KR100810930B1 - 나테글리니드 ｂ형 결정의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나테글리니드의 용매화물 습윤 결정을 저온에서 용매가 소실될 때까지 건조시킨 후에 결정 전이시키는 공정을 포함하는 실질적으로 H형 결정을 함유하지 않는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 의하면, 나테글리니드 B형 결정의 단일 결정을 공업적 규모로 제조할 수 있다.

나테글리드, 당뇨병, B형, H형, 결정

Description

나테글리니드 Ｂ형 결정의 제조방법{Process for producing B-form nateglinide crystal}

발명의 배경

본 발명은 당뇨병 약으로서 유용한 나테글리니드[화학명: N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌]의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 H형 결정을 실질적으로 함유하지 않는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법에 관한 것이다.

나테글리니드는 경구 투여에 의해 우수한 혈당 강하 작용을 나타내므로 유용한 당뇨병 치료약으로 공지되어 있다[참조: 일본 특허공보 제(평)4-15221호].

또한, 나테글리니드는 결정다형을 갖고, 이 중에서 H형 결정이 유용한 것으로 공지되어 있다. 그러나, H형 결정을 단리시키기 위해서는, 결정 석출 조건을 엄밀하게 제어하여 주의깊게 결정을 석출해야 하므로, 결정 석출 조작이 어렵다는 문제가 있다[참조: 일본 특허 제2508949호].

한편, 다른 결정다형 중 하나인 B형 결정은, 결정 석출시에 냉각시켜 결정을 석출시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다는 이점이 있다. 그러나, 이러한 B형 결정은 제조 단계에서 H형 결정으로 전이할 가능성이 있으며, 사실, 나테글리니드를 공업적 규모로 제조한 결과, 수득된 B형 결정 중에는 H형 결정이 혼입되어 있는 것으로 판명되었다. 의약품으로서 사용되는 나테글리니드는, 가능한 한 결정다형의 혼입을 피하는 것이 바람직하며, 가능하면 단일한 결정형만으로 된 것이 최선이라는 점에서, 이러한 B형 결정만을 함유하는 의약 제제를 제공할 수 있는, 결정다형의 혼입이 없는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법의 개발이 요구되고 있다.

발명의 개시

본 발명은 다른 결정형의 혼입이 없는 B형의 나테글리니드의 결정을 공업적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 나테글리니드 B형 결정의 효율적 이용을 목적으로 연구를 실시한 결과, 나테글리니드의 제조 단계에 있어서 조건을 선택함으로써, 단일 결정형의 나테글리니드 B형 결정을 공업적 규모로 제조할 수 있음을 밝혀내어 본 발명에 이르렀다.

즉, 본 발명은 나테글리니드의 용매화물 습윤 결정을 저온에서 용매가 소실될 때까지 건조시킨 후에 결정 전이시키는 것을 포함하는, 실질적으로 H형 결정을 함유하지 않는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법을 제공한다.

본 발명은, 바람직하게는 나테글리니드를 함유하는 용액으로부터 냉각하여 결정을 석출하여 수득한 나테글리니드의 수화물을 포함하는 용매화물을, 50℃ 이하의 온도에서 용매가 소실되어 용매화물이 실질적으로 없어질 때까지 건조시킨 후, 60 내지 110℃로 가열하여 B형 결정으로 결정 전이시킴을 포함하는, 실질적으로 H형 결정을 함유하지 않는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법을 제공한다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 사용되는 나테글리니드의 용매화물의 습윤 결정으로서는, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알콜 등의 알콜류, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등의 아세테이트류, 또는 물의 용매화물을 들 수 있다. 나테글리니드의 용매화물의 습윤 결정으로서는, 알콜화물이나 수화물 등이 통상적으로 사용된다. 에탄올화물의 경우, 예를 들면, 나테글리니드를 5중량%의 농도가 되도록 60% 에탄올 수에 가하여, 30℃ 부근에서 용해시킨 후 이를 10℃ 이하로 냉각시킴으로써 조정할 수 있다.

이 중에서도, 수화물은 나테글리니드의 알콜 용액, 바람직하게는 에탄올 용액에 물을 가하여 10℃ 이하로 냉각시킴으로써 정출(晶出)되기 때문에, 이를 분리함으로써 용이하게 수득할 수 있어 바람직하다.

수득한 용매화물의 습윤 결정은, 용매가 소실될 때까지 건조시킨다. 이 때의 온도는 결정에 부착된 용매의 종류나 양에 따라 상이하지만, 통상 60℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하이다. 하한의 온도는 특정하지 않지만, 경제적인 관점에서 통상 20℃ 이상에서 실시된다. 건조는 통상적으로 감압하에서 실시하는 것이 바람직하고, 공업적으로 가능한 한 감압도를 상승시키면 단시간 내에 건조가 종료된다.

저온에서의 건조는 용매가 실질적으로 소실될 때까지 계속되지만, 완전히 소실시킬 필요는 없으며, 5중량% 정도의 용매가 잔존하고 있더라도, 결정 전이시에도 소실되기 때문에 문제는 없다.

