TW575541B - Methods for producing acylphenylalanine - Google Patents

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575541 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關可簡便而尚純度的製造作爲醫藥品等之 原料，有用性甚高之醯基苯丙胺酸之製造方法。 技術背景 醯基胺基酸之製造方法有使用對應於醯基之羧酸及胺 基酸酯與二環己基碳化二亞胺（D c C )等縮合劑反應後 ’將酯加水分解之方法係可獲得不純物最少之醯基胺基酸 之方法。然而此等方法非先調製胺基酸酯不可，且因必須 使用高價之縮合劑，而有製造成本高之缺點。 使用胺基酸替代胺基酸酯而製造醯基胺基酸之方法， 亦有使用羧酸及N -羥基琥珀醯亞胺與D C C等成爲活性 酯後，與胺基酸反應之方法，因仍須使用高價之縮合劑， 且收率亦不高而使製造成本變高。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目前，以低成本製造醯基胺基酸之方法，係使醯基氯 與胺基酸於水性溶劑中鹼性條件下反應之肯-鮑氏反應（ Schotten-Baumann reaction)爲工業上最優位者，而使用於 製造各種醯基胺基酸。 然而，可斷定該肯-鮑氏反應應用於製造醯基苯丙胺 酸時，於反應中會生成不純物，且不容易去除。 發明之揭示 因此，本發明之目的係提供使用工業上優位之反應肯 -鮑氏反應製造醯基苯丙胺酸時，可抑制不純物生成之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 _ 575541 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明人等詳細檢視有關使用肯-鮑氏反應製造醯基 苯丙胺酸時所副加生成之不純物，得知係醯基苯丙胺酸再 進一步與苯丙胺酸結合而生成之醯基苯丙胺醯苯丙胺酸（ A c P P )。 因此，爲抑制此A c P P之生成進行種種硏究，結果 意外的發現於反應中使用氫氧化鉀做爲反應中之中和劑即 可輕易的達成目的而完成本發明。本發明係包括以下各發 明。 (1 )醯基苯丙胺酸之製造方法，係包括使醯基氯與 苯丙胺酸於有機溶劑與水之混合溶劑中，於使用氫氧化鉀 保持爲鹼性之條件下進行反應。 (2 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 混合溶劑之P Η爲1 2 · 5以上者。 (3 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 混合溶劑之Ρ Η爲1 3 . 5以上者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 混合溶劑中之有機溶劑與水之混合比率爲體積比1 〇 : 9〇至80:2〇者。 (5 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 混合溶劑中之有機溶劑與水之混合比率爲體積比1 5 : 85 至 40 : 6 ◦者。 (6 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 之醯基氯爲碳數2至2 2之飽和或不飽和醯基氯者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 5 - 575541 A7 B7 五、發明説明（3 ) (7 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 之醯基氯係選自己醯氯、辛醯氯、癸醯氯、月桂醯氯、肉 萱蔻醯氯、棕櫚醯氯、硬脂醯氯、油醯氯、環己羰基氯、 甲基環己羰基氯、乙基環己羰基氯、丙基環己羰基氯、異 丙基環己羰基氯、苯醯氯、甲苯隨氯、水楊醯氯、肉桂醯 氯、萘醯氯、煙醯氯所成組群者。 (8 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 之醯基氯爲異丙基環己羰基氯者。 (9 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上述 混合溶劑中之有機溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、二噁烷 、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇及異丙醇所成組群者。 (1 0 )第（1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法，上 述混合溶劑中之有機溶劑係丙酮者。 (1 1 ) 一種醯基苯丙胺酸之製造方法，包括於有機 溶劑與水之混合溶劑中，於含有苯丙胺酸與氫氧化鉀之溶 液中以氫氧化鉀維持該溶液之ρ Η爲驗性並同時滴加醯基 氯之方法。 (1 2 )第（1 1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法， 其pH係12.5以上者。 (1 3 )第（1 1 )項之醯基苯丙胺酸之製造方法， 上述混合溶劑中之有機溶劑與水之混合比率爲體積比i 〇 ·· 9 0 至 8 0 : 2 0 者。 本發明所使用之醯基氯並無特別限定，但通常爲@ ^ 2至2 2，較好爲6至1 8之飽和或不飽和醯基氯。可例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575541 A7 ____B7_____ 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 示如己酸、辛酸 '癸酸、月桂酸、肉萱蔻酸、棕櫚酸、硬 脂酸、油酸等衍生自脂肪酸之醯基氯，環己羰基氯、甲基 環己羰基氯、乙基環己羰基氯、丙基環己羰基氯、異丙基 環己羰基氯、苯醯氯、甲苯醯氯、水楊醯氯、肉桂醯氯、 萘醯氯、煙醯氯等，此等亦可具有取代基。 