CN101415668B - 羧酸酰氯化合物的制造方法 - Google Patents

Abstract

下述通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在下述通式(II)表示的脲化合物的存在下，使下述通式(I)表示的羧酸化合物与酰基氯试剂反应。该方法能够以反应速度快、纯度高、或者收率高的方式来制造羧酸酰氯化合物。用该方法制造的羧酸酰氯化合物可以作为用于制造D-苯丙氨酸衍生物的中间体来应用，所述D-苯丙氨酸衍生物可以用作糖尿病治疗药物。通式(I)

(式中，环A表示环己烷环或者苯环，R¹表示碳原子数为1～6的烷基。)通式(II)

(式中，R²～R⁶分别独立表示氢原子或者碳原子数为1～3的烷基。另外，R⁵与R⁶也可以结合，此时-R⁵-R⁶-表示亚乙基等。)。通式(III)

Description

羧酸酰氯化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及作为用于制造D-苯丙氨酸衍生物的中间体使用的羧酸酰氯化合物的制造方法，和使用了该羧酸酰氯化合物的D-苯丙氨酸衍生物的制造，所述D-苯丙氨酸衍生物具有血糖降低作用，可以用作糖尿病治疗药物。

背景技术

含有N-(反式-4-异丙基环己基甲酰基)-D-苯丙氨酸(那格列奈nateglinide)的D-苯丙氨酸衍生物具有血糖降低作用，可以用作糖尿病治疗药物，这已经记述在专利文献1中。

另外，在专利文献2中，公开了含有使反式-4-异丙基环己烷甲酰氯(以下称作ICCC)与苯丙氨酸(Phe)反应的肖-鲍氏法的、苯丙氨酸衍生物的合成法，那格列奈可以如下述那样来合成。

即，含有ICCC的羧酸酰氯可以作为D-苯丙氨酸衍生物的制造中间体来应用，所述D-苯丙氨酸衍生物可以用作糖尿病治疗药物。

已知有各种合成反式-4-异丙基环己烷甲酰氯(ICCC)的方法，所述反式-4-异丙基环己烷甲酰氯(ICCC)可以作为上述那格列奈的合成原料来使用，在专利文献3中，列举了使五氯化磷或三氯化磷等磷氯化物或亚硫酰氯作用于作为相应羧酸的反式-4-异丙基环己烷甲酸(以下称作为ICC)的、如下述所示的方法。

但是，依然期望一种更优异的、例如反应速度快、产物纯度高、或者产物收率高的含有ICCC的羧酸酰氯化合物的制造方法。

专利文献1：特公平4-15221号公报

专利文献2：WO02/32853号公报

专利文献3：特开平7-17899号公报

发明内容

本发明的目的在于提供反应速度快、产物纯度高、或者产物收率高的羧酸酰氯化合物的制造方法。

本发明的目的还在于经由上述羧酸酰氯化合物的制造方法而提供那格列奈等D-苯丙氨酸衍生物的有效制造方法。

本发明人们为了实现上述目的而进行努力研究，结果发现当在具有特定脲结构的化合物的存在下进行羧酸化合物与亚硫酰氯等酰基氯试剂的反应时，该化合物作为上述酰基氯化的催化剂发挥作用，从而可以解决上述课题，基于该发现而完成本发明。

即，本发明提供通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在通式(II)表示的脲化合物的存在下，使通式(I)表示的羧酸化合物与酰基氯试剂反应。

(式中，环A表示环己烷环或者苯环，R¹表示碳原子数为1～6的烷基。)

(式中，R²、R³、R⁵和R⁶分别独立表示氢原子或者碳原子数为1～3的烷基。

另外，R⁵与R⁶也可以结合，此时-R⁵-R⁶-表示亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。)

(式中，环A和R¹与式(I)中同样。)

另外，本发明提供通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，在利用上述制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物与其反应。

(式中，环A和R¹与在权利要求1中同样。)

(式中，R⁴表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基或者苄基。)

(式中，环A、R¹和R⁴与上述同样。)

根据本发明，通过使用特定的脲化合物，反应的进行变快，因此可以迅速得到作为目的物的酰基氯化物化合物。

另外，根据本发明优选的方案，即使羧酸化合物为固体时，也有反应引发后迅速变为液状、搅拌操作等变得容易、易于控制反应的优点。另外，当使用亚硫酰氯作为酰基氯试剂时，可以将其使用量控制为少量，因而是经济的，且对环境也有好处，同时有亚硫酰氯馏去的负荷小的优点。另外，对于利用本发明得到的酰基氯化物化合物，其几何异构体等的杂质也少。

