CN1286798C - β－酮酸酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β-酮酸酯的合成方法。它是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中，CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下，将锌与溴乙酸酯(II)于20～50℃制备有机锌试剂(III)，有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应，在-10～10℃下滴加质量浓度1～20%硫酸、1～20%盐酸或5～30%氯化铵溶液，维持pH＝3～4，水解生成β-酮酸酯(I)，催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005～0.05∶0.5～3∶1，其中R₁表示-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH(CH₃)₂R₂表示-CH₃，-CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂。本发明原料简单、反应条件温和、收率高、产物易于分离，合成方法具工业化价值。

Description

β-酮酸酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种β-酮酸酯的合成方法，其分子式如下：

R₁表示-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH(CH₃)₂

R₂表示-CH₃，-CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂

背景技术

β-酮酸酯(β-keto esters)(I)，是多种药物的重要有机合成中间体，如依托度酸：

目前，有关的研究工作包括：

(1)将醇镁与四氯化碳混合，在混合液中滴加乙酰乙酸乙酯，控制温度20～25℃反应3小时。滴加丁酰氯，保温反应1小时，用30％的硫酸中和至中性。分出有机层，以无水硫酸镁干燥。回收溶剂，得丁酰乙酸乙酯。(实用精细有机合成手册，段行信，2001，化学工业出版社)

(2)将醇镁与四氯化碳混合，混合液中滴加丙二酸二甲酯、丙酰氯，反应回流。冷却后用稀硫酸分解，醚层酸洗，水洗，干燥，浓缩后加入β-萘磺酸，回流反应，冷却后用乙醚稀释，碱洗，乙醚萃取，干燥，真空蒸馏得丙酰乙酸甲酯。(J.Am.Chem.Soc.1945，67(8)：1273～1275)。

工艺(1)的收率不高，反应产物比较难分离。工艺(2)反应步骤长，流程复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种β-酮酸酯的合成方法。

它是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中，CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下，将锌与溴乙酸酯(II)于20～50℃制备有机锌试剂(III)，有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应，在-10～10℃下滴加质量浓度1～20％硫酸、1～20％盐酸或5～30％氯化铵溶液，维持pH＝3～4，水解生成β-酮酸酯(I)，催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005～0.05∶0.5～3.0∶1，其中

R₁表示-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH(CH₃)₂

R₂表示-CH₃，-CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂。

本发明原料简单、反应条件温和、收率高、产物易于分离，合成方法具有工业化价值。

具体实施方式

β-酮酸酯的合成方法的反应方程式：

该方法是在溶剂中，一定温度下，在催化剂存在下锌与溴乙酸酯制成有机锌试剂。在该步反应中，John W等(J.O.C.1969，34(11)：3691～3692)提出用苯、甲苯为溶剂，在回流温度下，活化的锌粉与溴乙酸乙酯反应。此方法存在几个缺点：①溶剂的毒性较大；②不容易形成稳定的有机锌试剂；③反应温度高，机锌试剂容易发生副反应。本发明中使用乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷为溶剂，优选为四氢呋喃。毒性小可以形成稳定的有机锌试剂。锌与溴乙酸酯(II)反应温度为20～50℃，优选为30～40℃。

Shin Hyun Ik等(WO 2004/063132 A1)用有机酸作催化剂，可以加快反应的速度，但是有机酸的存在，使反应体系的酸性更大，不利反应的选择性。本发明中使用CuI、CuBr或CuCl为催化剂，优选为CuBr。催化剂与溴乙酸酯的摩尔比为0.005～0.05∶1，优选为0.01～0.02∶1。锌与溴乙酸酯的摩尔比为0.5～3.0∶1，优选为1.5～2.0∶1。反应物水解生成β-酮酸酯，水解温度为-10～10℃，优选为0～5℃。水解溶液是1～20％硫酸、1～20％盐酸或5～30％氯化铵溶液，优选为5～10％硫酸溶液。

实施例1

锌箔(6.5g)、四氢呋喃40ml和CuBr 0.3g加热到35℃，滴加溴乙酸甲酯15.3g，混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈5.5g，滴加完毕后，混合搅拌3小时，冷却到0℃，滴加10％硫酸溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得丙酰乙酸甲酯10.4g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

实施例2

锌箔(19.5g)、乙醚40ml和CuI 1.0g加热到50℃，滴加溴乙酸乙酯16.7g，混合搅拌反应1h。开始滴加丁腈6.9g，滴加完毕后，混合搅拌3小时，冷却到10℃，滴加10％盐酸溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得丁酰乙酸乙酯9.3g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

实施例3

锌箔(13.0g)、二甲氧基乙烷40ml和CuCl 0.05g加热到20℃，滴加溴乙酸叔丁酯19.8g，混合搅拌反应1h。开始滴加丁腈13.8g，滴加完毕后，混合搅拌4小时，冷却到5℃，滴加30％氯化铵溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌1小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得丁酰乙酸叔丁酯17.5g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

实施例4

锌箔(6.5g)、四氢呋喃40ml和CuBr 0.07g加热到40℃，滴加溴乙酸乙酯16.7g，混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈5.5g，滴加完毕后，混合搅拌4小时，冷却到0℃，滴加10％硫酸溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得丙酰乙酸乙酯9.0g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

实施例5

锌箔(13.0g)、乙醚40ml和CuI 0.2g加热到50℃，滴加溴乙酸叔丁酯19.8g，混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈11.0g，滴加完毕后，混合搅拌5小时，冷却到10℃，30％氯化铵溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得丙酰乙酸叔丁酯9.7g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

实施例6

锌箔(19.5g)、二甲氧基乙烷40ml和CuCl 1.4g加热到25℃，滴加溴乙酸叔丁酯39.6g，混合搅拌反应2h。开始滴加异丁腈8.3g，滴加完毕后，混合搅拌1小时，冷却到5℃，滴加8％硫酸溶液，维持pH＝3～4，强烈搅拌1小时。反应液加乙酸乙酯，分层，真空蒸馏得异丁酰乙酸叔丁酯11.0g。¹H-NMR分析，确证为所需产物。

Claims (7)

1、一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于：是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中，CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下，将锌与溴乙酸酯(II)于20～50℃制备有机锌试剂(III)，有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应，在-10～10℃下滴加质量浓度1～20％硫酸、1～20％盐酸或5～30％氯化铵溶液，维持pH＝3～4，水解生成β-酮酸酯(I)，催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005～0.05∶0.5～3.0∶1，其中

                                      R₁CN

          (III)                                               (IV)

R₁表示-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH(CH₃)₂

R₂表示-CH₃，-CH₂CH₃，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂。

2、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述的催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.01～0.02∶1.5～2.0∶1。

3、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为：四氢呋喃。

4、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为：CuBr。

5、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述锌与溴乙酸酯(II)的反应温度为：30～40℃。

6、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述的水解温度为：0～5℃。

7、根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法，其特征在于，所述的硫酸质量浓度为：5～10％。