又，本發明之醯基氯除了上述之烷基羰基氯、芳基羰 基氯之外，亦包括甲氧基羰基氯、第三丁氧基羰基氯等烷 氧基羰基氯及苯甲氧基羰基氯等芳氧基羰基氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應中P Η之調整係使用氫氧化鉀水溶液。反應中之 Ρ Η只要爲1 〇以上則反應可進行而無問題，ρ Η更高時 由於抑制A c Ρ Ρ之生成而更佳。較佳之ρ Η爲1 2以上 ，更好爲1 2 · 5以上，特別爲1 3以上，最好爲 1 3 . 5以上。但若ρ Η超過1 4則因反應液會著色，希 望避免著色之情況下必須注意。調整ρ Η時即使有超出上 述範圍之情況，只要是暫時性則並無特別惡劣影響之問題 。又’此處之Ρ Η値係使用玻璃電極之ρ Η計所示之指示 値。氫氧化鉀水溶液之濃度並無特別限制，通常以重量基 準計爲2至5 0%，較好爲5至2 5%。 與水混合使用之有機溶劑可具體例舉如丙酮、甲基乙 基酮、二ti惡院 '四氫咲喃、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等 ，而以丙酮最佳。 有機溶劑與水之混合比率係視所用醯基鹵而異，並無 規定，但一般爲1〇·· 90至8〇：20 ，較好爲15 : 8 5至4 0 : 6 0。有機溶劑之比例較低時雖有抑制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I7T -- 575541 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A c P P生成之傾向，但醯基較大而目的化合物之疏水性 高之情況，爲防止反應中會析出而固化則必須提高有機溶 劑之比例。又，此處之比例係表示反應開始時添加之水及 氫氧化鉀水溶液與有機溶劑之體積比。 有關反應溫度及濃度亦係視所用醯基鹵、有機溶劑而 異，但一般並無規定，反應溫度通常爲一 5至2 5 t：，較 好爲0至1 5°C，反應濃度通常爲1至2 0%，較好爲2 至1 0 %。此等可就收率、操作性及生產性等觀點而決定 適當之條件。 反應方法例如可採用將苯丙胺酸以約等莫爾量氫氧化 鉀之水溶液溶解於水中並添加有機溶劑後，再一邊添加氫 氧化鉀水溶液調整p Η，一邊於攪拌下滴加醯基氯之方法 .。滴加時間以1 5分鐘至2小時左右爲佳。此處反應所用 之苯丙胺酸及反式-異丙基環己羰基氯等醯基氯之莫爾比 爲〇.5對1至2對1 ，較好以〇.9對1至1 . 5對1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲宜。反應中苯丙胺酸及反式-異丙基環己羰基氯等醯基 氯之濃度係各自爲上述比率範圍內時，換算爲苯丙胺酸濃 度較好爲2重量％至1 5重量％。生成之醯基苯丙胺酸係 藉鹽酸等將反應液調整爲酸性而晶析，濾取該結晶，水洗 而可獲得。 實施例 下文以實施例具體說明本發明，但本發明並非受限於 此等實施例者。 氏張尺度適财關家縣（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 575541 A7 ___87 _______ 五、發明説明（6 ) 實施例1 於4·2公克苯丙胺酸中添加17毫升水及10.5 毫升之1 0 %氫氧化鉀水溶液，溶解之，於其中添加5 0 毫升丙酮並冷卻至- 1 〇 °C。於其中滴加5 . 5公克（純 度約9 5%)反式一 4 一異丙基環己羰基氯，同時以1 〇 %氫氧化鉀水溶液調整pH成爲10·5至11·〇而進 行反應。該反應液以Η P L C進行分析，求得目的化合物 (反式- 4 -異丙基環己羰基苯丙胺酸）對不純物〔反式 一 4 -異丙基環己羰基苯丙胺醯基苯丙胺酸（I ΡΡ)〕 之面積比。結果示於表1。 實施例2至6 使用1 0 %氫氧化鉀水溶液與實施例1同樣操作，依 據表1所示之有機溶劑濃度及反應時之ρ Η進行反應，與 實施例1同樣以Η P L C進行分析。結果示於表1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 實施例 驗 有機溶劑 pH IPP 1 KOH 70%丙酮 10.5 至 11 0.6 2 KOH 60%丙酮 12 至 13 0.5 3 KOH 50%丙酮 12 至 13 0.3 4 KOH 40%丙酮 12 至 13 0.13 5 KOH 3 0 %丙酮 12 至 13 0.08 6 KOH 20%丙酮 12 至 13 0.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9 - 575541 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 五、發明説明（7 ) 實施例7至9 於4公克苯丙胺酸中添加4 4毫升水及1 6毫升之 1 ◦ %氫氧化鉀水溶液，溶解之，於其中添加1 5毫升丙 酮並冷卻至一 1 〇 °C。於其中滴加5 . 3公克反式一 4 一 異丙基環己羰基氯，同時以1 〇 %氫氧化鉀水溶液調整 P Η成爲表3所示之値而進行反應。該反應液與實施例1 同樣以Η P L C進行分析。結果示於表2。 表2

