JPH09118646A - 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法Info
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- JPH09118646A JPH09118646A JP8192648A JP19264896A JPH09118646A JP H09118646 A JPH09118646 A JP H09118646A JP 8192648 A JP8192648 A JP 8192648A JP 19264896 A JP19264896 A JP 19264896A JP H09118646 A JPH09118646 A JP H09118646A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸
またはそのエステルの、業的に有用な製造方法を確立す
る。 【解決手段】 光学活性無水アシルオキシコハク酸をル
イス酸の存在下、芳香族化合物と反応させて光学活性２
−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を製造
し、さらに接触還元により光学活性２−アシルオキシ−
４−アリール酪酸とし、酸またはアルカリ存在下加水分
解を行って光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸
を製造するか、またはこれを酸存在下アルコールと反応
させて光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸エス
テルを製造する。
またはそのエステルの、業的に有用な製造方法を確立す
る。 【解決手段】 光学活性無水アシルオキシコハク酸をル
イス酸の存在下、芳香族化合物と反応させて光学活性２
−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を製造
し、さらに接触還元により光学活性２−アシルオキシ−
４−アリール酪酸とし、酸またはアルカリ存在下加水分
解を行って光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸
を製造するか、またはこれを酸存在下アルコールと反応
させて光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸エス
テルを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗高血圧剤
として知られるエナラプリル、シラザプリルなどの合成
中間体として有用な光学活性２−ヒドロキシ−４−アリ
ール酪酸またはそのエステル、就中、光学活性２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造方
法に関する。
として知られるエナラプリル、シラザプリルなどの合成
中間体として有用な光学活性２−ヒドロキシ−４−アリ
ール酪酸またはそのエステル、就中、光学活性２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸の製造法としては、例えば、（ｉ）ラセミ体
の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を原料とし、アシ
ル化剤の存在下、酵素反応により（Ｒ）−体を得る方法
（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５５，２９３
等）、（ｉｉ）ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を光学活性アミンとの塩とし、ジアステレオマー
の溶解度の差により分割を行う方法（ＥＰ ３２９１５
６）、（ｉｉｉ）２−オキソ−４−フェニル酪酸を酵素
反応により不斉還元する方法（Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ．，２４，３１５（１９９２）等）、（ｉｖ）２−オ
キソ−４−フェニル酪酸を不斉水素化する方法（Ｓｔ
ｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．，７８，１３９
（１９９３））、（ｖ）Ｄ−ホモフェニルアラニンに亜
硝酸を作用させて（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸とする方法（ＵＳ ３２９１５６等）、及び（ｖ
ｉ）ベンザルピルビン酸をＬ−プロリン−水素化ホウ素
ナトリウム複合体を用いて（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−ブテン酸とした後、これを接触水添し
て（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸とする方
法（特開平４−１８０５０）が知られている。また、光
学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製
造法としては、例えば、（ｖｉｉ）ラセミ体の２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エステルを酵素反応により
（Ｓ）一体のみ水解して（Ｒ）−体のエステルを得る方
法（特開平１−２２５４９９等）、（ｖｉｉｉ）ラセミ
体の２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エステルを酵
素反応により（Ｒ）−体のみ脱アシルして（Ｒ）−ヒド
ロキシ体を得る方法（特開平１−２４７１００等）、
（ｉｘ）２−オキソ−４−フェニル酪酸エステルを酵素
反応により不斉還元する方法（特開平５−３２８９８４
等）、（ｘ）ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸を光学分割した後、エステル化する方法（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１０
１１（１９８６））、（ｘｉ）２−オキソ−４−フェニ
ル酪酸の１−メントールエステルを合成した後、還元す
る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２３
（１９８８））、及び（ｘｉｉ）２−オキソ−４−フェ
ニル酪酸エステルを不斉水素化する方法（ＥＰ ２０６
９９３、ＥＰ ５６４４０６等）が知られている。
ェニル酪酸の製造法としては、例えば、（ｉ）ラセミ体
の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を原料とし、アシ
ル化剤の存在下、酵素反応により（Ｒ）−体を得る方法
（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５５，２９３
等）、（ｉｉ）ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を光学活性アミンとの塩とし、ジアステレオマー
の溶解度の差により分割を行う方法（ＥＰ ３２９１５
６）、（ｉｉｉ）２−オキソ−４−フェニル酪酸を酵素
反応により不斉還元する方法（Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ．，２４，３１５（１９９２）等）、（ｉｖ）２−オ
キソ−４−フェニル酪酸を不斉水素化する方法（Ｓｔ
ｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．，７８，１３９
（１９９３））、（ｖ）Ｄ−ホモフェニルアラニンに亜
硝酸を作用させて（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸とする方法（ＵＳ ３２９１５６等）、及び（ｖ
ｉ）ベンザルピルビン酸をＬ−プロリン−水素化ホウ素
ナトリウム複合体を用いて（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−ブテン酸とした後、これを接触水添し
て（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸とする方
法（特開平４−１８０５０）が知られている。また、光
学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの製
造法としては、例えば、（ｖｉｉ）ラセミ体の２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エステルを酵素反応により
（Ｓ）一体のみ水解して（Ｒ）−体のエステルを得る方
法（特開平１−２２５４９９等）、（ｖｉｉｉ）ラセミ
体の２−アシルオキシ−４−フェニル酪酸エステルを酵
素反応により（Ｒ）−体のみ脱アシルして（Ｒ）−ヒド
ロキシ体を得る方法（特開平１−２４７１００等）、
（ｉｘ）２−オキソ−４−フェニル酪酸エステルを酵素
反応により不斉還元する方法（特開平５−３２８９８４
等）、（ｘ）ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸を光学分割した後、エステル化する方法（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１０
１１（１９８６））、（ｘｉ）２−オキソ−４−フェニ
ル酪酸の１−メントールエステルを合成した後、還元す
る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２３
（１９８８））、及び（ｘｉｉ）２−オキソ−４−フェ
ニル酪酸エステルを不斉水素化する方法（ＥＰ ２０６
９９３、ＥＰ ５６４４０６等）が知られている。
【０００３】しかしながら、ラセミ体の２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エステルを原料とする（ｉ）、（ｉ
ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｘ）の方法に
は、原理的に収率が５０％を超えないという短所があ
り、２−オキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステル
を原料とする（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）、（ｘ
ｉ）および（ｘｉｉ）の方法は、２−オキソ−４−フェ
ニル酪酸エステル自体の合成法が煩雑であり、収率も満
足できるものではない。また、Ｄ−ホモフェニルアラニ
ンを原料とする（ｖ）の方法は、アミノ酸自体が非天然
型であるためその製造コストが高く、実用的ではない。
さらに、ベンザルピルビン酸を原料とする（ｖｉ）の方