具体实施方式

作为在本发明中使用的通式(I)的羧酸化合物，其式中的环A表示环己烷环或苯环，优选环己烷环。R¹是直链或支链的碳原子数为1～6的烷基，优选碳原子数为2～5的烷基，更优选碳原子数为3～5的支链的烷基，特别优选异丙基。R¹相对于羧酸基可以处于邻位、间位或对位的任一位置，优选对位。作为通式(I)的羧酸化合物，特别优选反式-4-异丙基环己烷甲酸。

本发明的特征在于使通式(I)的羧酸化合物与亚硫酰氯等酰基氯试剂反应时，催化剂使用通式(II)表示的脲化合物。在通式(II)表示的脲化合物中，含有脲本身、二烷基脲或三烷基脲、四烷基脲等，优选四烷基脲。特别地，在通式(II)中，R²、R³、R⁵和R⁶分别独立表示碳原子数为1～3的烷基，另外，R⁵与R⁶可以结合，此时-R⁵-R⁶-优选表示亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。特别地，在通式(II)中，优选R⁵与R⁶结合且-R⁵-R⁶-为亚乙基的1，3-二烷基-2-咪唑啉酮，在此基础上进而优选使用R²和R³同时为甲基的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。DMI在强酸中比较稳定，且还具有热稳定性，难以产生分解物，因此不仅从催化剂活性的角度考虑是优选的，从杂质控制的角度考虑也是优选的。并且，在通式(II)中，也可以R²和R³都为氢原子或者甲基，R⁵和R⁶都为氢原子，或者R²、R³、R⁵和R⁶都为甲基。

作为在本发明中使用的酰基氯试剂，可以列举选自亚硫酰氯和草酰氯、光气、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯的至少1种的酰基氯试剂，优选亚硫酰氯。

当酰基氯试剂为亚硫酰氯时，相对于通式(I)的羧酸化合物1摩尔，优选在工业上使用亚硫酰氯0.8～5摩尔，更优选0.8～2摩尔，进而优选1～1.2摩尔。通式(II)表示的脲化合物优选以催化剂量来使用，例如相对于每100重量份通式(I)的羧酸化合物，优选使用0.001～5重量份左右，更优选0.01～3重量份，特别优选0.01～1重量份。同时，也可以作为溶剂更大量地使用。

该酰基氯化优选在没有溶剂的状态下进行，但也可以使用溶剂进行。优选反应在室温～80℃左右的温度下进行，更优选30～60℃。另外，优选反应在大气压下进行，优选反应结束后，经过减压馏去在反应液中溶存的二氧化硫或氯气等的酸性气体，进而优选馏去未反应的亚硫酰氯。

当酰基氯试剂是草酰氯或光气、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等时，根据需要对于本领域技术人员是容易变换时，可以与亚硫酰氯同样在本发明中使用。

在本发明中，作为通式(III)表示的羧酸酰氯化合物，特别优选反式-4-异丙基环己烷甲酰氯。

在利用上述制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，通过实施变换，可以制造通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物。更具体地，在利用上述制造方法制造ICCC后，通过实施变换，可以制造那格列奈。

在本发明中，根据上述制造方法，在制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，利用肖-鲍氏反应，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物与其反应来制造通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物。在通式(IV)中，R⁴优选为氢原子。作为通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物，特别优选那格列奈。

本反应优选按照专利文献2(WO02/32853号公报)中记述的条件进行。专利文献2的记述内容含有在本说明书的记述中。

具体来说，优选在有机溶剂与水的混合溶剂中，在使用氢氧化钾保持碱性的条件下使通式(III)表示的羧酸酰氯化合物与通式(IV)表示的苯丙氨酸化合物反应，优选使该混合溶剂的pH为12.5以上，更优选使pH保持在13.5以上的碱性条件下进行反应。其中，当pH超过14时，反应液着色，因此对于想避免着色的情况需要注意。在进行pH调节时，也可能有脱离上述范围的情况，但如果是暂时性的，则不会带来特别坏的影响，因此不成问题。并且，这里的pH值用使用了玻璃电极的pH计的指示值表示。氢氧化钾水溶液的浓度没有特别地限定，通常以重量基准计为2～50％，优选5～25％。

有机溶剂可以使用与水混合的有机溶剂，具体来说，可以列举丙酮、甲基乙基酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，特别优选丙酮。

