ES2288997T3 - Procedimiento para producir cristales de nateglinida de tipo b. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir cristales de nateglinida de tipo B, que comprende secar cristales húmedos solvatados de nateglinida a una temperatura de 60ºC o inferior, hasta que permanezca el 5% por peso o menos de disolvente, y realizar una conversión de cristales de los cristales secos calentándolos entre 60ºC y 110ºC.
Description
Procedimiento para producir cristales de
nateglinida de tipo B.
La presente invención se refiere a métodos para
producir nateglinida (su nombre químico:
N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina),
que es útil como agente terapéutico para la diabetes. Más
específicamente, se refiere a métodos para producir cristales de
nateglinida de tipo B, sustancialmente libres de cristales de tipo
H.
Es conocido que la nateglinida es útil como
agente terapéutico para la diabetes porque disminuye efectivamente
la glucosa sanguínea mediante administración oral (Publicación de
Patente Japonesa Nº Hei 4-15221). Para ello, la
cristalización tiene que realizarse cuidadosamente bajo condiciones
controladas rigurosamente, para separar los cristales de tipo H, y
la dificultad de dicho procedimiento de cristalización ha sido
problemática (véase Patente Japonesa Nº 2.508.949).
El documento US 5.463.116 describe un método
para la producción de cristales de nateglinida de tipo H, a través
de la cristalización a temperaturas de al menos 10ºC, de soluciones
o suspensiones de nateglinida, y el documento JP 63.054.321
describe un método para producir nateglinida, que incluye una etapa
de recristalización de una mezcla de metanol-agua,
para producir cristales con un punto de fusión de alrededor de
129º-130ºC.
Por otro lado, algunos de los cristales
polimorfos de la nateglinida, los cristales de tipo B, tienen la
ventaja de que los cristales de tipo B pueden prepararse fácilmente
realizando la cristalización bajo enfriamiento. Sin embargo, existe
la posibilidad de que los cristales de tipo B se transformen en
cristales de tipo H durante el proceso de producción. De hecho,
cuando la nateglinida se preparaba a escala industrial, se encontró
que los cristales de tipo H contaminaban los cristales de tipo B
resultantes. En relación con la nateglinida para utilizarse como
una medicina, es preferible que la contaminación de cristales
polimorfos sea tan pequeña como sea posible. Como la forma
cristalina única es la más deseada, es importante desarrollar un
método para producir cristales de nateglinida de tipo B
exclusivamente, sin permitir que coexistan otras formas de
polimorfimos cristalinos.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar métodos para producir cristales de nateglinida de tipo
B a escala industrial, sin permitir que coexistan otras formas de
polimorfismo cristalino.
En el curso del estudio para el propósito de una
utilización eficiente de cristales de nateglinida de tipo B, los
presentes inventores han encontrado que puede producirse una forma
de nateglinida de cristal único a escala industrial, seleccionando
las condiciones para el proceso de fabricación de nateglinida, y así
la presente invención se ha completado sobre la base de este
hallazgo.
Esto es, la presente invención proporciona un
método para producir cristales de nateglinida de tipo B
sustancialmente libres de cristales de tipo H, que comprende secar
los cristales húmedos solvatados de nateglinida a una temperatura
de 50ºC o inferior, hasta que permanece el 5% por peso o menos de
disolvente, y hacer una conversión de cristal de los cristales
resultantes, mediante el calentamiento de los mismos desde 60ºC
hasta 110ºC.
Preferiblemente, los cristales húmedos
solvatados de inicio, contienen hidratos de nateglinida, y se
obtienen mediante cristalización de una solución que contiene
nateglinida bajo enfriamiento.
Ejemplos de los cristales húmedos solvatados de
nateglinida empleados en la presente invención incluyen solvatos
con un alcohol tal como metanol, etanol e isopropil alcohol, un
acetato tal como metil acetato y etil acetato, o agua. Los solvatos
con un alcohol o hidrato son generalmente utilizados como los
cristales húmedos solvatados de nateglinida. En casos de solvatos
con etanol, por ejemplo, la nateglinida se añade a una solución
acuosa de etanol al 60%, de tal forma que la concentración de
nateglinida alcanza el 5% del peso, disuelta a una temperatura de
alrededor de 30ºC y enfriada hasta 10ºC o menos para obtener los
solvatos.
Entre estos, es preferible que los hidratos
puedan obtenerse fácilmente mediante la adición de agua a una
solución de alcohol, preferiblemente solución de etanol, de
nateglinida, enfriar hasta 10ºC o menos, de tal forma que los
cristales se precipitan, y separar los cristales resultantes de la
misma.
Los cristales húmedos solvatados obtenidos se
someten a secado a una temperatura de 60ºC o inferior. En esta
etapa, la temperatura empleada puede variar dependiendo del tipo y
de la cantidad de disolvente asociado con los cristales, y puede
ser preferiblemente de 50ºC o inferior. Mientras que no se
especifica un límite inferior de temperatura, se emplea
generalmente una temperatura de 20ºC o superior, desde un punto de
vista económico. Generalmente, es preferible que el secado se lleve
a cabo bajo una presión reducida, y el secado puede completarse en
un corto periodo de tiempo cuando la presión está tan reducida como
sea posible industrialmente.
Mientras que el secado a baja temperatura puede
continuarse hasta que no permanezca sustancialmente ningún
disolvente, no se requiere la ausencia completa de disolvente, y el
disolvente puede estar presente en una cantidad de alrededor de 5%
por peso, ya que se perderá después de la conversión de
cristales.