法にも、２段階の製法であるため煩雑で、高コストであ
るという欠点がある。
−４−フェニル酪酸エステルを原料とする（ｉ）、（ｉ
ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｘ）の方法に
は、原理的に収率が５０％を超えないという短所があ
り、２−オキソ−４−フェニル酪酸またはそのエステル
を原料とする（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）、（ｘ
ｉ）および（ｘｉｉ）の方法は、２−オキソ−４−フェ
ニル酪酸エステル自体の合成法が煩雑であり、収率も満
足できるものではない。また、Ｄ−ホモフェニルアラニ
ンを原料とする（ｖ）の方法は、アミノ酸自体が非天然
型であるためその製造コストが高く、実用的ではない。
さらに、ベンザルピルビン酸を原料とする（ｖｉ）の方
法にも、２段階の製法であるため煩雑で、高コストであ
るという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエス
テルの、工業的に有利な方法を確立することである。
活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエス
テルの、工業的に有利な方法を確立することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性リンゴ
酸から工業的に容易に製造の可能な光学活性無水アシル
オキシコハク酸を原料とし、これをルイス酸触媒の存在
下芳香族化合物と反応させることにより、光学活性２−
ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの有
用な中間体である光学活性２−アシルオキシ−４−オキ
ソ−４−アリール酪酸が容易に得られることを見出し、
さらにこれに対し還元、および脱アシル、エステル化等
の反応を順次行うことにより上記の問題が解決できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性リンゴ
酸から工業的に容易に製造の可能な光学活性無水アシル
オキシコハク酸を原料とし、これをルイス酸触媒の存在
下芳香族化合物と反応させることにより、光学活性２−
ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの有
用な中間体である光学活性２−アシルオキシ−４−オキ
ソ−４−アリール酪酸が容易に得られることを見出し、
さらにこれに対し還元、および脱アシル、エステル化等
の反応を順次行うことにより上記の問題が解決できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、第１に、下記一般式
（Ｉ）で示される光学活性無水アシルオキシコハク酸
を、ルイス酸（触媒）の存在下、置換基を有していても
よい炭素原子数４〜１０の芳香族化合物と反応させるこ
とを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸の製
造方法に関する。
（Ｉ）で示される光学活性無水アシルオキシコハク酸
を、ルイス酸（触媒）の存在下、置換基を有していても
よい炭素原子数４〜１０の芳香族化合物と反応させるこ
とを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸の製
造方法に関する。
【０００７】
【化５】
【０００８】ただし、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直
鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原
子数７〜１１の芳香族アシル基を、そして＊は不斉炭素
原子を示す。
ゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直
鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原
子数７〜１１の芳香族アシル基を、そして＊は不斉炭素
原子を示す。
【０００９】また、上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直
鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原
子数７〜１１の芳香族アシル基を、Ｒ２は置換基を有し
ていてもよい炭素原子数４〜１０のアリール基を、そし
て＊は不斉炭素原子を示す。
ゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直
鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原
子数７〜１１の芳香族アシル基を、Ｒ２は置換基を有し
ていてもよい炭素原子数４〜１０のアリール基を、そし
て＊は不斉炭素原子を示す。
【００１０】本発明は、第２に、このようにして得るこ
とのできる前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性２−
アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を、４位
カルボニル基の接触還元反応及びアシル基の脱離反応に
付することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で示され
る光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸の製造方
法に関する。
とのできる前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性２−
アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を、４位
カルボニル基の接触還元反応及びアシル基の脱離反応に
付することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で示され
る光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸の製造方
法に関する。
【００１１】
【化６】
【００１２】ただし、上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ
２及び＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）にお
けると同じである。
２及び＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）にお
けると同じである。
【００１３】本発明は、第３に、前記一般式（ＩＩ）で
示される光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−
アリール酪酸を４位カルボニル基の接触還元反応、アシ
ル基の脱離反応、及び置換基を有してもよい炭素原子数
１〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルアルコー
ル、または炭素原子数７〜１２のアラルキルアルコール
とのエステル化反応に付すことを特徴とする下記一般式
（ＩＶ）で示される光学活性２−ヒドロキシ−４−アリ
ール酪酸エステルの製造方法に関する。
示される光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−
アリール酪酸を４位カルボニル基の接触還元反応、アシ
ル基の脱離反応、及び置換基を有してもよい炭素原子数
１〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキルアルコー
ル、または炭素原子数７〜１２のアラルキルアルコール
とのエステル化反応に付すことを特徴とする下記一般式
（ＩＶ）で示される光学活性２−ヒドロキシ−４−アリ
ール酪酸エステルの製造方法に関する。
【００１４】
【化７】
【００１５】ただし、上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ２及び
＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）におけると
同じであり、またＲ３は置換基を有していてもよい炭素
原子数１〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、
または炭素原子数７〜１２のアルキル基を示す。
＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）におけると
同じであり、またＲ３は置換基を有していてもよい炭素
原子数１〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、
または炭素原子数７〜１２のアルキル基を示す。
【００１６】本発明は、さらに、下記一般式（Ｖ）で示
される光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−フ
ェニル酪酸自体に関する。
される光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−フ
ェニル酪酸自体に関する。
【００１７】
【化８】
【００１８】ただし、上記一般式（Ｖ）におけるＲ１及
び＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）における
と同じである。
び＊の意味は、それぞれ、前記一般式（ＩＩ）における
と同じである。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。
する。
【００２０】先ず、本発明の第１に係わる製造方法につ
いて説明する。
いて説明する。
【００２１】この製造方法は、光学性無水アシルオキシ
コハク酸（Ｉ）を、ルイス酸触媒の存在下、置換基を有
していてもよい炭素原子数４〜１０の芳香族化合物と反
応させることを特徴とする光学活性２−アシルオキシ−
４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の製造方法であ
る。
コハク酸（Ｉ）を、ルイス酸触媒の存在下、置換基を有
していてもよい炭素原子数４〜１０の芳香族化合物と反
応させることを特徴とする光学活性２−アシルオキシ−
４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の製造方法であ
る。
【００２２】この製造方法の原料である光学活性無水ア
シルオキシコハク酸（Ｉ）におけるアシル基（Ｒ１）と
しては、例えば、ハロゲン原子などで置換されていても
よい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪
族アシル基、及び炭素原子数７〜１１の芳香族アシル基
が挙げられ、具体的にはアセチル基、トリフルオロアセ
チル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。な
お、工業的には、アセチル基が反応の後処理やコストの
点で有利である。
シルオキシコハク酸（Ｉ）におけるアシル基（Ｒ１）と
しては、例えば、ハロゲン原子などで置換されていても
よい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖もしくは環状脂肪
族アシル基、及び炭素原子数７〜１１の芳香族アシル基
が挙げられ、具体的にはアセチル基、トリフルオロアセ
チル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。な
お、工業的には、アセチル基が反応の後処理やコストの
点で有利である。
【００２３】なお、光学活性無水アシルオキシコハク酸
（Ｉ）は、光学活性リンゴ酸とハロゲン化アシルおよび
／または酸無水物との反応により容易に得ることができ
る。例えば、光学活性無水アセトキシコハク酸は、光学
性活性リンゴ酸に塩化アセチルの存在下に無水酢酸を作
用させて無水物化することにより、容易に合成すること
ができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１０４０
（１９８８））。
（Ｉ）は、光学活性リンゴ酸とハロゲン化アシルおよび
／または酸無水物との反応により容易に得ることができ
る。例えば、光学活性無水アセトキシコハク酸は、光学
性活性リンゴ酸に塩化アセチルの存在下に無水酢酸を作
用させて無水物化することにより、容易に合成すること
ができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１０４０
（１９８８））。
【００２４】目的物質の光学活性２−アシルオキシ−４
−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の製造に用いる他
の原料である芳香族化合物は、広義の芳香族化合物であ
って、このようなものとしては、例えば、ベンゼン、ナ
フタレン、フラン、チオフェン、ピロール、インドール
およびそれらの誘導体などを挙げることができるが、例
えば、本発明の最終目的化合物の１つであるエナラプリ
ルの中間体を合成するにはベンゼンを用いればよい。
−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の製造に用いる他
の原料である芳香族化合物は、広義の芳香族化合物であ
って、このようなものとしては、例えば、ベンゼン、ナ
フタレン、フラン、チオフェン、ピロール、インドール
およびそれらの誘導体などを挙げることができるが、例
えば、本発明の最終目的化合物の１つであるエナラプリ
ルの中間体を合成するにはベンゼンを用いればよい。
【００２５】触媒のルイス酸としては、例えば、無水塩
化アルミニウム、三塩化ホウ素、四塩化チタンなどを挙
げることができるが、収率の点で無水塩化アルミニウム
の使用が最も有利である。
化アルミニウム、三塩化ホウ素、四塩化チタンなどを挙
げることができるが、収率の点で無水塩化アルミニウム
の使用が最も有利である。
【００２６】自的物質の光学活性２−アシルオキシ−４
−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の合成を実施する
には、自的物質の合成される限りは、その反応条件には
特別の制限はない。例えば、反応容器に、光学活性無水
アシルオキシコハク酸（Ｉ）と、これに対して等モル以
上、好ましくは１〜１０倍モルの芳香族化合物を入れ、
溶媒を加えて均一溶液とした後、光学活性無水アシルオ
キシコハク酸に対して１〜１０倍モル、好ましくは２〜
５倍モルのルイス酸を加えて攪拌することで行うことが
できる。光学活性無水アシルオキシコハク酸に対する芳
香族化合物の割合が少な過ぎると収率が低下し、多過ぎ
ると問題が生じる。また、光学活性無水アシルオキシコ
ハク酸に対するルイス酸の割合が少な過ぎると収率が低
下し、多過ぎると問題が生じる。
−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）の合成を実施する
には、自的物質の合成される限りは、その反応条件には
特別の制限はない。例えば、反応容器に、光学活性無水
アシルオキシコハク酸（Ｉ）と、これに対して等モル以
上、好ましくは１〜１０倍モルの芳香族化合物を入れ、
溶媒を加えて均一溶液とした後、光学活性無水アシルオ
キシコハク酸に対して１〜１０倍モル、好ましくは２〜
５倍モルのルイス酸を加えて攪拌することで行うことが
できる。光学活性無水アシルオキシコハク酸に対する芳
香族化合物の割合が少な過ぎると収率が低下し、多過ぎ
ると問題が生じる。また、光学活性無水アシルオキシコ
ハク酸に対するルイス酸の割合が少な過ぎると収率が低
下し、多過ぎると問題が生じる。
【００２７】また、先ず、ルイス酸と溶媒を反応容器に
入れ、ルイス酸の溶液または懸濁液とした後に、光学活
性無水アシルオキシコハク酸と芳香族化合物とを加えて
反応を行うこともできる。この場合の原料及び触媒の使
用割合は上に述べたと全く同じである。
入れ、ルイス酸の溶液または懸濁液とした後に、光学活
性無水アシルオキシコハク酸と芳香族化合物とを加えて
反応を行うこともできる。この場合の原料及び触媒の使
用割合は上に述べたと全く同じである。
【００２８】本反応（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反
応の１種）で使用する溶媒には、これが反応に悪影響を
及ぼさず、かつ、原料が反応に必要な程度に溶解し得る
ものであれば特別の制限はなく、例えば、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、ベンゼン、ニトロベンゼンおよび
これらの混合溶媒などを挙げることができる。これら溶
媒の使用量にも、反応混合液が効率的に攪拌できる量で
あれば特別の制限はなく、例えば、通常、原料である光
学活性無水アシルオキシコハク酸の１重量部に対して１
〜１００重量部、好ましくは５〜５０重量部の割合にす
ることができる。
応の１種）で使用する溶媒には、これが反応に悪影響を
及ぼさず、かつ、原料が反応に必要な程度に溶解し得る
ものであれば特別の制限はなく、例えば、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、ベンゼン、ニトロベンゼンおよび
これらの混合溶媒などを挙げることができる。これら溶
媒の使用量にも、反応混合液が効率的に攪拌できる量で
あれば特別の制限はなく、例えば、通常、原料である光
学活性無水アシルオキシコハク酸の１重量部に対して１
〜１００重量部、好ましくは５〜５０重量部の割合にす
ることができる。
【００２９】反応温度も、また、反応が進行しかつ生成
物が分解しない温度であれば、これに特別の制限はない
が、高温になるほど副反応が生じて反応収率が低下する
ため、通常は−７０℃〜３０℃、好ましくは−４０℃〜
０℃である。低温に過ぎると反応が速度が低下する。
物が分解しない温度であれば、これに特別の制限はない
が、高温になるほど副反応が生じて反応収率が低下する
ため、通常は−７０℃〜３０℃、好ましくは−４０℃〜
０℃である。低温に過ぎると反応が速度が低下する。
【００３０】反応溶液に硫酸、塩酸等の鉱酸水溶液を加
え、反応を停止した後、例えば、分層、洗浄、抽出、濃
縮、晶析などを適宜組み合わせる通常の方法で後処理を
行うことにより、目的とする光学活性２−アシルオキシ
−４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）を容易に単離
することができる。通常、本反応のようなＦｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、後処理段階でアルミニウムに
由来するガム状物質が析出するなどして反応操作が困難
となる場合が多いが、本反応に於いては、ガム状物質の
析出は殆どなく、反応の操作性は非常に良好である。
え、反応を停止した後、例えば、分層、洗浄、抽出、濃
縮、晶析などを適宜組み合わせる通常の方法で後処理を
行うことにより、目的とする光学活性２−アシルオキシ
−４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）を容易に単離
することができる。通常、本反応のようなＦｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、後処理段階でアルミニウムに
由来するガム状物質が析出するなどして反応操作が困難
となる場合が多いが、本反応に於いては、ガム状物質の
析出は殆どなく、反応の操作性は非常に良好である。
【００３１】本反応に於いては、原料として使用した光
学活性無水アシルオキシコハク酸（Ｉ）の立体配置がそ
のまま得られる光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ
−４−アリール酪酸（ＩＩ）の立体配置となる。前記の
エナラプリル、シラザプリルなどの抗高血圧剤の原料と
しては（Ｒ）−リンゴ酸を出発原料とする（Ｒ）一体の
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸が有
用であるが、より安価な（Ｓ）−リンゴ酸を出発物質に
進んだ場合も、（Ｒ）一体と同様な方法（実施例６参
照）によりエステル化または加水分解を行い２−ヒドロ
キシ体とした後、これを、例えばメシルオキシ基のよう
な脱離基に変換し、さらにアシルオキシアニオンを作用
させることにより立体配置を反転させることが可能であ
り、延いては前記抗高血圧剤の原料とすることができ
る。
学活性無水アシルオキシコハク酸（Ｉ）の立体配置がそ
のまま得られる光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ
−４−アリール酪酸（ＩＩ）の立体配置となる。前記の
エナラプリル、シラザプリルなどの抗高血圧剤の原料と
しては（Ｒ）−リンゴ酸を出発原料とする（Ｒ）一体の
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸が有
用であるが、より安価な（Ｓ）−リンゴ酸を出発物質に
進んだ場合も、（Ｒ）一体と同様な方法（実施例６参
照）によりエステル化または加水分解を行い２−ヒドロ
キシ体とした後、これを、例えばメシルオキシ基のよう
な脱離基に変換し、さらにアシルオキシアニオンを作用
させることにより立体配置を反転させることが可能であ
り、延いては前記抗高血圧剤の原料とすることができ
る。
【００３２】次に、本発明の第２に係わる製造方法につ
