CN101215234A - β-酮酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β－酮酸乙酯的制备方法，以丙二酸单乙酯钾为原料，在氯化镁和吡啶的作用下与酰氯缩合，盐酸化，即获得本发明的目标产物β－酮酸乙酯，纯度达到99％(GC)以上。本发明与现有技术相比较，反应过程条件温和，产品质量稳定，纯度好，收率高，操作安全简便，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-酮酸乙酯的制备方法。
背景技术
β-酮酸乙酯是重要的有机化工原料或重要的医药中间体，如丙酰乙酸乙酯是制备依托度酸(Etodolac)的重要中间体，丁酰乙酸乙酯是制备丙基硫氧嘧啶的重要中间体，异丁酰乙酸乙酯可作为合成药物阿托伐他汀的中间体，其结构通式为：
现有技术中，Chinese Journal of Medicinal Chemistry；2000；276-278报道了乙酰乙酸乙酯和酰氯生成α-酰基乙酰乙酸乙酯，再进一步脱羧而得到β-酮酸乙酯，收率为39.2％，该制备方法产率低，反应条件苛刻，后处理困难。
J.Org.Chem.1980，45，3545-3549的报道将丙二酸二乙酯的乙醇溶液滴入到绝对乙醇、金属镁和四氯化碳的溶液中回流，得到丙二酸二乙酯的乙醇镁的烯醇式结构中，然后滴入丙酰氯溶液，得到缩合产物丙酰基丙二酸二乙酯，用2-萘磺酸水解得到丙酰乙酸乙酯。目标产物的产率仅为13％，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种β-酮酸乙酯的制备方法，以克服现有技术中产率低，反应条件苛刻，后处理困难，工业化前景不理想的缺点。
本发明的技术构思是这样的：以丙二酸单乙酯钾为原料，在氯化镁和吡啶的作用下与酰氯缩合，盐酸化，即获得本发明的目标产物。
本发明的方法包括如下步骤：
将丙二酸单乙酯钾，乙酸乙酯反应溶剂、无水MgCl2和吡啶在室温下反应3-5小时，0～5℃滴加酰氯，5-20℃下反应8-12小时，加入8-15％盐酸溶液，5-20℃下反应1-3小时，然后从反应产物中收集目标产物β-酮酸乙酯。
本发明的反应通式为：
其中R＝CH3CH2目标产物为丙酰乙酸乙酯；
R＝CH3CH2CH2目标产物为丁酰乙酸乙酯；
R＝(CH3)2CH目标产物为异丁酰乙酸乙酯。
本发明反应物的配料比分别是：丙二酸单乙酯钾与乙酸乙酯反应溶剂的重量体积比为1∶8-10；丙二酸单乙酯钾∶MgCl2∶吡啶∶酰氯＝1∶1.0-1.4∶2.0-3.0∶0.6-1.0，摩尔比；丙二酸单乙酯钾与盐酸溶液的重量体积比为1∶8-10。
本发明从反应产物中收集目标产物β-酮酸乙酯包括如下步骤：分出有机相，乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸除乙酸乙酯，即为本发明的目标产物。所获得的β-酮酸乙酯，产品纯度达到99％以上，用核磁共振鉴定产品的结构。
用本发明制备方法获得的β-酮酸乙酯：丙酰乙酸乙酯，丁酰乙酸乙酯，异丁酰乙酸乙酯的纯度达到99％(GC)以上。
本发明所使用的原料丙二酸单乙酯钾可参照J.Org.Synthesis.1963；4；417-419报道的方法制备得到，本发明不再赘述。
用本发明的方法合成的β-酮酸乙酯与现有技术相比，反应过程条件温和，产品质量稳定，纯度好，收率高，操作安全简便，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：
在带有搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，分别加入13.6g(0.08mol)丙二酸单乙酯钾，125ml乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入9.5g(0.097mol)无水MgCl2和28ml(0.2mol)吡啶，室温反应5小时。冷却，控制温度0-5℃，0.5小时内滴加8ml(0.06mol)丙酰氯，于5-20℃下反应10小时。保持相同温度，加入118ml 10％HCl，继续反应2小时。分出有机相，水层用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸除乙酸乙酯，收集48-50℃/670Pa的馏分，得到15.8克，产率66.8％，纯度99.2％(GC)。
实施例2：
0.06mol丁酰氯替代丙酰氯进行反应，与实施例1相同的方法，收集58-60℃/670Pa的馏分，得到丁酰乙酸乙酯26.6克，产率72.6％，纯度99.6％(GC)。
实施例3：
0.06mol异丁酰氯替代丙酰氯进行反应，与实施例1相同的方法，收集62-64℃/670Pa的馏分，得到异丁酰乙酸乙酯23.8克，产率78.2％，纯度99.5％(GC)。
Claims (5)
1.一种β-酮酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将丙二酸单乙酯钾，乙酸乙酯反应溶剂、无水MgCl2和吡啶在室温下反应3-5小时，0-5℃滴加酰氯，5-20℃下反应8-12小时，加入8-15％盐酸溶液，5-20℃下反应1-3小时，然后从反应产物中收集目标产物β-酮酸乙酯；
反应通式为：
其中R＝CH3CH2目标产物为丙酰乙酸乙酯；
R＝CH3CH2CH2目标产物为丁酰乙酸乙酯；
R＝(CH3)2CH目标产物为异丁酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙二酸单乙酯钾与乙酸乙酯反应溶剂的重量体积比为1∶8-10。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应物的用量为丙二酸单乙酯钾∶MgCl2∶吡啶∶酰氯＝1∶1.0-1.4∶2.0-3.0∶0.6-1.0，摩尔比。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙二酸单乙酯钾与盐酸溶液的重量体积比为1∶8-10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，从反应产物中收集目标产物β-酮酸乙酯包括如下步骤：分出有机相，乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸除乙酸乙酯，即为本发明的目标产物。
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