CN100335456C - 脂肪族β－酮酸酯的制备方法 - Google Patents

脂肪族β－酮酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种脂肪族β-酮酸酯的制备方法。本发明以α-酰基乙酰乙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，与氨水进行水解反应，然后进行盐酸化，即获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的脂肪族β-酮酸酯：丙酰乙酸乙酯的纯度为98%以上，丁酰乙酸乙酯，异丁酰乙酸乙酯的纯度均达到99%以上。本发明与现有技术相比较，纯度好，收率高，原料易得，成本较低，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化生产。

Description

脂肪族β-酮酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种脂肪族β-酮酸酯的制备方法。
背景技术
脂肪族β-酮酸酯是重要的有机化工原料或重要的医药中间体。如丁酰乙酸乙酯是制备丙基硫氧嘧啶的重要中间体，丙基硫氧嘧啶能阻止甲状腺内酪氨酸碘化、以及碘化酪氨酸的缩合，从而抑制了甲状腺激素的合成，但不影响机体对碘的摄取，不能对抗已形成的激素，故口服后需数天待体内原有激素消耗完才能显效；丙酰乙酸乙酯是制备依托度酸(Etodolac)的重要中间体。依托度酸是一种消炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛等，具有耐受性好，副作用轻且短暂，镇痛作用较强等特点。
现有技术中，Synthesis；1993；290-292报道了用丙二酸单一酯钾盐为原料，在氯化镁和三乙胺的作用下与丙酰氯缩合，直接得到产物丙酰乙酸乙酯的制备方法。其中原料丙二酸单一酯钾盐的用量很大，是丙酰氯的3倍，且丙二酸单一酯钾盐不是大规模的工业原料，原料成本高、反应条件苛刻、后处理困难；
J.Org.Chem.1980，45，3545-3549的报道将丙二酸二乙酯的乙醇溶液滴入到绝对乙醇、金属镁和四氯化碳的溶液中回流，得到丙二酸二乙酯的乙醇镁的烯醇式结构中，然后滴入丙酰氯溶液，得到缩合产物丙酰基丙二酸二乙酯，用2-萘磺酸水解得到丙酰乙酸乙酯。目标产物的产率仅为13％，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种脂肪族β-酮酸酯的制备方法，以克服现有技术中原料成本高，产率低，反应条件苛刻，后处理困难，工业化前景不理想的缺点。
本发明的技术构思是这样的：以α-酰基乙酰乙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，与氨水进行水解反应，然后进行盐酸化，即获得本发明的目标产物。
本发明的方法包括如下步骤：
将α-乙酰基烷酰乙酸乙酯加入有机溶剂中，-10-10℃加入10％氨水，反应0.5-3小时，萃取得到的有机相加入3-10％盐酸，-10-10℃酸化0.5-3小时，分出有机相，然后从反应产物中收集目标产物脂肪族β-酮酸酯。
反应通式为：
Figure C20031010925600041
R＝CH3CH2CO，CH3CH2CH2CO，(CH3)2CHCO，
其中R＝CH3CH2CO目标产物为丙酰乙酸乙酯；
R＝CH3CH2CH2CO目标产物为丁酰乙酸乙酯；
R＝(CH3)2CHCO目标产物为异丁酰乙酸乙酯。
按照本发明，所说的有机溶剂是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，优选乙醚；有机溶剂的加入量与α-乙酰基烷酰乙酸乙酯的重量体积比为3.5-5.0∶1.0。
反应物的配料比为α-乙酰基烷酰乙酸乙酯∶氨水＝1.0∶3.0-4.0，重量体积比；
盐酸的加入量与α-乙酰基烷酰乙酸乙酯的重量体积比为3.5-5.0∶1.0。
从反应产物中收集目标产物烷酰乙酸乙酯包括如下步骤：分出有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，蒸除溶剂，减压精馏，即为本发明的目标产物。所获得的脂肪族β-酮酸酯，产品纯度达到98％以上，其中丙酰乙酸乙酯的纯度为98％以上，丁酰乙酸乙酯，异丁酰乙酸乙酯的纯度均达到99％以上，用核磁共振鉴定产品的结构。
本发明所使用的原料α-乙酰基烷酰乙酸乙酯可参照J.Org.Chem.1985；50；2622-2624报道的方法制备得到。
本发明与现有技术相比较，纯度好，收率高，原料易得，成本较低，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明本发明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
                        实施例1
在带有搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，α-乙酰基丙酰乙酸乙酯38.8克溶解在乙醚150ml中，冷却到-5℃，搅拌下滴入预先冷却的10％氨水120ml，滴完后，保持-5℃-0℃反应2小时，分出醚层，水相用50ml/次乙醚萃取2次，合并醚层，加入160ml 5％盐酸中，-5℃-0℃搅拌2小时，分出醚层，水相用50ml/次乙醚萃取2次，合并醚层，饱和碳酸氢纳洗涤，常压蒸出乙醚，减压收集48-50℃/670Pa的馏分，得到丙酰乙酸乙酯19.8克，产率68.8％，纯度98.5％(GC)。
                        实施例2
按实施例1相同的方法，将α-乙酰基丁酰乙酸乙酯40克溶解在乙醚150ml中，反应得到丁酰乙酸乙酯24.6克，产率77.8％，纯度99.6％(GC)。
                        实施例3
按实施例1相同的方法，α-乙酰基异丁酰乙酸乙酯40克溶解在乙醚150ml中，反应得到异丁酰乙酸乙酯23.8克，产率75.2％，纯度99.6％(GC)。

Claims (6)

1.一种脂肪族β-酮酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将α-乙酰基烷酰乙酸乙酯加入有机溶剂中，-10-10℃加入10％氨水，反应0.5-3小时，萃取得到的有机相加入3-10％盐酸，-10-10℃酸化0.5-3小时，分出有机相，然后从反应产物中收集目标产物脂肪族β-酮酸酯
反应通式为：
Figure C2003101092560002C1
R＝CH3CH2CO，CH3CH2CH2CO或(CH3)2CHCO，
其中R＝CH3CH2CO，目标产物为丙酰乙酸乙酯；
R＝CH3CH2CH2CO，目标产物为丁酰乙酸乙酯或
R＝(CH3)2CHCO，目标产物为异丁酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂的加入量与α-乙酰基烷酰乙酸乙酯的重量体积比为3.5-5.0∶1.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应物的配料比重量体积比为α-乙酰基烷酰乙酸乙酯∶氨水＝1.0∶3.0-4.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于盐酸的加入量与α-乙酰基烷酰乙酸乙酯的重量体积比为3.5-5.0∶1.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应产物中收集目标产物脂肪族β-酮酸酯包括如下步骤：分出有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，蒸除溶剂，减压精馏，即为脂肪族β-酮酸酯。
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