CN1273442C - 酰基苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供酰基苯丙氨酸的制备方法，该方法是简便地、且以高纯度制备作为药品等的原料极为有用的酰基苯丙氨酸的方法，其特征在于使酰基氯与苯丙氨酸在有机溶剂和水的混合溶剂中反应，在此期间用氢氧化钾将反应保持在碱性条件下。

Description

酰基苯丙氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及简便地、且以高纯度制备作为药品等的原料极为有用的酰基苯丙氨酸的方法。
背景技术
酰基氨基酸的制备方法有下述方法：用二环己基碳二亚胺(DCC)等缩合剂使对应于酰基的羧酸与氨基酸酯反应，然后将酯水解，可以制得杂质最少的酰基氨基酸。但是该方法必须先制备氨基酸酯，另外由于使用价格昂贵的缩合剂具有使得制造成本升高的缺点。
作为用氨基酸代替氨基酸酯制备酰基氨基酸的方法，可以通过DCC等使羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应形成活性酯，然后使其与氨基酸反应，但是该方法仍然使用价格昂贵的缩合剂，而且收率也不高，从而制造成本增加。
现在，作为以低成本制备酰基氨基酸的方法，使酰基氯与氨基酸在水性溶剂中、碱性条件下反应的Schotten-Baumann反应是工业上最具优势的方法，被用于制备各种酰基氨基酸。
然而，当试图将该Schotten-Baumann反应用于制备酰基苯丙氨酸时，发现反应中生成杂质，而且杂质不易清除。
发明的公开
由此，本发明的目的是提供一种在使用工业上具备优势的Schotten-Baumann反应制备酰基苯丙氨酸时，抑制杂质生成的方法。
本发明者们对使用Schotten-Baumann反应制备酰基苯丙氨酸时作为副产物生成的杂质进行了详细研究之后，发现所述杂质为在酰基苯丙氨酸上又结合了苯丙氨酸而形成的酰基苯丙氨酰苯丙氨酸(AcPP)。
为抑制该AcPP的生成进行了各种研究，结果意外地发现通过使用作为反应中和剂的氢氧化钾可以容易地实现该目标，从而完成了本发明。本发明包括以下各项发明。
(1)酰基苯丙氨酸的制备方法，该方法包括使酰基氯与苯丙氨酸在有机溶剂和水的混合溶剂中反应，在此期间使用氢氧化钾将反应保持在碱性条件下。
(2)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂的pH不低于12.5。
(3)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂的pH不低于13.5。
(4)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为10∶90-80∶20。
(5)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为15∶85-40∶60。
(6)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为碳原子数2-22的饱和或不饱和酰基氯。
(7)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯选自：己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、环己基碳酰氯、甲基环己基碳酰氯、乙基环己基碳酰氯、丙基环己基碳酰氯、异丙基环己基碳酰氯、苯甲酰氯、甲苯甲酰氯、水杨酰氯、肉桂酰氯、萘甲酰氯、烟酰氯。
(8)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为异丙基环己基碳酰氯。
(9)(1)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇。
(10)(9)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中的有机溶剂为丙酮。
(11)酰基苯丙氨酸的制备方法，该方法包括向在有机溶剂和水的混合溶剂中含有苯丙氨酸和氢氧化钾的溶液中滴加酰基氯，在此期间用氢氧化钾使所述溶液的pH保持碱性。
(12)(11)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中pH值不低于12.5。
(13)(11)中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为10∶90-80∶20。
实施发明的最佳方式
对可用于本发明的酰基氯没有特别限定，通常是碳原子数2-22，优选6-18的饱和或不饱和酰基氯。其例子有衍生自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等脂肪酸的酰基氯，具体有环己基碳酰氯、甲基环己基碳酰氯、乙基环己基碳酰氯、丙基环己基碳酰氯、异丙基环己基碳酰氯、苯甲酰氯、甲苯甲酰氯、水杨酰氯、肉桂酰氯、萘甲酰氯、烟酰氯等，这些酰基氯可以具有取代基。
而且，本发明中的酰基氯除上述烷基碳酰氯、芳基碳酰氯外，还可包括甲氧基碳酰氯、叔丁氧基碳酰氯等烷氧基碳酰氯；苄氧基碳酰氯等芳氧基碳酰氯。
