ES2318520T3 - Proceso mejorado para la fabricacion de mitazapina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de mirtazapina que comprende las etapas de (a) suspender un compuesto de fórmula (II) en agua para obtener una primera mezcla; (b) añadir un agente deshidratante a la primera mezcla para obtener una segunda mezcla; (c) permitir la formación de mirtazapina en la segunda mezcla; (d) aislar la mirtazapina de la segunda mezcla.
Description
Proceso mejorado para la fabricación de
mirtazapina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de mirtazapina.
La mirtazapina,
1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]-benzazepina,
que tiene la fórmula (I):
ha sido aprobada por la U.S. Food
and Drug Administration para el tratamiento de la depresión bajo la
marca comercial
Remeron®.
La mirtazapina se puede preparar mediante los
métodos descritos en la patente estadounidense U.S. Pat. No.
4,062,848 (Akzona Incorporated). El Ejemplo 1 de la patente U.S.
Pat. No. 4.062.848 describe explícitamente un proceso para la
preparación de mirtazapina por adición de ácido sulfúrico
concentrado a temperatura ambiente sobre la
1-(3-hidroximetilpiridil-2)-2-fenil-4-metilpiperazina
de formula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, hay algunos defectos en este
proceso que hacen que el proceso no sea satisfactorio para su
implementación industrial. Algunos de los defectos son los
siguientes:
\bullet Se añade ácido sulfúrico concentrado
gota a gota a temperatura ambiente sobre un compuesto sólido, por lo
que la agitación de la mezcla no es eficaz, y el control de la
reacción es difícil.
\bullet La mezcla de reacción se extrae con
cloroformo, de modo que también se extraen impurezas.
\bullet La mirtazapina se cristaliza por
adición de éter, que es muy difícil de manipular en la producción a
gran escala.
\bullet La mirtazapina se recristaliza a
partir de éter de petróleo 40-60, que es muy difícil
de manipular en la producción a gran escala.
En los Ejemplos 2 y 3 del documento WO 00/62782
se describe que la misma reacción se puede llevar a cabo añadiendo
la
1-(3-hidroximetilpiridil-2)-2-fenil-4-metilpiperazina
de fórmula (II) a ácido sulfúrico concentrado. En el Ejemplo 2, la
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas,
seguidas de calentamiento durante una hora aproximadamente 50ºC a
60ºC. En el Ejemplo 3 la reacción se lleva a cabo a 35ºC durante 6
horas.
En el Ejemplo de Preparación 1 y el Ejemplo de
Preparación 2 del documento EP 1 209 159 A2 se describe que el
compuesto de fórmula (II) se añade en porciones divididas sobre
ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 5ºC a 30ºC, y que
la mezcla se agita a una temperatura de 30º a 40ºC durante 8 horas.
Además, la mirtazapina se obtiene de una mezcla de tolueno y
heptano.
Según la "Descripción Detallada de las
Realizaciones Preferidas" de la solicitud de patente EP 1 209 159
A2:
\bullet Se desea que la temperatura del ácido
sulfúrico concentrado (cuando se añade el compuesto de
piridinmetanol al ácido sulfúrico concentrado) sea de 0ºC a 40ºC,
preferiblemente de 5ºC a 35ºC, con el fin de suprimir la generación
de calor y la generación de impurezas alquitranosas. (Véase [0017]
en la columna 3).
\bullet En caso de que el compuesto de
piridinmetanol se añada al ácido sulfúrico, se prefiere que el
compuesto de piridinmetanol se añada en porciones divididas al
ácido sulfúrico concentrado, para hacer que la reacción proceda de
forma eficaz. Por ejemplo, se prefiere que el compuesto de
piridinmetanol se añada al ácido sulfúrico concentrado dividido en
5 a 10 porciones. (Véase [0018] en la columna 3).
Es importante tener en cuenta que el compuesto
de piridinmetanol se añade en forma de sólido al ácido sulfúrico,
lo cual es una desventaja desde un punto de vista industrial.