實施例 鹼 有機溶劑 pH ΙΡΡ 7 ΚΟΗ 20%丙酮 12 至 12.5 0.13 8 ΚΟΗ 2 0 %丙酮 13 至 13·2 0.07 9 ΚΟΗ 20%丙酮 13.7 至 13.8 ND 實施例1 0至1 2 與實施例7至9同樣操作，改變有機溶劑之濃度並於 Ρ Η 1 3 · 6至1 3 . 9下進行反應。反應液與實施例1 同樣以Η P L C進行分析。結果示於表3。 表3 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 奮 實施例 鹼 有機溶劑 pH IPP 10 ΚΟΗ 2 0 %丙酮 13.6 至 13.9 ND 11 ΚΟΗ 3 0 %丙酮 13.6 至 13.9 ND 12 ΚΟΗ 4 0 %丙酮 13.6 至 13.9 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -10- 575541 A7 ________ B7 __ 五、發明説明（8 ) 比較例1 於4 . 2公克苯丙胺酸中添加1 7毫升水及1 〇 · 5 毫升之1 0 %氫氧化鈉水溶液，溶解之，於其中添加5 0 毫升丙酮並冷卻至約- 1 〇 °C。於其中滴加5 . 5公克（ 純度約9 5 % )反式一 4 一異丙基環己羰基氯，同時以 1 0%氫氧化鈉水溶液調整pH成爲1 0至1 〇 · 5而進 行反應。該反應液以Η P L C進行分析，求得目的化合物 (反式- 4 -異丙基環己羰基苯丙胺酸）對不純物〔反式 一 4 -異丙基環己羰基苯丙胺醯基苯丙胺酸（I ΡΡ)〕 之面積比。結果不於表4。 比較例2至5 與比較例1同樣操作，使用1 0 %氫氧化鈉水溶液並 改變有機溶劑之比率及反應時之ρ Η而進行反應，反應液 與比較例1同樣以Η P L C進行分析。結果示於表4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 貫施例 鹼 有機溶劑 pH ΙΡΡ 1 NaOH 65%丙酮 10 至 10·5 1.9 2 NaOH 65%二噁烷 10 至 10.5 1.6 3 NaOH 65%乙腈 10 至 10·5 1.8 4 NaOH 6 5 %丙酮 12 至 12.5 3.5 5 NaOH 75%丙酮 10 至 10.5 3.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -11 _ 575541 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) 比較表1至表4所記載各實施例及各比較例之結果可 知’反應時藉由使用氫氧化鉀水溶液作爲鹼可大幅抑制不 純物I p P之生成。又，由使用氫氧化鉀水溶液作爲鹼之 實施例1至6可明白，有機溶劑（丙酮）之濃度較低時可 抑制I P P之生成。然而，若係使用實施例1至6之原料 物質之方法時，若丙酮溶劑之使用量低於實施例1至6時 ’例如低於1 0 %時確認反應液會固化而難以繼續進行反 應。 依據本發明之製造法，使用工業上優位之肯-鮑氏反 應’即可簡便的製造高純度之醯基苯丙胺酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 12 _

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 i 1 . 一種醯基苯丙胺酸之製造方法，係包括將醯基鹵 與苯丙胺酸於有機溶劑與水之混合溶劑中，使甩氫氧化鉀 保持於鹼性條件下進行反應而製造者。 2 _如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該混合溶劑之p Η爲1 2 · 5以上者。 3 ·如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該混合溶劑之ρ Η爲1 3 . 5以上者。 4 ·如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該混合溶劑中有機溶劑與水之混合比率爲體'積比 10:9 ◦至 80:2 〇者。 5 .如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該混合溶劑中有機溶劑與水之混合比率爲體積比 15:85 至 4〇：60 者。 6 ·如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該醯基氯爲碳數2至2 2之飽和或不飽和醯基氯 者。 7 .如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該醯基氯係選自己醯氯、辛醯氯、癸醯氯、月桂 醯氯、肉豈蔻醯氯、棕櫚醢氯、硬脂醯氯、油醯氯、環己 羰基氯、甲基環己羰基氯、乙基環己羰基氯、丙基環己羰 基氯、異丙基環己羰基氯、苯醯氯、甲苯醯氯、水楊醯氯 、肉桂醯氯、萘醯氯及煙醯氯所成組群者。 8 .如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法，其中該醯基氯爲異丙基環己羰基氯者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） —裝·— -----—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 575541 2 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第1項之醯基苯丙胺酸之製造方 法’其中遂混合溶劑中之有機溶劑係選自丙酮、甲基乙基 酮、一噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇及異丙醇所成 組群者。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之醯基苯丙胺酸之製造 方法’其中該混合溶劑中之有機溶劑爲丙酮者。 1 1 _ 一種醯基苯丙胺酸之製造方法，係於有機溶劑 與水之混合溶劑中，於含有苯丙胺酸及氫氧化鉀之溶液中 ’以氫氧化鉀保持該溶液之p Η於鹼性下且同時滴加―醯基 氣而製造者。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之醯基苯丙胺酸之製 造方法，其中之ΡΗ爲12·5以上者。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之醯基苯丙胺酸之製 造方法，其中該混合溶劑中有機溶劑與水之混合比率爲體 積比10 : 90至80 : 20者。 II (1— -^n· -^in · ·」—^1» -»ί βίΒ 3Τ.ΙΒ n anift -1 -fl Βϋαι \ .) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _彳4 -