反应中pH的调节可以使用氢氧化钾水溶液。虽然反应中的pH只要不低于10反应就可以顺利进行，但由于更高的pH能抑制AcPP的生成，因而优选更高的pH。优选pH不低于12，更优选不低于12.5，进一步优选不低于13，更特别优选不低于13.5。只是pH如果超过14，则反应溶液会着色，因而在希望避免着色的情况下应该加以注意。调节pH时，有时会脱离上述范围，如果是暂时的，则因为没有特别不良的影响所以没有问题。另外，这里的pH值以使用玻璃电极的pH计的指示值表示。对氢氧化钾水溶液的浓度没有特别限定，通常以重量基准计为2-50％，优选5-25％。
有机溶剂可使用与水的混合溶剂，具体有例如丙酮、丁酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，特别优选丙酮。
有机溶剂与水的混合比率随所用酰基氯而不同，虽然不能统一规定，但一般是10∶90-80∶20，优选15∶85-40∶60。有机溶剂的比率越低，越能抑制AcPP副产物的生成，但在酰基大而目标化合物疏水性高的情况下，为防止其从反应中析出固化，需要提高有机溶剂的比率。另外，这里所指的比率表示在开始反应时所添加的水和氢氧化钾水溶液与有机溶剂的体积比。
反应的温度和浓度随所用酰基氯、反应溶剂不同而不同，不能统一规定，但反应温度通常为-5℃至25℃，优选0-15℃，反应浓度通常为1-20％，优选2-10％。还可以从收率、操作性和生产性等角度出发确定适宜的条件。
反应方法可以采用例如下述方法：用大致等当量的氢氧化钾水溶液使苯丙氨酸溶于水，添加有机溶剂，然后再一边加入氢氧化钾水溶液调节pH，一边在搅拌条件下滴加酰基氯。滴加时间优选15分钟至2小时左右。此处用于反应的苯丙氨酸与反式-4-异丙基环己基碳酰氯等酰基氯的摩尔比为0.5比1至2比1，优选0.9比1至1.5比1。苯丙氨酸与反式-4-异丙基环己基碳酰氯等酰基氯的反应中的浓度当各自在上述比率范围内时，优选换算成苯丙氨酸浓度为2％重量-15％重量。通过用盐酸等将反应液调节至酸性，使生成的酰基苯丙氨酸结晶，可将其过滤、水洗而获得。
实施例
下面给出实施例对本发明作具体说明，但本发明并不限于这些
实施例。
实施例1
向4.2g苯丙氨酸中加入17ml水和10.5ml 10％氢氧化钾水溶液将其溶解，向其中加入50ml丙酮，冷却至大约10℃。向其中滴加5.5g(纯度约95％)反式-4-异丙基环己基碳酰氯，同时边用10％氢氧化钾水溶液将pH调节至10.5-11.0，边进行反应。将该反应液经HPLC分析，求出杂质[反式-4-异丙基环己基羰基苯丙氨酰苯丙氨酸(IPP)]相对于目标化合物(反式-4-异丙基环己基羰基苯丙氨酸)的面积比。其结果如表1所示。
实施例2-6
用10％氢氧化钾水溶液与实施例1一样操作，在表1所示有机溶剂浓度和反应时的pH条件下进行反应，与实施例1一样用HPLC分析反应液。其结果如表1所示。
                     表1
  实施例     碱   有机溶剂     pH     IPP
    1     KOH   65％丙酮     10.5-11     0.6
    2     KOH   60％丙酮     12-13     0.5
    3     KOH   50％丙酮     12-13     0.3
    4     KOH   40％丙酮     12-13     0.13
    5     KOH   30％丙酮     12-13     0.08
    6     KOH   20％丙酮     12-13     0.05
实施例7-9
向4g苯丙氨酸中加入44ml水和16ml 10％氢氧化钾水溶液，将其溶解，向其中加入15ml丙酮，冷却至大约10℃。向其中滴加5.3g反式-4-异丙基环己基碳酰氯，同时边用10％氢氧化钾水溶液将pH调节至表3所示值，边进行反应。将反应液与实施例1一样用HPLC分析。结果如表2所示。
                          表2
  实施例     碱   有机溶剂     pH     IPP
    7     KOH   20％丙酮     12-12.5     0.13
    8     KOH   20％丙酮     13-13.2     0.07
    9     KOH   20％丙酮     13.7-13.8     ND
实施例10-12
与实施例7-9一样操作，改变有机溶剂的浓度，在pH 13.6-13.9下进行反应。将反应液与实施例1一样用HPLC分析。结果如表3所示。
                            表3
  实施例     碱   有机溶剂   pH     IPP
    10     KOH   20％丙酮   13.6-13.9     ND
    11     KOH   30％丙酮   13.6-13.9     ND
    12     KOH   40％丙酮   13.6-13.9     0.1
比较例1
向4.2g苯丙氨酸中加入17ml水和10.5ml 10％氢氧化钠水溶液，将其溶解，向其中加入50ml丙酮，冷却至大约10℃。向其中滴加5.5g(纯度约95％)反式-4-异丙基环己基碳酰氯，同时边用10％氢氧化钠水溶液将pH调节至10-10.5，边进行反应。将该反应液用HPLC分析，求出杂质[反式-4-异丙基环己基羰基苯丙氨酰苯丙氨酸(IPP)]相对于目标化合物(反式-4-异丙基环己基羰基苯丙氨酸)的面积比。其结果如表4所示。