有机溶剂与水的混合比例根据使用的酰基氯化物而有所不同，不能一概而论，是10:90～80:20，优选15:85～40:60。

即使对于反应的温度和浓度，也根据使用的酰基氯化物、反应溶剂而有所不同，因此不能一概而论，但反应温度通常为-5～25℃、优0～15℃，反应浓度通常为1～20重量％，优选2～10重量％。对此，可以从收率、操作性和生产率等的角度考虑来决定适当的条件。

反应方法例如可以采用下述那样的方法，即，使用几乎等摩尔量的氢氧化钾水溶液使苯丙氨酸化合物溶解在水中，添加有机溶剂后，进而加入氢氧化钾水溶液，一边调节pH，一边在搅拌下滴加酰基氯化物化合物。滴加时间优选15分钟至2小时左右。这里，在反应中使用的苯丙氨酸化合物与反式-4-异丙基环己基甲酰氯等酰基氯化物化合物的摩尔比为0.5:1～2:1，优选0.9:1～1.5:1。对于苯丙氨酸化合物和反式-4-异丙基环己基甲酰氯等酰基氯化物化合物在反应中的浓度，当它们各自在上述比例内时，换算成苯丙氨酸化合物浓度优选为2wt％～15wt％。生成的酰基苯丙氨酸衍生物通过用盐酸等将反应液调成酸性而结晶析出，将其滤取，并进行水洗而获得。

根据该制造方法，可以使用作为工业上优选反应的肖-鲍氏反应，简单地制造高纯度的那格列奈等的D-苯丙氨酸衍生物。

另外，在制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，通过实施变换来得到R⁴表示碳原子数为1～3的烷基或者苄基的用通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物时，可以进而通过进行去酯化反应得到通式(V-2)表示的D-苯丙氨酸衍生物。

(式中，环A和R¹与上述同样。)

这里作为去酯化反应，可以列举根据需要在酸或碱等存在下进行的水解，当R⁴表示苄基时，进而可以列举催化氢化反应。

以下，通过实施例来说明本发明。

实施例

实施例1(DMI：使用2wt％)

在反式-4-异丙基环己烷甲酸(ICC)30g(176mmol)中加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)0.61g(2％)，在40℃的温度下用3小时滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留1.1％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体(二氧化硫和氯化氢)减压馏去，一边继续反应1小时(ICC残留0.4％，亚硫酰氯残留0.49wt％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到33.6g(含量96.8wt％)作为浓缩残渣的反式-4-异丙基环己烷甲酰氯(以下称作ICCC)。残留在该ICCC中的ICC为0.3％，亚硫酰氯小于0.01wt％。

实施例2(DMI:使用0.05wt％)

在ICC30g(176mmol)中加入DMI0.014g(0.05wt％)，在40℃的温度下用3小时滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留5.1％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应1小时(ICC残留1.5％，亚硫酰氯残留0.33wt％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到32.9g(含量98.5wt％)作为浓缩残渣的ICCC。残留在该ICCC中的ICC为1.3％，亚硫酰氯小于0.13wt％。

比较例1(不使用DMI)

在40℃下用3小时向ICC30g(176mmol)中滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留31.7％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应1小时(ICC残留18.9％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到32.6g(含量88.3％)含有ICCC的浓缩残渣。残留在该浓缩残渣中的ICC为12.1％，亚硫酰氯为0.39wt％。

由实施例1的结果与比较例1的结果的比较可知，当不使用DMI时(比较例1)，虽然使用了与使用DMI时(实施例1)同量的亚硫酰氯，但反应的进行在中途停止。

比较例2((不使用DMI，亚硫酰氯：1.5当量)

在40℃下用3小时向ICC30g(176mmol)中滴加亚硫酰氯31.5g(265mmol，1.5当量)(滴加结束时的ICC残留15.0％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应4小时(ICC在1小时时残留3.9％，在4小时时残留1.6％)。接着，在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去。此时残留在含有ICCC的残渣中的ICC为1.6％，亚硫酰氯为9.7wt％。

由以上可知，通过使用1.5当量的亚硫酰氯，残留ICC变为2.0％以下，达到可以使用的水平，但亚硫酰氯的残留量多达9.7wt％，在与使用DMI时相同的条件下不能达到可以使用的0.2wt％以下。