Los procesos conocidos poseen varias
desventajas, ya que son complicados, requieren el cumplimiento de
condiciones de reacción particulares, y no siempre conducen a
mirtazapina de calidad suficiente para su uso farmacéutico. Por lo
tanto, existe la necesidad de un proceso útil para la preparación de
mirtazapina de alta calidad a escala industrial.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un proceso para la preparación de mirtazapina que evite
las desventajas de los procesos del estado de la técnica. Además,
es un objeto de la invención proporcionar un proceso mediante el
cual se obtenga mirtazapina de alta pureza.
Según la invención, se proporciona un proceso
para la preparación de mirtazapina que comprende las etapas de
- (a)
- suspender un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en agua para obtener una primera
mezcla;
- (b)
- añadir un agente deshidratante a la primera mezcla para obtener una segunda mezcla;
- (c)
- permitir la formación de mirtazapina en la segunda mezcla;
- (d)
- aislar la mirtazapina de la segunda mezcla.
Una de las realizaciones preferidas de la
invención se refiere a un proceso para la preparación de
mirtazapina, que comprende la purificación de mirtazapina por
cristalización a partir de un disolvente orgánico tipo éster.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado para la preparación de mirtazapina anhidra a partir de un
compuesto de fórmula (II).
La presente invención también proporciona un
método nuevo para la preparación de mirtazapina anhidra pura
mediante la purificación de mirtazapina anhidra en bruto por
recristalización a partir de acetato de etilo.
En el proceso de la presente invención, el
compuesto de fórmula (II) se suspende en agua. Se añade un agente
deshidratante a la mezcla resultante y la reacción se lleva a cabo a
una temperatura seleccionada. La finalización de la reacción se
puede monitorizar mediante HPLC (cromatografía líquida de alta
eficacia) o mediante cromatografía en capa fina.
El tiempo necesario para que se complete la
ciclación del anillo varía con la temperatura de la reacción. Las
temperaturas de reacción más altas requieren en general tiempos de
reacción más cortos, mientras que las temperaturas de reacción más
bajas requieren en general tiempos de reacción más largos.
La cantidad de agua es de 0,25 a 5 partes en
peso, más preferiblemente 0,4 a 1,1 partes en peso por 1 parte en
peso del compuesto de fórmula (II).
Los agentes deshidratantes que se pueden añadir
a la mezcla de reacción incluyen ácidos y derivados de ácidos,
tales como ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado, ácido
fosfórico y oxicloruro de fósforo. Los agentes deshidratantes que
se prefieren particularmente son ácido sulfúrico y ácido sulfúrico
concentrado. La concentración del ácido sulfúrico concentrado está
preferiblemente en el intervalo del 96 al 99% en peso. La cantidad
preferible del agente deshidratante es de 1 a 6 partes en peso, más
preferiblemente de 2,5 a 5,0 partes en peso por 1 parte en peso del
compuesto de fórmula (II).
Se prefiere particularmente el uso de ácido
sulfúrico concentrado como agente deshidratante. La cantidad
particularmente preferida de agua es entonces de 0,4 a 0,6 partes
en peso del compuesto de fórmula (II), y la cantidad particularmente
preferida de agente deshidratante es de 4 a 5 partes en peso del
compuesto de fórmula (II).
El agente deshidratante se añade preferiblemente
en forma de un chorro fino a la mezcla del compuesto (II) y agua a
una velocidad que mantenga la temperatura de la mezcla de reacción
por debajo de su temperatura de reflujo. Después de la adición del
agente deshidratante, es preferible que la mezcla se agite a una
temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura
ambiente y hasta la temperatura de reflujo durante aproximadamente
1 a 24 horas. Se prefiere una temperatura por debajo de 90ºC, en
particular por debajo de 80ºC, y un tiempo de reacción de 1 a 3
horas, en particular de aproximadamente 2 horas. Estas condiciones
se prefieren especialmente si se usa ácido sulfúrico concentrado
como agente deshidratante.