比较例2-5
用10％氢氧化钠水溶液与比较例1一样操作，改变有机溶剂的比率和反应时的pH，进行反应，与比较例1一样用HPLC分析反应液。其结果如表4所示。
                            表4
  比较例     碱   有机溶剂     pH     IPP
    1     NaOH   65％丙酮     10-10.5     1.9
    2     NaOH   65％二噁烷     10-10.5     1.6
    3     NaOH   65％乙腈     10-10.5     1.8
    4     NaOH   65％丙酮     12-12.5     3.5
    5     NaOH   75％丙酮     10-10.5     3.9
比较表1-表4所记载各实施例和各比较例的结果可知，通过将氢氧化钾水溶液用作反应中所用的碱，可大幅抑制杂质IPP的生成。而且由用氢氧化钾水溶液作为碱的实施例1-6可知，有机溶剂(丙酮)的浓度越低，越能抑制IPP的生成。但是，在使用实施例1-6的原料的方法的情况下，可知当丙酮溶剂的用量比实施例6更低，例如不到10％时，反应液将固化，反应难以继续进行。
根据本发明的制备方法，可以使用在工业上具有优势的反应Schotten-Baumann反应，简便地制造高纯度的酰基苯丙氨酸。

Claims (18)

1.酰基苯丙氨酸的制备方法，该方法包括使酰基氯与苯丙氨酸在有机溶剂和水的混合溶剂中反应，在此期间用氢氧化钾将反应保持在碱性条件下。
2.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂的pH不低于12.5。
3.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂的pH不低于13.5。
4.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为10∶90-80∶20。
5.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为15∶85-40∶60。
6.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为碳原子数2-22的饱和或不饱和酰基氯。
7.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯选自：己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、环己基碳酰氯、甲基环己基碳酰氯、乙基环己基碳酰氯、丙基环己基碳酰氯、异丙基环己基碳酰氯、苯甲酰氯、甲基苯甲酰氯、水杨酰氯、肉桂酰氯、萘甲酰氯、烟酰氯。
8.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为异丙基环己基碳酰氯。
9.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇。
10.权利要求9中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中的有机溶剂为丙酮。
11.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯选自：己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、环己基碳酰氯、甲基环己基碳酰氯、乙基环己基碳酰氯、丙基环己基碳酰氯、异丙基环己基碳酰氯、水杨酰氯和肉桂酰氯。
12.权利要求1中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为反-异丙基环己基碳酰氯。
13.酰基苯丙氨酸的制备方法，该方法包括向在有机溶剂和水的混合溶剂中含有苯丙氨酸和氢氧化钾的溶液中滴加酰基氯，在此期间用氢氧化钾使所述溶液的pH保持碱性。
14.权利要求13中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中pH不低于12.5。
15.权利要求13中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述混合溶剂中有机溶剂与水的混合体积比为10∶90-80∶20。
16.权利要求13中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯选自：己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、环己基碳酰氯、甲基环己基碳酰氯、乙基环己基碳酰氯、丙基环己基碳酰氯、异丙基环己基碳酰氯、水杨酰氯和肉桂酰氯。
17.权利要求13中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为异丙基环己基碳酰氯。
18.权利要求13中记载的酰基苯丙氨酸的制备方法，其中所述酰基氯为反-异丙基环己基碳酰氯。
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