수득된 건조 결정은 60 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃로 가열함으로써 B형 결정으로 전이된다. 결정 전이는 통상 0.5 내지 48시간 동안 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

B형 결정중의 H형 결정은 DSC을 사용함으로써 분석할 수 있다. 나테글리니드 B형 결정은 DSC로 측정한 경우에 H형 결정이 검출되지 않는 것이 바람직하다.

습윤 상태의 나테글리니드 용매화물 결정을 건조시키는 경우, 실험실 규모의 소규모인 경우에는, 결정을 분리하였을 때의 잔존 용매량이 적고, 또한 건조기의 최고 감압에 달하는 속도가 빠르기 때문에, 건조 온도를 초기의 단계에서 상승시키더라도 큰 문제는 되지 않지만, 공업적인 규모로, 예를 들면, 1회당 5kg 이상 제조하는 경우, 결정 석출액으로부터 분리한 결정 중에 잔존하는 용매량이 많고, 또한 건조에서의 최고 감압도에 도달하는 시간을 비교적 장시간으로 요하기 때문에, 본 발명의 방법을 사용함으로써, H형 결정을 함유하지 않는 B형 결정을 제조하는 것이 가능해졌다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

나테글리니드 H형 결정 24.5kg을 에탄올 360ℓ에 가하고, 실온에서 교반하여 용해시켰다. 여기에 물 240ℓ를 가하고, 용해되어 있는 것을 확인한 후, 5℃로 냉각시키고, 추가로 5℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 석출된 결정을 분리하여 습윤 결정 43.0kg를 수득하였다. 이를 선반식 건조기로 45℃에서 24시간 동안 건조시키고(수분 함량 약 1중량%), 추가로 90℃에서 12시간 동안 가열하여 결정 전이시켜, 건조 결정 13.3kg을 수득하였다. 이 결정의 DSC를 측정한 바, B형 결정 특유의 피크(융점 약 130℃)가 검출되었지만, H형 결정 특유의 피크(융점 약 139℃)는 검출되지 않았기 때문에, 수득된 결정은 B형 결정뿐이며, H형 결정을 실질적으로 함유하지 않는 것으로 결론지었다.

비교예 1

나테글리니드 H형 결정 37.0kg을 에탄올 540ℓ에 가하고, 실온에서 교반하여 용해시켰다. 여기에 물 360ℓ를 가하고, 용해되어 있는 것을 확인한 후, 5℃로 냉각시키고, 추가로 5℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 석출된 결정을 분리하여 습윤 결정 46.7kg를 수득하였다. 이것을 코니칼 드라이어로 30℃에서 3시간 동안 건조시키고(수분 함량 약 10중량%), 추가로 90℃에서 12시간 동안 가열하여 결정 전이시켜 건조 결정 25.9kg을 수득하였다. 이 결정의 DSC를 측정한 바, B형 결정 이외에, H형 결정의 피크가 관찰되었다.

비교예 2

나테글리니드 H형 결정 37.0kg을 에탄올 540ℓ에 가하고, 실온에서 교반하여 용해시켰다. 여기에 물 360ℓ를 가하고, 용해되어 있는 것을 확인한 후, 5℃로 냉각시키고, 추가로 5℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 석출된 결정을 분리하여 습윤 결정 44.5kg를 수득하였다. 이것을 코니칼 드라이어로 30℃에서 3시간 동안 건조시키고(수분 함량 약 10중량%), 추가로 90℃에서 15시간 동안 가열하고 결정 전이시켜 건조 B형 결정 26.6kg을 수득하였다. 이 결정의 DSC를 측정한 바, B형 결정 이외에, H형 결정의 피크가 관찰되었다.

본 발명의 조건을 사용함으로써, 공업적 규모로 다른 결정형이 존재하지 않는 나테글리니드 B형 결정을 제조할 수 있으며, 나테글리니드 B형 결정을 단일 나테글리니드 결정으로서 함유하는 의약 제제를 저렴하게 제공할 수 있게 되었다.

Claims (9)

1. 나테글리니드의 용매화물 습윤 결정을 20 내지 60℃에서 용매가 0 내지 5중량% 잔존할 때까지 건조시킨 후에 수득된 건조 결정을 60 내지 110℃에서 0.5 내지 48시간 동안 가열함으로써 B형 결정으로 전이시킴을 포함하는, 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 수득한 나테글리니드 B형 결정이, DSC로 측정한 경우에 H형 결정이 검출되지 않는 결정인 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 건조가 20 내지 50℃의 온도에서 실시되는 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, 용매화물 습윤 결정이 수화물인 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 나테글리니드 용매화물 습윤 결정의 건조와 결정 전이의 양 공정이 공업적 규모로 실시되는 공정인 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
8. 나테글리니드를 함유하는 용액으로부터 냉각하여 결정을 석출하여 수득한 나테글리니드의 수화물을 포함하는 용매화물을, 20 내지 50℃의 온도에서 용매가 0 내지 5중량% 잔존할 때까지 건조시킨 후, 60 내지 110℃로 가열하여 수득된 건조 결정을 60 내지 110℃에서 0.5 내지 48시간 동안 가열함으로써 B형 결정으로 전이시킴을 포함하는, 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.
9. 제8항에 있어서, 수득된 나테글리니드 B형 결정이, DSC로 측정한 경우에 H형 결정이 검출되지 않는 결정인 나테글리니드 B형 결정의 제조방법.