Cuando la reacción ha tenido lugar, el agente
deshidratante se diluye o se destruye, por ejemplo, mediante la
adición de un chorro fino de la mezcla de reacción sobre agua o
sobre una disolución acuosa alcalina. Se prefiere que la
temperatura de la mezcla de reacción durante la adición sea de 0ºC a
30ºC. Cuando el agente deshidratante se diluye o se destruye con
agua, la mezcla se alcaliniza después mediante la adición de una
disolución acuosa alcalina. Se prefiere que durante la basificación
esté presente un disolvente no miscible con agua para que la
mirtazapina se mantenga disuelta en todo momento. Se puede usar
cualquier álcali, incluyendo, pero sin limitarse a, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico e
hidróxido amónico. De entre ellos, se prefieren hidróxido sódico e
hidróxido amónico.
En una realización preferida del proceso, la
mezcla de reacción se añade sobre agua, y se añade un disolvente no
miscible con agua antes de la basificación. En otra realización
preferida, la mezcla de reacción se añade sobre una disolución
acuosa alcalina. En este caso, el disolvente no miscible con agua se
ha añadido previamente a la disolución acuosa alcalina o a la
mezcla de reacción. Además, es posible añadir agua o una disolución
acuosa alcalina a la mezcla de reacción. También en este caso se
prefiere que esté presente un disolvente no miscible con agua
durante el contacto entre la mezcla de reacción y cualquier
componente básico.
Se pueden usar disolventes habituales no
miscibles con agua, tales como tolueno o diclorometano. Se prefiere
tolueno. Durante la extracción de la mirtazapina en bruto, se ajusta
el pH de la capa acuosa alcalina, si es necesario, de forma que el
pH no disminuya por debajo de 8, y esté comprendido entre 8 y 10,
preferiblemente 8,5 y 9,5.
La capa aislada no miscible con agua que
contiene mirtazapina se puede tratar con un desecante para eliminar
la humedad de la misma, si se desea. El desecante puede ser
cualquier desecante convencional, incluyendo, pero sin limitarse a,
sulfato sódico anhidro, sulfato magnésico anhidro y tamices
moleculares. De forma alternativa, se puede usar la destilación
azeotrópica para eliminar la humedad.
Además, también se añade preferiblemente un
agente decolorante a la capa no miscible con agua que contiene
mirtazapina, para mejorar los atributos de calidad, como el color y
la pureza de los cristales de mirtazapina anhidra resultantes. El
agente decolorante puede ser cualquier agente decolorante
convencional, incluyendo, pero sin limitarse a, alúmina, alúmina
activada, sílice y carbón activo. La temperatura de decoloración
está preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80ºC, más
preferiblemente por debajo de 40ºC.
Se obtiene mirtazapina anhidra en bruto
eliminando el disolvente no miscible con agua mediante destilación,
y añadiendo un disolvente distinto que permita la formación de
mirtazapina anhidra cristalina.
La destilación del disolvente no miscible con
agua se puede llevar a cabo por cualquier medio de destilación,
preferiblemente por destilación a presión reducida. La presión
reducida es tal que la temperatura durante la destilación se sitúe
por debajo de 50ºC, más preferiblemente por debajo de 40ºC. Se añade
disolvente al residuo de destilación y se continúa a destilación a
presión reducida. Después se añade disolvente al residuo y la
mezcla se calienta a una temperatura adecuada. Las temperaturas
adecuadas incluyen, por ejemplo, la temperatura de reflujo del
disolvente. La mirtazapina anhidra en bruto precipita al enfriar la
mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de -10ºC a
10ºC, más preferiblemente de 0ºC a 5ºC. Después de enfriar, la
mezcla se agita a una temperatura de 0ºC a 5ºC durante al menos 1
hora y hasta aproximadamente 6 horas, más preferiblemente hasta
aproximadamente 4 horas, para incrementar el rendimiento de los
cristales de mirtazapina anhidra. Los cristales de mirtazapina
anhidra en bruto se pueden recoger preferiblemente por filtración o
centrifugación.
\newpage
Los cristales húmedos de mirtazapina anhidra
bruta se recristalizan preferiblemente de nuevo. La mirtazapina
anhidra en bruto se mezcla con disolvente nuevo y se calienta a la
temperatura de reflujo. La cantidad de disolvente es la cantidad
necesaria para obtener una disolución a la temperatura de reflujo.
