a cristales húmedos (60 g) que
contenían zonisamida en una cantidad de aproximadamente 85% en peso
preparados con el uso de 1,2-dicloroetano en el
método descrito en el ejemplo de referencia 3 y el ejemplo 1 de
JP-A-53-77057
isopropanol acuoso al 50% en volumen (500 ml) y se eliminaron 320 ml
del disolvente por evaporación a una temperatura comprendida entre
76 y 100ºC con agitación. Se añadieron a la mezcla residual agua (10
ml), isopropanol (200 ml) y carbono activo (8 g) y se disolvió la
mezcla con calentamiento. Se separó el carbono activo por
filtración y se lavó con isopropanol acuoso al 50% (80 ml). Se
combinaron el filtrado y el lavado y se enfriaron. Se recogieron
los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua (100
ml) y se secaron a 80ºC durante 16 horas para dar cristales de
zonisamida (48,5 g). El contenido de
1,2-dicloroetano en los cristales era menos de 1
ppm (menos del límite de detección).
Se repitieron los mismos procedimientos que los
del ejemplo 1, a excepción de que se cambiaron el contenido en agua
en el isopropanol acuoso y la cantidad de isopropanol acuoso. En la
tabla 1 se muestran los resultados.
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Se añadió a los mismos cristales húmedos (60 g)
con contenido en zonisamida en una cantidad de aproximadamente 85%
en peso que los utilizados en el ejemplo 1, isopropanol acuoso al
50% en volumen (300 ml), agua (7,5 ml) y
1,2-dicloroetano (8,8 g) y 210 ml de disolvente por
evaporación a una temperatura comprendida entre 79 y 100ºC con
agitación. Se enfrió la mezcla residual, y se recogieron los
cristales precipitados por filtración para dar cristales de
zonisamida húmedos (56,7 g). El contenido de
1,2-dicloroetano en los cristales de zonisamida
húmedos fue menos de 1 ppm (menos del limite de detección). Se
secaron los cristales húmedos a 80ºC durante 16 horas para dar
cristales de zonisamida deshidratados (49,9 g).
Se añadió a los cristales de zonisamida
deshidratados (50,0 g) isopropanol acuoso al 55% en volumen (260
ml) y se añadió además 1,2-dicloroetano (7,5 g) y
agua (7,5 g) y se agitó la mezcla a una velocidad de agitación de
220 rpm. A continuación, se calentó la mezcla hasta que la
temperatura interior de la misma llegó a 100ºC y se eliminaron 160
ml del disolvente por evaporación. Se enfrió la mezcla residual y se
añadió agua (145 ml), isopropanol (230 ml) y carbono activo (9,1 g)
y se calentó la mezcla a una temperatura comprendida entre 80 y
83ºC durante una hora. Se separó el carbono activo por filtración y
se lavó con isopropanol acuoso al 50% (175 ml). Se combinaron el
filtrado y el lavado y se enfriaron. Después de enfriar a
aproximadamente 8ºC, se recogieron los cristales precipitados por
filtración y se lavaron con agua (136 ml). Se secaron los cristales
con soplado de aire a 100ºC durante 16 horas para dar cristales
secos de zonisamida (47,1 g).
A través de los métodos convencionales para
recristalización, no se podían obtener cristales de zonisamida con
contenido en 1,2-dicloroetano residual en no más de
5 ppm a partir de los cristales de zonisamida de partida preparados
utilizando 1,2-dicloroetano. Por el contrario, el
contenido en 1,2-dicloroetano residual en los
cristales e zonisamida preparados en los ejemplos del proceso de la
presente invención es menos de 1 ppm (menos del limite de
detección) que está bastante por debajo de las 5 ppm requeridas. Tal
como se muestra en el ejemplo 4, el proceso de la presente
invención es efectivo y se puede aplicar incluso si hay una gran
cantidad residual de 1,2-dicloroetano en los
cristales de zonisamida de partida. Por otra parte, tal como se
muestra en el ejemplo 5, el rendimiento de cristales de zonisamida
no se reduce ni siquiera aunque se los someta al proceso de la
presente invención.
Tal como se ha explicado, de acuerdo con el
método de la presente invención, se pueden obtener cristales de
zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual
en no más de 5 ppm a partir de cristales de zonisamida de partida
preparados utilizando 1,2-dicloroetano como
disolvente.
Claims (6)
1. Un proceso para la preparación de cristales
de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano
residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de alcohol de
C_{2}-C_{4} acuoso a cristales de zonisamida que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm, la eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por
destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido
de la recogida de cristales de zonisamida precipitados que
contienen 5 ppm de 1,2-dicloroetano de la mezcla
residual como máximo.
2. Un proceso según la reivindicación 1 que
comprende las siguientes etapas:
(a), (b), (c) y (d):
(a) disolución de cristales de zonisamida que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm en un alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso y
destilación azeotrópica de la mezcla resultante;
(b) detención de la destilación una vez
completada la destilación azeotrópica de dicho
1,2-dicloroetano para obtener una mezcla
residual;
(c) enfriado de la mezcla residual para hacer
precipitar los cristales de zonisamida que no contiene más de 5 ppm
de 1,2-dicloroetano; y
(d) recogida de los cristales de zonisamida
precipitados por filtración y secado de los mismos.
3. Un proceso según la reivindicación 1, que
comprende las siguientes etapas (a), (b), (c1) y (d1):
(a) disolución de cristales de zonisamida que
contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5
ppm en un alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso y
destilación azeotrópica de la mezcla resultante;
(b) detención de la destilación una vez
completada la destilación azeotrópica de dicho
1,2-dicloroetano para obtener una mezcla
residual;
(c1) adición del mismo alcohol de
C_{2}-C_{4} que el utilizado en la etapa (a) y/o
agua a la mezcla residual obtenida en la etapa (b), disolución de
mezcla residual con calentamiento y enfriado de la misma para hacer
precipitar cristales de zonisamida que contienen no más de 5 ppm de
1,2-dicloroetano y
(d1) recogida de los cristales de zonisamida
precipitados por filtración y secado de los mismos.
4. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que el alcohol de C_{2}-C_{4} acuoso es un
isopropanol acuoso.
5. El proceso según la reivindicación 1, en el
que el alcohol de C2-C4 acuoso es isopropanol que
contiene agua en una cantidad comprendida entre 35 y 65% en
volumen.
6. El proceso según la reivindicación 2, en el
que la temperatura a la que se detiene la destilación se encuentra
dentro del intervalo de 78ºC a 100ºC.
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