いて説明する。この製造方法は、例えば、上に説明した
本発明の第１の製造法によって製造することのできる光
学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪
酸（ＩＩ）を４位カルボニル基の接触還元反応、引き続
きアシル基の脱離反応に付することを特徴とする光学活
性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸（ＩＩＩ）の製造
方法である。
いて説明する。この製造方法は、例えば、上に説明した
本発明の第１の製造法によって製造することのできる光
学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪
酸（ＩＩ）を４位カルボニル基の接触還元反応、引き続
きアシル基の脱離反応に付することを特徴とする光学活
性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸（ＩＩＩ）の製造
方法である。
【００３３】還元反応は、例えば、反応容器に光学活性
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸（Ｉ
Ｉ）を入れ、溶媒を加えてこれを溶媒に溶解した後、触
媒を加えて水素雰囲気下で接触還元を行なう。
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸（Ｉ
Ｉ）を入れ、溶媒を加えてこれを溶媒に溶解した後、触
媒を加えて水素雰囲気下で接触還元を行なう。
【００３４】本工程で使用する溶媒は、反応に悪影響を
及ぼさず、かつ、原料が反応に必要な程度に溶解し得る
ものであればこれには特別の制限はないが、例えば、
水、エタノール等の低級アルコール、酢酸などの低級脂
肪酸、酢酸エチルなどの低級エステル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等
を挙げることができる。また、これらには必要に応じて
塩酸、硫酸などの反応促進剤を加えることもできる。こ
れら溶媒の使用量にも、反応混合液が効率的に撹拌でき
る量であれば特別の制限はないが、例えば、通常、光学
活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸
（ＩＩ）１重量部に対して１〜１００重量部、好ましく
は５〜５０重量部の割合とすることができる。
及ぼさず、かつ、原料が反応に必要な程度に溶解し得る
ものであればこれには特別の制限はないが、例えば、
水、エタノール等の低級アルコール、酢酸などの低級脂
肪酸、酢酸エチルなどの低級エステル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等
を挙げることができる。また、これらには必要に応じて
塩酸、硫酸などの反応促進剤を加えることもできる。こ
れら溶媒の使用量にも、反応混合液が効率的に撹拌でき
る量であれば特別の制限はないが、例えば、通常、光学
活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸
（ＩＩ）１重量部に対して１〜１００重量部、好ましく
は５〜５０重量部の割合とすることができる。
【００３５】還元に使用する触媒は、反応を円滑に進め
得るものであれば、これには特別の制限はないが、例え
ば、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金およびニ
ッケルなどを挙げることができる。またこれらの触媒は
炭素などに担持されていてもよく、また、水を含んでい
てもよい。触媒の使用量は、目的の反応を完結できる量
であれば、これにも特別の制限はないが、例えば、通
常、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリ
ール酪酸（ＩＩ）１００モル当たり０．０１〜１０モ
ル、好ましくは０．１〜５モルの割合とすることができ
る。
得るものであれば、これには特別の制限はないが、例え
ば、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金およびニ
ッケルなどを挙げることができる。またこれらの触媒は
炭素などに担持されていてもよく、また、水を含んでい
てもよい。触媒の使用量は、目的の反応を完結できる量
であれば、これにも特別の制限はないが、例えば、通
常、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリ
ール酪酸（ＩＩ）１００モル当たり０．０１〜１０モ
ル、好ましくは０．１〜５モルの割合とすることができ
る。
【００３６】還元時の水素圧は、反応を円滑に進め得る
程度であれば、これには特別の制限はないが、１〜１５
０ｋｇｆ／ｃｍ２、好ましくは１〜２０ｋｇｆ／ｃｍ２
とすることができる。
程度であれば、これには特別の制限はないが、１〜１５
０ｋｇｆ／ｃｍ２、好ましくは１〜２０ｋｇｆ／ｃｍ２
とすることができる。
【００３７】反応温度は、反応が進行しかつ生成物が分
解しない温度であれば、これには特別の制限はないが、
例えば、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１
００℃とすることができる。
解しない温度であれば、これには特別の制限はないが、
例えば、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１
００℃とすることができる。
【００３８】還元反応終了後、触媒を濾別などで除去
し、溶媒を溜去などで除去することにより、４位カルボ
ニル基の還元された光学活性２−アシルオキシ−４−ア
リール酪酸を得る。
し、溶媒を溜去などで除去することにより、４位カルボ
ニル基の還元された光学活性２−アシルオキシ−４−ア
リール酪酸を得る。
【００３９】次に、この光学活性２−アシルオキシ−４
−アリール酪酸のアシル基の脱離は、例えば、酸、アル
カリなど適当な加水分解剤を使用してアシルオキシ部分
を加水分解してアシル基を除去することで行うことがで
き、このようにして目的の光学活性２−ヒドロキシ−４
−アリール酪酸（ＩＩＩ）を得ることができる。
−アリール酪酸のアシル基の脱離は、例えば、酸、アル
カリなど適当な加水分解剤を使用してアシルオキシ部分
を加水分解してアシル基を除去することで行うことがで
き、このようにして目的の光学活性２−ヒドロキシ−４
−アリール酪酸（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００４０】この加水分解反応は、例えば、上に説明し
た還元反応終了後、触媒及び溶媒を除去して得た残渣
に、水と、必要に応じて、例えば、低級アルコール、ア
セトンまたはジオキサンなどのような水と混合し得る有
機溶剤を加え、さらに酸またはアルカリを加えて加水分
解を行うことでできる。
た還元反応終了後、触媒及び溶媒を除去して得た残渣
に、水と、必要に応じて、例えば、低級アルコール、ア
セトンまたはジオキサンなどのような水と混合し得る有
機溶剤を加え、さらに酸またはアルカリを加えて加水分
解を行うことでできる。
【００４１】加水分解に使用する酸またはアルカリは、
反応を円滑に進め得るものであれば、これには特別の制
限はなく、例えば、硫酸、塩酸、水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウムなどを挙げることができる。
反応を円滑に進め得るものであれば、これには特別の制
限はなく、例えば、硫酸、塩酸、水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウムなどを挙げることができる。
【００４２】反応終了後、例えば、濃縮、抽出、洗浄な
どを適宜組み合わせる通常の方法で後処理を行なった
後、晶析、蒸留などにより精製することにより、目的と
する光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸（ＩＩ
Ｉ）を容易に単離することができる。
どを適宜組み合わせる通常の方法で後処理を行なった
後、晶析、蒸留などにより精製することにより、目的と
する光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸（ＩＩ
Ｉ）を容易に単離することができる。
【００４３】次に、本発明の第３に係わる製造方法につ
いて説明する。
いて説明する。
【００４４】この製造方法は、例えば、上に説明した本
発明の第１に係わる製造法によって製造することのでき
る光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−アリール酪
酸（ＩＩ）を、カルボニル基の接触還元反応、アシル基
の脱離反応及び置換基を有していてもよい炭素原子数１
〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルコール、または炭
素原子数７〜１２のアラルキルアルコールとのエステル
化反応に付することを特徴とする光学活性２−ヒドロキ
シ−４−アリール酪酸エステル（ＩＶ）の製造方法であ
る。
発明の第１に係わる製造法によって製造することのでき
る光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−アリール酪
酸（ＩＩ）を、カルボニル基の接触還元反応、アシル基
の脱離反応及び置換基を有していてもよい炭素原子数１
〜６の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルコール、または炭
素原子数７〜１２のアラルキルアルコールとのエステル
化反応に付することを特徴とする光学活性２−ヒドロキ
シ−４−アリール酪酸エステル（ＩＶ）の製造方法であ
る。
【００４５】還元反応を行うには、例えば、先に説明し
た本発明の第２に係わる製造方法におけると全く同様に
して、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−ア
リール酪酸（ＩＩ）から得られた光学活性２−アシルオ
キシ−４−アリール酪酸を通常エステル化に使用する溶
媒、例えばエチルエステルであればエタノールに溶解
し、酸触媒を加え、加熱還流することによりエステル化
を行なうことができる。この条件下では、アシル基はエ
ステル化と同時に加溶媒分解され目的とする光学活性２
−ヒドロキシ−４−アリール酪酸エステル（ＩＶ）を得
ることができる。
た本発明の第２に係わる製造方法におけると全く同様に
して、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−ア
リール酪酸（ＩＩ）から得られた光学活性２−アシルオ
キシ−４−アリール酪酸を通常エステル化に使用する溶
媒、例えばエチルエステルであればエタノールに溶解
し、酸触媒を加え、加熱還流することによりエステル化