La disolución se enfría a una temperatura de 0ºC a 5ºC, y se agita
a esta temperatura durante aproximadamente 6 horas, más
preferiblemente durante aproximadamente 4 horas, para incrementar el
rendimiento de los cristales de mirtazapina anhidra. Los cristales
de mirtazapina anhidra se pueden recoger preferiblemente por
filtración o centrifugación. Los cristales de mirtazapina anhidra
recogidos se secan, preferiblemente a presión reducida, para reducir
el disolvente residual en los cristales de mirtazapina anhidra. La
temperatura de secado es preferiblemente de 20ºC a 70ºC, más
preferiblemente 40ºC a 60ºC. Más preferiblemente, la presión
reducida es de aproximadamente 100 mm de Hg, y el producto se seca
a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 2 horas, seguidas de
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 60ºC para eliminar el
disolvente residual de los cristales de mirtazapina anhidra.
El disolvente que permite la formación de
cristales de mirtazapina anhidra es un éster orgánico,
preferiblemente un acetato orgánico, más preferiblemente acetato de
etilo.
El compuesto de partida de fórmula (II) está
disponible comercialmente. De forma alternativa, el compuesto (II)
se puede preparar siguiendo los métodos descritos en la patente
estadounidense U.S. Pat. No. 4,062,848, y purificarse por
recristalización de acetato de etilo, si es necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0,5 partes
de agua + 4,6 partes de agente deshidratante (las partes están en
peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante 2 horas por
debajo de 80ºC.
En un reactor adecuado se cargan:
- -
- 3,5 kg de agua desionizada
- -
- 7,0 kg de 1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina (es decir, el compuesto de fórmula (II)).
\vskip1.000000\baselineskip
El reactor se enfría a 10ºC con agitación
continua. Se añaden 32,2 kg de ácido sulfúrico (96,10% en peso, lo
que corresponde a 30,94 kg de H_{2}SO_{4}), manteniendo la
temperatura por debajo de 80ºC. Después de la adición, la mezcla de
reacción se mantiene a 75-80ºC durante 2 horas.
Después se enfría el contenido del reactor a temperatura ambiente y
se añade a 40 kg de agua desionizada (previamente enfriada a no más
de 15ºC), manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC.
Se extrae entonces la mirtazapina mediante la
adición de 57 kg de tolueno y 54 kg de hidróxido amónico al 26%
para ajustar el pH a 8,9-9,3. Las fases se separan,
y la fase acuosa se vuelve a extraer con 13 kg de tolueno.
Las fases se separan, y la fase acuosa se vuelve
a extraer con 8 kg de tolueno.
Las fases orgánicas se cargan en un reactor
adecuado y se lavan con 61 kg de agua desionizada.
Los extractos orgánicos se tratan con sulfato
sódico anhidro y se filtran. Después se decolora la disolución 2
veces con carbón activo y se filtra.
El tolueno se elimina mediante destilación al
vacío sin superar los 40ºC, y la mirtazapina se cristaliza a partir
de acetato de etilo y se filtra.
El sólido húmedo así obtenido se recristaliza a
partir de acetato de etilo, se filtra y se seca a 40ºC, y después a
60ºC a una presión de no más de aproximadamente 100 mm de Hg. Se
obtienen 4,7 kg (rendimiento molar: 72%) de mirtazapina anhidra
cristalina.
Después se muele el sólido, se tamiza a través
de una malla de 500 \mum y se mezcla durante al menos 2 horas.
La pureza por HPLC es del 99,7%. Disolventes
residuales (determinados por cromatografía de gases): tolueno por
debajo del límite de detección de 100 ppm, acetato de etilo 299
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0,5 partes
de agua + 4,6 partes de agente deshidratante (las partes están en
peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante 2,5 h a 40ºC + 1
h a 60ºC + 1 h a 80ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 10 ml de agua desionizada se le añaden 50 ml de ácido sulfúrico
(96,10% en peso) gota a gota a una temperatura de 24 a 34ºC durante
15 minutos. Después, la disolución se calienta a 40ºC y se mantiene
durante 2 horas y 30 minutos, después a 60ºC y se mantiene durante
1 hora, y finalmente a 80ºC y se mantiene durante 1 hora. Como
resultado se obtiene una disolu-
ción.
ción.