Los cristales secos obtenidos se convierten en
cristales de tipo B, calentándolos entre 60ºC y 110ºC,
preferiblemente entre 70ºC y 110ºC. Generalmente, la conversión de
cristales se lleva a cabo preferiblemente durante 0,5 a 48 horas,
más preferiblemente entre 1 a 24 horas.
La presencia de cristales de tipo H que
contaminan los cristales de tipo B puede analizarse con DSC. Es
preferible que no se detecten cristales de tipo H, analizando los
cristales de tipo B de nateglinida con el DSC.
El aumento de la temperatura de secado en una
etapa inicial no origina sustancialmente ningún problema cuando los
cristales húmedos de tipo B de nateglinida se secan a pequeña escala
en un laboratorio, ya que el disolvente, después de la separación
de los cristales, permanece solo en una pequeña cantidad, y el
secador puede alcanzar rápidamente el máximo de reducción de
presión. Sin embargo, pueden producirse cristales de tipo B libres
de cristales de tipo H según los métodos de la presente invención,
incluso en una producción a escala industrial, por ejemplo, una
producción de 5 kg o más de cristales de tipo B por lote, en los que
el disolvente permanece en los cristales en una cantidad grande
después de la separación del líquido donde se lleva a cabo la
cristalización, y el periodo de tiempo requerido para alcanzar el
máximo de reducción de presión es relativamente largo en la etapa de
secado.
La presente invención se demuestra mejor con la
referencia de los siguientes Ejemplos, que no pretenden restringir
la invención.
Se añadieron 24,5 kg de cristales de nateglinida
de tipo H a 360 litros de etanol, y se disolvieron mediante
agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 240 litros de agua y
la solución se enfrió a 5ºC después de asegurarse la disolución, y
después la solución se sometió a maduración, a 5ºC durante 1 hora.
Los cristales así precipitados se separaron para obtener 43,0 kg de
cristales húmedos. Los cristales se secaron en un secador de
bastidor a 45ºC durante 24 horas (contenido de humedad alrededor del
1% por peso), y después a 90ºC durante 12 horas, para realizar la
conversión de cristales, para obtener 13,3 kg de cristales secos.
Los cristales se sometieron a DSC, que reveló la presencia de un
pico específico de cristales de tipo B (punto de fusión: alrededor
de 130ºC), sin mostrar un pico específico de cristales de tipo H
(punto de fusión: alrededor de 139ºC). Así, se concluye que los
cristales resultantes son solo cristales de tipo B que están
sustancialmente libres de cristales de tipo H.
Comparativo
1
Se añadieron 37,0 kg de cristales de nateglinida
de tipo H a 540 litros de etanol, y se disolvieron mediante
agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 360 litros de agua y
la solución se enfrió a 5ºC, después de asegurarse la disolución, y
la solución se sometió a maduración a 5ºC durante 1 hora. Los
cristales así precipitados se separaron para obtener 46,7 kg de
cristales húmedos. Los cristales se secaron con un secador cónico a
30ºC durante 3 horas (contenido de humedad alrededor del 10% por
peso), y después a 90ºC durante 12 horas, para realizar la
conversión de cristales, para obtener 25,9 kg de cristales secos.
Los cristales se sometieron a DSC, que mostró picos específicos de
cristales de tipo H, además de los cristales de tipo B.
Comparativo
2
Se añadieron 37,0 kg de cristales de nateglinida
de tipo H a 540 litros de etanol, y se disolvieron mediante
agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 360 litros de agua y
la solución se enfrió a 5ºC, después de asegurarse la disolución, y
la solución se sometió a maduración a 5ºC durante 1 hora. Los
cristales así precipitados se separaron para obtener 44,5 kg de
cristales húmedos. Los cristales se secaron con un secador cónico a
30ºC durante 3 horas (contenido de humedad alrededor del 10% por
peso), y después a 90ºC durante 15 horas, para realizar la
conversión de cristales, para obtener 26,6 kg de cristales de tipo B
secos. Los cristales se sometieron a DSC, que mostró picos
específicos de cristales de tipo H, además de los cristales de tipo
B.
Empleando las condiciones según la invención,
pueden producirse cristales de nateglinida de tipo B a escala
industrial, sin permitir que otras formas de cristales estén
presentes, y puede proporcionarse una formulación farmacéutica que
contiene cristales de nateglinida de tipo B como único cristal de
nateglidina, a un coste bajo.
Claims (8)
1. Un método para producir cristales de
nateglinida de tipo B, que comprende secar cristales húmedos
solvatados de nateglinida a una temperatura de 60ºC o inferior,
hasta que permanezca el 5% por peso o menos de disolvente, y
realizar una conversión de cristales de los cristales secos
calentándolos entre 60ºC y 110ºC.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
los cristales de nateglinida de tipo B resultantes son cristales en
los que los cristales de tipo H no son detectables mediante DSC.
3. El método de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en el que el secado se lleva a cabo a una
temperatura de 50ºC o inferior.
4. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el secado se lleva a cabo
hasta que no permanece nada de disolvente.
5. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los cristales húmedos
solvatados son hidratos.
6. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la conversión de cristal se
lleva a cabo calentando los cristales húmedos solvatados entre 70ºC
y 110ºC.
7. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que tanto la etapa de secado de
dichos cristales húmedos solvatados de nateglinida como la
conversión de cristal, se llevan a cabo a escala industrial.
8. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los cristales húmedos
solvatados de inicio, contienen hidratos de nateglinida y se
obtienen cristalizándolos a partir de una solución que contiene
nateglinida, bajo enfriamiento.
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