を行なうことができる。この条件下では、アシル基はエ
ステル化と同時に加溶媒分解され目的とする光学活性２
−ヒドロキシ−４−アリール酪酸エステル（ＩＶ）を得
ることができる。
【００４６】溶媒の使用量は、反応混合液が効率的に攪
拌できる量であればこれには特別の制限はがなく、例え
ば、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリ
ール酪酸（ＩＩ）の重量に対して１〜１００倍重量、好
ましくは５〜５０倍重量とすることができる。
拌できる量であればこれには特別の制限はがなく、例え
ば、光学活性２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリ
ール酪酸（ＩＩ）の重量に対して１〜１００倍重量、好
ましくは５〜５０倍重量とすることができる。
【００４７】エステル化に使用する酸触媒にも、これが
反応を円滑に進め得るものであれば特別の制限はなく、
例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸および塩化水素などを挙げることができる。触媒の
使用量も、目的の反応を完結できる量であれば特別の制
限はなく、例えば、通常、光学活性２−アシルオキシ−
４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）１００モル当た
り０．１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルとする
ことができる。
反応を円滑に進め得るものであれば特別の制限はなく、
例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸および塩化水素などを挙げることができる。触媒の
使用量も、目的の反応を完結できる量であれば特別の制
限はなく、例えば、通常、光学活性２−アシルオキシ−
４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）１００モル当た
り０．１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルとする
ことができる。
【００４８】エステル化反応終了後は、例えば、濃縮、
抽出、洗浄などを適宜組み合わせる通常の方法で後処理
を行なった後、晶析、蒸留などにより精製することによ
り、目的とする光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール
酪酸エステル（ＩＶ）を容易に単離することができるこ
とは、その遊離酸（ＩＩＩ）の場合と同様である。
抽出、洗浄などを適宜組み合わせる通常の方法で後処理
を行なった後、晶析、蒸留などにより精製することによ
り、目的とする光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール
酪酸エステル（ＩＶ）を容易に単離することができるこ
とは、その遊離酸（ＩＩＩ）の場合と同様である。
【００４９】また、還元反応をエステル化に使用する溶
媒中で実施すれば、還元、脱アシル及びエステル化をあ
る程度同時に進行させることができる。
媒中で実施すれば、還元、脱アシル及びエステル化をあ
る程度同時に進行させることができる。
【００５０】最後に、本発明の第４に係わる物質自体に
ついて説明する。
ついて説明する。
【００５１】本発明に関する光学活性２−アシルオキシ
−４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）は、新規化合
物であるが、これらの中でも光学活性２−アシルオキシ
−４−オキソ−アリール酪酸（Ｖ）、特に、アリール基
がフェニル基でありおよび／または不斉炭素原子が
（Ｒ）一体を与える化合物が、エナラプリルなどの合成
中間体として有用なことは先に説明した通りである。
−４−オキソ−４−アリール酪酸（ＩＩ）は、新規化合
物であるが、これらの中でも光学活性２−アシルオキシ
−４−オキソ−アリール酪酸（Ｖ）、特に、アリール基
がフェニル基でありおよび／または不斉炭素原子が
（Ｒ）一体を与える化合物が、エナラプリルなどの合成
中間体として有用なことは先に説明した通りである。
【００５２】
【実施例】以下に実施例を示して本発明をより詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】実施例１：（Ｒ）−２−アセトキシ−４−
オキソ−４−フェニル酪酸の合成（Ｒ）−無水アセトキ
シコハク酸４．７４ｇおよびベンゼン２．３４ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した。この
溶液に、乾燥アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの塩化メチレ
ンに懸濁した無水塩化アルミニウム８．００ｇを液温が
０℃を超えないように、撹拌下、注意しながら加えた。
液温を−３℃〜０℃に保ち２２時間撹拌した後、６規定
塩酸５０ｍｌを加えて反応を停止した。
オキソ−４−フェニル酪酸の合成（Ｒ）−無水アセトキ
シコハク酸４．７４ｇおよびベンゼン２．３４ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した。この
溶液に、乾燥アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの塩化メチレ
ンに懸濁した無水塩化アルミニウム８．００ｇを液温が
０℃を超えないように、撹拌下、注意しながら加えた。
液温を−３℃〜０℃に保ち２２時間撹拌した後、６規定
塩酸５０ｍｌを加えて反応を停止した。
【００５４】水層を分離し、塩化メチレン層を水５０ｍ
ｌで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下溜去した。残渣
に酢酸イソプロピル５０ｍｌを加え、分離した水を分層
除去した後、減圧下に酢酸イソプロピルを溜去すること
により、粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−
フェニル酪酸４．７４ｇを淡黄色油状残渣として得た
が、これは、室温に放置すると結晶化した。これをエー
テルから再結晶して白色プリズム状結晶の（Ｒ）−２−
アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪酸を得た。
ｌで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下溜去した。残渣
に酢酸イソプロピル５０ｍｌを加え、分離した水を分層
除去した後、減圧下に酢酸イソプロピルを溜去すること
により、粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−
フェニル酪酸４．７４ｇを淡黄色油状残渣として得た
が、これは、室温に放置すると結晶化した。これをエー
テルから再結晶して白色プリズム状結晶の（Ｒ）−２−
アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪酸を得た。
【００５５】［α］２０ Ｄ＝−２１．１゜ （ｃ＝１、
エタノール）．１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．１２
（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、５．７５
（ｑ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，
１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７．５（ＭＨ＋）、２５
９．５（Ｈ＋Ｎａ＋）、４９５．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）．
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７６０、１７０２、１
６８８（Ｃ＝０）． ｍｐ：１１８〜１２１℃。
エタノール）．１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．１２
（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、５．７５
（ｑ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，
１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７．５（ＭＨ＋）、２５
９．５（Ｈ＋Ｎａ＋）、４９５．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）．
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７６０、１７０２、１
６８８（Ｃ＝０）． ｍｐ：１１８〜１２１℃。
【００５６】実施例２：（Ｓ）−２−アセトキシ−４−
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｓ）−無水アセトキシコハク酸１５．８１ｇおよびベ
ンゼン２３．４３ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却した。この溶液に、乾燥アルゴン雰
囲気下、無水塩化アルミニウム４０．００ｇを、撹拌
下、温度上昇に注意しながら加えた。液温を−２０℃に
保ち６時間撹拌した後、１規定塩酸１００ｍｌを温度が
３０℃を超えないように注意しながら加えて反応を停止
した。
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｓ）−無水アセトキシコハク酸１５．８１ｇおよびベ
ンゼン２３．４３ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却した。この溶液に、乾燥アルゴン雰
囲気下、無水塩化アルミニウム４０．００ｇを、撹拌
下、温度上昇に注意しながら加えた。液温を−２０℃に
保ち６時間撹拌した後、１規定塩酸１００ｍｌを温度が
３０℃を超えないように注意しながら加えて反応を停止
した。
【００５７】析出した全ての固形物が溶解するまで室温
で撹拌した後、水層を分離し、塩化メチレンを減圧下溜
去した。残渣を酢酸イソプロピル１５０ｍｌに溶解し、
水で洗浄した後、減圧下酢酸イソプロピルを溜去するこ
とにより、粗（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４
−フェニル酪酸１９．８６ｇの微黄色固体を得た。これ
をエタノールとｔ−ブチルメチルエーテルの混合液から
再結晶して白色プリズム状結晶の（Ｓ）−２−アセトキ
シ−４−オキソ−４−フェニル酪酸を得た。