Se añaden lentamente 50 ml de agua a temperatura
ambiente. A continuación se añaden 188 ml de tolueno, y después se
ajusta el pH de la mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico
al 28%. La temperatura durante el ajuste del pH se mantiene por
debajo de 30ºC.
Se deja que la disolución se separe en dos capas
y la capa acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
Después, las fases orgánicas se combinan y se
lavan con 175 ml de agua. A continuación se seca el tolueno con
sulfato sódico y se decolora con 0,6 g de carbón activo. Después de
45 minutos, se filtra la disolución. El disolvente se evapora a
presión reducida hasta sequedad. La pureza por HPLC es del
99,45%.
Se añaden 21 ml de acetato de etilo al residuo,
se calienta a la temperatura de reflujo y después se enfría a 5ºC,
y se agita a la misma temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 ml de
acetato de etilo para dar mirtazapina anhidra húmeda en bruto. La
pureza por HPLC es del 99,94%.
La mirtazapina en bruto se cristaliza con 15 ml
de acetato de etilo. A continuación se enfría la mezcla a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 ml de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan a presión reducida a 60ºC
hasta un peso constante, para dar cristales de mirtazapina anhidra
purificada. La pureza por HPLC es del 99,98%. Disolventes
residuales (determinados por cromatografía de gases): tolueno por
debajo del límite de detección de 100 ppm, acetato de etilo 175
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0,5 partes
de agua + 4,6 partes de agente deshidratante (las partes están en
peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante 7 h a 60ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 10 ml de agua desionizada se le añaden 50 ml de ácido sulfúrico
(96,10% en peso) gota a gota a una temperatura de 20 a 60ºC durante
20 minutos. Después, la disolución se calienta a 60ºC y se mantiene
durante 7 horas.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a 0-5ºC, y se añaden lentamente 50 ml de
agua. A continuación, se añaden 188 ml de tolueno y después se
ajusta el pH de la mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico
al 28%. La temperatura durante el ajuste del pH se mantiene por
debajo de 25ºC.
Se deja que esta disolución se separe en dos
capas, y la capa acuosa se extrae otra vez con tolueno.
Después, las fases orgánicas se combinan y se
lavan con 175 ml de agua. A continuación se seca el tolueno con
sulfato sódico y se decolora con 0,6 g de carbón activo. Después de
1h y 15 minutos, se filtra la disolución. El disolvente se evapora
a presión reducida hasta sequedad para dar 17,45 g de un residuo
sólido. La pureza por HPLC es del 98,48%.
Se añaden 21 ml de acetato de etilo al residuo,
se calienta a la temperatura de reflujo y después se enfría a 5ºC y
se agita a la misma temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 ml de
acetato de etilo para dar 16,87 g de mirtazapina anhidra húmeda en
bruto. La pureza por HPLC es del 99,20%.
La mirtazapina en bruto se cristaliza con 15 ml
de acetato de etilo. A continuación se enfría la mezcla a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 ml de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan a presión reducida a 70ºC
hasta un peso constante, para dar 15,05 g (rendimiento molar:
80,35%) de cristales de mirtazapina anhidra purificada. La pureza
por HPLC es del 99,58%. Disolventes residuales (determinados por
cromatografía de gases): tolueno por debajo del límite de detección
de 100 ppm, acetato de etilo 258 ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 1 parte de
agua + 2,76 partes de agente deshidratante (las partes están en
peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante 1 h a una
temperatura en el intervalo de 60ºC a 100ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 20 ml de agua desionizada se le añaden 30 ml de ácido sulfúrico
(96,10% en peso) gota a gota a una temperatura de 20 a 58ºC durante
15 minutos. Después la disolución se calienta gradualmente a 100ºC
en 1 hora.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a 22ºC, y se añaden lentamente 30 ml de agua. A continuación
se añaden 188 ml de tolueno, y después se ajusta el pH de la mezcla
a aproximadamente 9 con hidróxido amónico al 28%. La temperatura
durante el ajuste del pH se mantiene por debajo de 25ºC.