で撹拌した後、水層を分離し、塩化メチレンを減圧下溜
去した。残渣を酢酸イソプロピル１５０ｍｌに溶解し、
水で洗浄した後、減圧下酢酸イソプロピルを溜去するこ
とにより、粗（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４
−フェニル酪酸１９．８６ｇの微黄色固体を得た。これ
をエタノールとｔ−ブチルメチルエーテルの混合液から
再結晶して白色プリズム状結晶の（Ｓ）−２−アセトキ
シ−４−オキソ−４−フェニル酪酸を得た。
【００５８】実施例３：（Ｒ）−２−アセトキシ−４−
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−無水アセトキシコハク酸４７．４４ｇおよびベ
ンゼン３５．１５ｇを塩化メチレン４５０ｍｌに溶解
し、−１６℃に冷却した。この溶液に、無水塩化アルミ
ニウム１２０．００ｇを、撹拌下、温度上昇に注意しな
がら加えた。液温を−１６℃に保ち６時間撹拌した後、
１規定塩酸３００ｍｌを温度が２０℃を越えないように
注意しながら加えて反応を停止した。
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−無水アセトキシコハク酸４７．４４ｇおよびベ
ンゼン３５．１５ｇを塩化メチレン４５０ｍｌに溶解
し、−１６℃に冷却した。この溶液に、無水塩化アルミ
ニウム１２０．００ｇを、撹拌下、温度上昇に注意しな
がら加えた。液温を−１６℃に保ち６時間撹拌した後、
１規定塩酸３００ｍｌを温度が２０℃を越えないように
注意しながら加えて反応を停止した。
【００５９】析出した全ての固形物が溶解するまで室温
で撹拌し、さらに酢酸イソプロピル１００ｍｌを加えて
短時間撹拌した後、水層を分離し、有機層を減圧下に濃
縮した。得られたスラリーに酢酸イソプロピル４５０ｍ
ｌを加え、全ての結晶が溶解するまで撹拌した後、水で
洗浄した。液量が約３００ｍｌになるまで酢酸イソプロ
ピル層を減圧濃縮し、濃縮液と同容量のｎ−ヘキサンを
加えた後、５℃に冷却下し、この温度で一夜撹拌した。
スラリーを分離、乾燥して（Ｒ）−２−アセトキシ−４
−オキソ−４−フェニル酪酸の白色結晶６２．７０ｇを
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度（標品による定量値）
は１００．８％、そして光学純度は１００％ｅｅであっ
た。
で撹拌し、さらに酢酸イソプロピル１００ｍｌを加えて
短時間撹拌した後、水層を分離し、有機層を減圧下に濃
縮した。得られたスラリーに酢酸イソプロピル４５０ｍ
ｌを加え、全ての結晶が溶解するまで撹拌した後、水で
洗浄した。液量が約３００ｍｌになるまで酢酸イソプロ
ピル層を減圧濃縮し、濃縮液と同容量のｎ−ヘキサンを
加えた後、５℃に冷却下し、この温度で一夜撹拌した。
スラリーを分離、乾燥して（Ｒ）−２−アセトキシ−４
−オキソ−４−フェニル酪酸の白色結晶６２．７０ｇを
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、純度（標品による定量値）
は１００．８％、そして光学純度は１００％ｅｅであっ
た。
【００６０】実施例４：（Ｓ）−２−アセトキシ−４−
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−無水アセトキシコハク酸を（Ｓ）−無水アセト
キシコハク酸に代えた以外は実施例３におけると全く同
じ操作を行い、（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−
４−フェニル酪酸の白色結晶５９．５３ｇを得た。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、純度（標品による定量値）は９８．５
８％、そして光学純度は１００％ｅｅであった。
オキソ−４−フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−無水アセトキシコハク酸を（Ｓ）−無水アセト
キシコハク酸に代えた以外は実施例３におけると全く同
じ操作を行い、（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−
４−フェニル酪酸の白色結晶５９．５３ｇを得た。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、純度（標品による定量値）は９８．５
８％、そして光学純度は１００％ｅｅであった。
【００６１】実施例５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチルの合成 （Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸６０．００ｇをエタノール３８０ｍｌに溶解し、硫酸
１．３１ｇおよび５％パラジウム炭素（５０％含水）
５．４１ｇを加え、水素雰囲気下、２０℃で２０時間撹
拌した。パラジウム炭素を濾別後、硫酸をさらに２．６
２ｇ加え、１６時間加熱還流を行った。溶媒を減圧溜去
し、再びエタノール３８０ｍｌを加え、さらに４時間加
熱還流を行った。
フェニル酪酸エチルの合成 （Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸６０．００ｇをエタノール３８０ｍｌに溶解し、硫酸
１．３１ｇおよび５％パラジウム炭素（５０％含水）
５．４１ｇを加え、水素雰囲気下、２０℃で２０時間撹
拌した。パラジウム炭素を濾別後、硫酸をさらに２．６
２ｇ加え、１６時間加熱還流を行った。溶媒を減圧溜去
し、再びエタノール３８０ｍｌを加え、さらに４時間加
熱還流を行った。
【００６２】反応終了後、エタノールを減圧溜去して得
た油状残渣に５００ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５
％重曹水２５０ｍｌ及び水２５０ｍｌで順次洗浄した
後、減圧下に濃縮することにより（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸エチルを酢酸イソプロピル溶液と
して得た。ＨＰＬＣ分析の結果、収量は４８．０２ｇ、
純度（面積百分率）は９９．８％、そして光学純度は１
００％ｅｅであった。
た油状残渣に５００ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５
％重曹水２５０ｍｌ及び水２５０ｍｌで順次洗浄した
後、減圧下に濃縮することにより（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸エチルを酢酸イソプロピル溶液と
して得た。ＨＰＬＣ分析の結果、収量は４８．０２ｇ、
純度（面積百分率）は９９．８％、そして光学純度は１
００％ｅｅであった。
【００６３】実施例６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチルの合成 （Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸１６．４０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、硫酸
０．３５ｇおよび５％パラジウム炭素（５０％含水）
１．５５ｇを加え、水素雰囲気下、２０℃で４０時間撹
拌した。パラジウム炭素を濾別後、硫酸をさらに０．７
１ｇ加え、１６時間加熱還流を行った。溶媒を減圧溜去
し、再びエタノール１００ｍｌを加え、さらに４時間加
熱還流を行った。
フェニル酪酸エチルの合成 （Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸１６．４０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、硫酸
０．３５ｇおよび５％パラジウム炭素（５０％含水）
１．５５ｇを加え、水素雰囲気下、２０℃で４０時間撹
拌した。パラジウム炭素を濾別後、硫酸をさらに０．７
１ｇ加え、１６時間加熱還流を行った。溶媒を減圧溜去
し、再びエタノール１００ｍｌを加え、さらに４時間加
熱還流を行った。
【００６４】反応終了後、エタノールを減圧溜去して得
た油状残渣に１４０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５
％重曹水７０ｍｌ及び水７０ｍｌで順次洗浄した後、減
圧下に濃縮することにより（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸エチルを酢酸イソプロピル溶液として得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、収量は１３．１１ｇ、純度
（面積百分率）は９９．２％、そして光学純度は１００
％ｅｅであった。
た油状残渣に１４０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５
％重曹水７０ｍｌ及び水７０ｍｌで順次洗浄した後、減
圧下に濃縮することにより（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸エチルを酢酸イソプロピル溶液として得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、収量は１３．１１ｇ、純度
（面積百分率）は９９．２％、そして光学純度は１００
％ｅｅであった。
【００６５】実施例７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸２．３６ｇを酢酸１５ｍｌに溶解し、５％パラジウム
炭素（５０％含水）０．２１ｇを加え、水素雰囲気下、
６０℃で２４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別後、
溶媒を溜去して得た（Ｒ）−２−アセトキシ−４−フェ
ニル酪酸に１規定塩酸３０ｍｌを加え、撹拌下に３時
間、加熱還流した。
フェニル酪酸の合成 （Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ−４−フェニル酪
酸２．３６ｇを酢酸１５ｍｌに溶解し、５％パラジウム
炭素（５０％含水）０．２１ｇを加え、水素雰囲気下、
６０℃で２４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別後、
溶媒を溜去して得た（Ｒ）−２−アセトキシ−４−フェ
ニル酪酸に１規定塩酸３０ｍｌを加え、撹拌下に３時
間、加熱還流した。
【００６６】反応液を氷浴中で冷却しつつ撹拌すること
により（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が白
色結晶として析出した。これを濾取し、乾燥後の収量は
１．４５ｇ、そして光学純度１００％ｅｅであった。
により（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が白
色結晶として析出した。これを濾取し、乾燥後の収量は
１．４５ｇ、そして光学純度１００％ｅｅであった。
【００６７】実施例８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチルの合成 実施例１で得た粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ
−４−フェニル酪酸１．００ｇを酢酸１０ｍｌに溶解
し、５％パラジウム炭素（５０％含水）０．３６ｇを加
え、水素雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。パラジ
ウム炭素を濾別後、酢酸を減圧下に溜去することにより
残渣として得た（Ｒ）−２−アセトキシ−４−フェニル
酪酸を、エタノール２５ｍｌに溶解し、触媒として硫酸
４滴を加え、６時間加熱還流を行った後、エタノールを
減圧溜去し、再びエタノール２５ｍｌを加え、さらに５
時間加熱還流を行った。
フェニル酪酸エチルの合成 実施例１で得た粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキソ
−４−フェニル酪酸１．００ｇを酢酸１０ｍｌに溶解
し、５％パラジウム炭素（５０％含水）０．３６ｇを加
え、水素雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。パラジ
ウム炭素を濾別後、酢酸を減圧下に溜去することにより
残渣として得た（Ｒ）−２−アセトキシ−４−フェニル
酪酸を、エタノール２５ｍｌに溶解し、触媒として硫酸
４滴を加え、６時間加熱還流を行った後、エタノールを
減圧溜去し、再びエタノール２５ｍｌを加え、さらに５
時間加熱還流を行った。
【００６８】反応終了後、エタノールを減圧溜去して得
た油状残渣に３０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５％
重曹水２５ｍｌ、水２５ｍｌ、で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別
した後、減圧下、酢酸イソプロピルを溜去することによ
り（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルを
含む油状残渣０．８３ｇを得た。これをＨＰＬＣで分析
したところ（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エチルの含量は６４．５％であった。
た油状残渣に３０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、５％
重曹水２５ｍｌ、水２５ｍｌ、で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別
した後、減圧下、酢酸イソプロピルを溜去することによ
り（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルを
含む油状残渣０．８３ｇを得た。これをＨＰＬＣで分析
したところ（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エチルの含量は６４．５％であった。
【００６９】実施例９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸の合成 実施例８と同様に粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキ
ソ−４−フェニル酪酸１．００ｇを還元して（Ｒ）−２
−アセトキシ−４−フェニル酪酸を得、これに１規定塩
酸１５ｍｌを加え、１時間、撹拌下に加熱還流した。
フェニル酪酸の合成 実施例８と同様に粗（Ｒ）−２−アセトキシ−４−オキ
ソ−４−フェニル酪酸１．００ｇを還元して（Ｒ）−２
−アセトキシ−４−フェニル酪酸を得、これに１規定塩
酸１５ｍｌを加え、１時間、撹拌下に加熱還流した。
【００７０】反応液をＨＰＬＣで分析したところ０．５
４ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が生
成していた。反応液を熱時濾過し、少量の不溶物を除い
た後、氷浴中で冷却することにより、（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸が白色結晶として析出した。
これを濾取し、乾燥した後の収量は０．４５ｇであっ
た。
４ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が生
成していた。反応液を熱時濾過し、少量の不溶物を除い
た後、氷浴中で冷却することにより、（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸が白色結晶として析出した。
これを濾取し、乾燥した後の収量は０．４５ｇであっ
た。
【００７１】
【発明の効果】本発明の方法により、純度の高い光学活
性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステ
ルを、容易かつ非常に高収率に製造することが可能にな
った。従って、本発明の方法は、医薬品等の中間体とし
て有用な化合物である光学活性２−ヒドロキシ−４−ア
リール酪酸またはそのエステルを工業的に製造するため
の極めて有利な方法である。
性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステ
ルを、容易かつ非常に高収率に製造することが可能にな
った。従って、本発明の方法は、医薬品等の中間体とし
て有用な化合物である光学活性２−ヒドロキシ−４−ア
リール酪酸またはそのエステルを工業的に製造するため
の極めて有利な方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/293 Ｃ０７Ｃ 67/293 67/317 67/317 69/157 69/157 69/732 69/732 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 中野 敬 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１番１号 味 の素株式会社中央研究所内 (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１番１号 味 の素株式会社中央研究所内
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される光学活性無
水アシルオキシコハク酸を、ルイス酸（触媒）の存在
下、置換基を有していてもよい炭素原子数４〜１０の芳
香族化合物と反応させることを特徴とする下記一般式
（ＩＩ）で示される光学活性２−アシルオキシ−４−オ
キソ−４−アリール酪酸の製造方法。 【化１】 ただし、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１はハロゲン原子で置
換されていてもよい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖も
しくは環状脂肪族アシル基、または炭素原子数７〜１１
の芳香族アシル基を、そして＊は不斉炭素原子を示す。
また、上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１はハロゲン原子で置
換されていてもよい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖も
しくは環状脂肪族アシル基、または炭素原子数７〜１１
の芳香族アシル基を、Ｒ２は置換基を有していても良い
炭素原子数４〜１０のアリール基を、そして＊は不斉炭
素原子を示す。 - 【請求項２】 Ｒ１がアセチル基である請求項１記載の
製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ２がフェニル基である請求項１または
２記載の製造方法。 - 【請求項４】 ルイス酸が無水塩化アルミニウムである
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項５】 下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を、
４位カルボニル基の接触還元反応及びアシル基の脱離反
応に付することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で示
される光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸の製
造方法。 【化２】 ただし、上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１はハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖
もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原子数７〜１
１の芳香族アシル基を、Ｒ２は置換基を有していてもよ
い炭素原子数４〜１０のアリール基を、そして＊は不斉
炭素原子を示す。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２
は置換基を有していてもよい炭素原子数４〜１０のアリ
ール基を、そして＊は不斉炭素原子を示す - 【請求項６】 下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
２−アシルオキシ−４−オキソ−４−アリール酪酸を４
位カルボニル基の接触還元反応、アシル基の脱離反応、
及び置換基を有してもよい炭素原子数１〜６の直鎖、分
岐鎖もしくは環状アルキルアルコール、または炭素原子
数７〜１２のアラルキルアルコールとのエステル化反応
に付すことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で示される
光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸エステルの
製造方法。 【化３】 ただし、上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１はハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖
もしくは環状脂肪族アシル基、または炭素原子数７〜１
１の芳香族アシル基を、Ｒ２は置換基を有してもよい炭
素原子数４〜１０のアリール基を、そして＊は不斉炭素