Se deja que esta disolución se separe en dos
capas, y la capa acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
Después, las fases orgánicas se combinan y se
lavan con 175 ml de agua. A continuación se seca el tolueno con
sulfato sódico y se decolora con 0,6 g de carbón activo. Después de
1 h y 15 minutos, se filtra la disolución. El disolvente se evapora
a presión reducida hasta sequedad para dar 16,39 g de un residuo
sólido.
Se añaden 21 ml de acetato de etilo al residuo,
se calienta a la temperatura de reflujo y después se enfría a 5ºC y
se agita a la misma temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 ml de
acetato de etilo para dar 13,68 g de mirtazapina anhidra húmeda en
bruto. La pureza por HPLC es del 97,32%.
El producto en bruto se cristaliza con 15 ml de
acetato de etilo. A continuación la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 ml de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan a presión reducida a 60ºC
hasta un peso constante, para dar 11,18 g (rendimiento molar:
59,09%) de mirtazapina anhidra purificada. La pureza por HPLC es
del 99,40%. Disolventes residuales (determinados por cromatografía
de gases): tolueno por debajo del límite de detección de 100 ppm,
acetato de etilo 321 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 1 parte de
agua + 2,76 partes de agente deshidratante (las partes están en
peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante 3 h 10 min a 20ºC
+ 1 h 30 min a 75-80ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 20 ml de agua desionizada se le añaden 30 ml de ácido sulfúrico
(96,10% en peso) gota a gota a una temperatura de 20 a 58ºC durante
25 minutos. Después, la disolución se agita a temperatura ambiente
durante 3 horas y 10 minutos. A continuación, la disolución se
calienta a 75-80ºC durante 1 h 30 min.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a temperatura ambiente, y se añaden lentamente 35 ml de
agua. A continuación, se añaden 188 ml de tolueno y después se
ajusta el pH de la mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico
al 28%. La temperatura durante el ajuste del pH se mantiene por
debajo de 25ºC.
Se deja que esta disolución se separe en dos
capas, y la capa acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
Después, las fases orgánicas se combinan y se
lavan con 175 ml de agua. A continuación se seca el tolueno con
sulfato sódico y se decolora con 0,6 g de carbón activo. Después de
1 h y 15 minutos, se filtra la disolución. El disolvente se evapora
a presión reducida hasta sequedad para dar 16,65 g de un residuo
sólido. La pureza por HPLC es del 98,26%.
Se añaden 21 ml de acetato de etilo al residuo,
se calienta a la temperatura de reflujo y después se enfría a 5ºC,
y se agita a la misma temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 ml de
acetato de etilo para dar 14,49 g de mirtazapina anhidra húmeda en
bruto. La pureza por HPLC es del 99,70%.
La mirtazapina en bruto se cristaliza con 18 ml
de acetato de etilo. A continuación la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 ml de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan a presión reducida a 60ºC
hasta un peso constante, para dar 12,1 g (rendimiento molar: 64,60%)
de mirtazapina anhidra purificada. La pureza por HPLC es del
99,96%. Disolventes residuales (determinados por cromatografía de
gases): tolueno por debajo del límite de detección de 100 ppm,
acetato de etilo 229 ppm.
(Ejemplo de
Referencia)
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 4,64
partes de diclorometano + 4,6 partes de agente deshidratante (las
partes están en peso), y manteniendo la mezcla de reacción durante
16 horas a temperatura ambiente.
Se suspenden 10 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 35 ml de diclorometano, y después se añaden 25 ml de ácido
sulfúrico (98,08% en peso) en 10 minutos. La mezcla se mantiene a
temperatura ambiente durante 16 horas.
Mientras se mantiene la temperatura interna por
debajo de 25ºC, se añaden 50 ml de agua. A continuación se añaden 25
ml de tolueno y se enfría la mezcla. Después se ajusta el pH de la
mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico al 30%. En ese
momento, se añaden 50 ml más de tolueno y se deja que la disolución
se separe en dos capas, y la capa acuosa se extrae de nuevo con
tolueno.