原子を示す。また、上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ２は置換
基を有していてもよい炭素原子数４〜１０のアリール基
を、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素原子数１〜６の直
鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、または炭素原子数
７〜１２のアラルキル基を、そして＊は不斉炭素原子を
示す。 - 【請求項７】 前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物がいずれも（Ｒ）一体である請求
項１〜６のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項８】 下記一般式（Ｖ）で示される光学活性２
−アシルオキシ−４−オキソ−４−フェニル酪酸。 【化４】 ただし、上記一般式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換され
ていてもよい炭素原子数２〜７の直鎖、分岐鎖もしくは
環状脂肪族アシル基、または炭素原子数７〜１１の芳香
族アシル基を、そして＊は不斉炭素原子を示す。 - 【請求項９】 Ｒ１がアセチル基である請求項８記載の
化合物。 - 【請求項１０】 （Ｒ）一体である請求項８または９
記載の化合物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19264896A JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 1996-06-19 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
| US08/698,730 US5959139A (en) | 1995-08-22 | 1996-08-16 | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester |
| EP96306057A EP0759424B1 (en) | 1995-08-22 | 1996-08-20 | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor |
| DE69608862T DE69608862T2 (de) | 1995-08-22 | 1996-08-20 | Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Hydroxy-4-Arylbuttersäure oder deren Ester und Zwischenprodukt dafür |
| AT96306057T ATE193882T1 (de) | 1995-08-22 | 1996-08-20 | Verfahren zur herstellung einer optisch aktiven 2-hydroxy-4-arylbuttersäure oder deren ester und zwischenprodukt dafür |
| ES96306057T ES2148689T3 (es) | 1995-08-22 | 1996-08-20 | Procedimiento para producir acido 2-hidroxi-4-arilbutirico opticamente activo, o su ester, e intermedio para su preparacion. |
| US09/340,692 US6087526A (en) | 1995-08-22 | 1999-06-29 | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester |
| US09/477,740 US6258975B1 (en) | 1995-08-22 | 2000-01-05 | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-213431 | 1995-08-22 | ||
| JP21343195 | 1995-08-22 | ||
| JP19264896A JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 1996-06-19 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09118646A true JPH09118646A (ja) | 1997-05-06 |
| JP3915015B2 JP3915015B2 (ja) | 2007-05-16 |
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ID=26507445
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19264896A Expired - Fee Related JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 1996-06-19 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5959139A (ja) |
| EP (1) | EP0759424B1 (ja) |
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| DE (1) | DE69608862T2 (ja) |
| ES (1) | ES2148689T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7094920B2 (en) | 2001-05-21 | 2006-08-22 | Fermenta Biotech Limited | Stereoselective synthesis of 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid esters |
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|---|---|---|---|---|
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| US20060293517A1 (en) * | 2003-03-06 | 2006-12-28 | Yatendra Kumar | Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation |
| CN100335457C (zh) * | 2005-09-08 | 2007-09-05 | 上海交通大学 | 3－位手性羟基被保护的3，4－二羟基丁酸酯及其制备方法 |
| US20090181723A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Koncelik Jr Lawrence J | Apparatus and method for providing audio signal and/or visual indications of cell phone signal quality or signal strength |
| CN109929885B (zh) * | 2019-03-06 | 2022-07-15 | 江苏惠利生物科技有限公司 | 一种利用酶膜反应器耦合萃取制备r-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法 |
| KR20230165238A (ko) | 2021-04-02 | 2023-12-05 | 제넨테크, 인크. | 비시클릭 케톤 화합물 제조 공정 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US329156A (en) | 1885-10-27 | Combination square and gage | ||
| US4785089A (en) | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| ATE80147T1 (de) * | 1987-02-26 | 1992-09-15 | Merrell Dow Pharma | Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure. |
| GB2210364A (en) * | 1987-09-29 | 1989-06-07 | Ici Plc | Cyclopropane ring-containing tertiary amine derivatives |
| US4904822A (en) * | 1988-02-19 | 1990-02-27 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the optical resolution of (+)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid |
| JP2688528B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1997-12-10 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アルキルエステルの製造法 |
| JPH0418050A (ja) | 1990-05-10 | 1992-01-22 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 |
| US5225408A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
| DE59309554D1 (de) | 1992-04-02 | 1999-06-10 | Novartis Ag | Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren |
| JPH05286890A (ja) * | 1992-04-07 | 1993-11-02 | Toray Ind Inc | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 |
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-
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