Después las fases orgánicas se combinan, y el
tolueno se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evapora el
disolvente a presión reducida hasta sequedad para dar 8,76 g de un
residuo sólido. La pureza por HPLC de este residuo de mirtazapina
es del 96,99%.
Se disuelven 8 g del residuo obtenido en 9 ml de
acetato de etilo caliente y después se enfría a 5ºC, y se agita a
la misma temperatura durante una hora y se filtra para dar 7,05 g de
mirtazapina anhidra húmeda en bruto. La pureza por HPLC es del
98,70%.
La mirtazapina en bruto se cristaliza con 5 ml
de acetato de etilo. A continuación se enfría la mezcla a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar, los cristales húmedos se
secan a presión reducida a 60ºC hasta un peso constante para dar
6,4 g (rendimiento molar: 74,98%) de mirtazapina anhidra purificada.
La pureza por HPLC es del 99,73%. Disolventes residuales
(determinados por cromatografía de gases): tolueno por debajo del
límite de detección de 100 ppm, diclorometano por debajo del límite
de detección de 100 ppm, acetato de etilo 154 ppm.
Claims (17)
1. Un proceso para la preparación de mirtazapina
que comprende las etapas de
- (a)
- suspender un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en agua para obtener una primera mezcla;
- (b)
- añadir un agente deshidratante a la primera mezcla para obtener una segunda mezcla;
- (c)
- permitir la formación de mirtazapina en la segunda mezcla;
- (d)
- aislar la mirtazapina de la segunda mezcla.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste en
ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y
oxicloruro de fósforo.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que
el agente deshidratante es ácido sulfúrico concentrado.
4. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de permitir la formación
de mirtazapina comprende mantener la segunda mezcla a una
temperatura por debajo de 90ºC durante un tiempo de 1 a 4 horas.
5. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de aislar mirtazapina
implica poner en contacto la segunda mezcla con agua o con una
disolución acuosa para obtener una tercera mezcla que comprende una
fase acuosa.
6. El proceso de la reivindicación 5, en el que
el pH de la fase acuosa se ajusta a no menos de 8.
7. El proceso de la reivindicación 5 ó 6, en el
que la etapa de aislar mirtazapina implica la adición de un
disolvente no miscible con agua.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el disolvente no miscible con agua se selecciona del grupo que
consiste en tolueno y diclorometano.
9. El proceso de la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, en el que la etapa de aislar mirtazapina implica
la separación de la fase no miscible con agua que contiene
mirtazapina de la fase acuosa.
10. El proceso de la reivindicación 9, en el que
la fase acuosa se extrae una o más veces con un disolvente no
miscible con agua para obtener una porción adicional de fase no
miscible con agua.
11. El proceso según la reivindicación 9 o la
reivindicación 10, en el que la fase no miscible con agua se somete
a decoloración.
12. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en el que la etapa de aislar mirtazapina
implica además la eliminación del disolvente.
13. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que comprende la etapa adicional de
purificar la mirtazapina aislada cristalizándola una o más veces a
partir de un disolvente orgánico tipo éster.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el disolvente es acetato de etilo.
15. El proceso de la reivindicación 13 o la
reivindicación 14, en el que la mirtazapina se obtiene en forma
cristalina anhidra.
16. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que
- (a)
- el compuesto de fórmula (II) se mezcla con agua para obtener la primera mezcla;
- (b)
- se añade ácido sulfúrico como agente deshidratante para obtener la segunda mezcla;
- (c)
- se permite la formación de mirtazapina en la segunda mezcla manteniendo la segunda mezcla a una temperatura por debajo de 90ºC durante un tiempo de 2 horas;
- (d)
- se aísla mirtazapina de la segunda mezcla mediante su puesta en contacto con agua, la adición de tolueno, el ajuste del pH de la fase acuosa de 8 a 10, la separación posterior de la fase de tolueno, la decoloración y después la eliminación del tolueno por evaporación.
17. El proceso de la reivindicación 16, que
comprende la etapa adicional de purificar la mirtazapina obtenida
por cristalización a partir de acetato de etilo.
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