因此，进而在5kPa、40℃的条件下进行7小时的亚硫酰氯馏去，得到33.4g含有ICCC的浓缩残渣，残留在该ICCC中的ICC为1.4％，亚硫酰氯为2.0wt％。即，可知在不使用DMI时，即使用3倍的时间馏去亚硫酰氯，也不能获得要求的品质(0.2wt％以下)。

并且，在上述实施例和比较例中，各成分的含有率如下述求得。

(1)反应液或者浓缩残渣中的ICC

通过将反应液或者浓缩残渣进行前处理，而将含有的ICCC衍生化成相应的ICC甲基酯。利用HPLC分析该前处理过的样品(用UV，210nm的条件检测)。通过用检测的ICC的面积除以ICC甲基酯的面积来求得ICC的含有率(ICC/ICCC％)。

(2)反应液或者浓缩残渣中的亚硫酰氯

通过将反应液或者浓缩残渣进行前处理，而将含有的亚硫酰氯衍生化成亚硫酸二乙酯。利用GC分析该前处理过的样品。通过使用标准品对检测的亚硫酸二乙酯进行定量来求得亚硫酰氯的含有率(wt％)。

(3)浓缩残渣中的ICCC

通过在前处理中使浓缩残渣与异丁基胺反应，ICCC衍生为相应的酰胺，用HPLC分析该前处理后的样品(用UV，210nm的条件检测)。通过使用标准品对检测的该酰胺进行定量来求得ICCC的含有率(wt％)。

将实施例1和2、比较例1和2的结果归纳示于表1。

表1

^*在比较例2中，反应持续至4h后。4h后的ICC量为1.6％

作为ICCC的品质，要求ICC为2.0％以下，亚硫酰氯为0.2wt％以下，但从表1所示的结果可知，当在不使用DMI的情况下进行反应时，由于使用了1.03eq的SOCl₂，所以有ICC残留，另一方面，如果增加SOCl₂的量，亚硫酰氯的残留量变多，不能迅速得到期望品质的ICCC。实施例3(1，1，3，3-四甲基脲：0.05％)

在ICC30g(176mmol)中加入1，1，3，3-四甲基脲0.015g(0.05％)，在40℃的温度下用3小时滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留7.8％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应1小时(ICC为2.1％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到32.4g作为浓缩残渣的ICCC。残留在该ICCC中的ICC为2.0％。

实施例4(1，3-二甲基脲：0.05％)

在ICC30g(176mmol)中加入DMI0.016g(0.05％)，在40℃的温度下用3小时滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留10.4％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应1小时(ICC为3.9％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到30.6g作为浓缩残渣的ICCC。残留在该ICCC中的ICC为4.7％。

实施例5(脲：0.05％)

在ICC30g(176mmol)中加入DMI0.016g(0.05％)，在40℃的温度下用3小时滴加亚硫酰氯21.6g(182mmol，1.03当量)(滴加结束时的ICC残留16.3％)。然后，一边在30kPa、40℃的条件下将溶存的酸性气体减压馏去，一边继续反应1小时(ICC为7.1％)。进而，通过在5kPa、40℃的条件下进行3小时的亚硫酰氯的馏去，得到31.7g作为浓缩残渣的ICCC。残留在该ICCC中的ICC为6.6％，亚硫酰氯小于0.01wt％。

归纳实施例3～5的结果示于表2。

表2

由表2的结果可知，与表1中的比较例1相比，通过使用特定的脲化合物，可以迅速得到ICCC。

实施例6那格列奈的制造

在D-苯丙氨酸19.3g中加入水143ml和10％氢氧化钠水溶液77ml并溶解，向其中添加丙酮82ml，冷却至约10℃。向该溶液中滴加与实施例2记述的方法同样得到的反式-4-异丙基环己基甲酰氯20.0g(纯度约为99％)，同时一边用10％氢氧化钾水溶液将pH调节为13.5～14.0，一边进行反应，得到目的化合物(反式-4-异丙基环己基甲酰基-D-苯丙氨酸)。

Claims (9)

1.通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在通式(II)表示的脲化合物的存在下，使通式(I)表示的羧酸化合物与酰基氯试剂反应， 

式中，环A表示环己烷环，R¹表示碳原子数为1～6的烷基， 

式中，R²和R³分别独立表示氢原子或者碳原子数为1～3的烷基，R⁵与R⁶结合，此时-R⁵-R⁶-表示亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基， 

式中，环A和R¹与式(I)中同样， 

其中，相对于通式(I)的羧酸化合物1摩尔，使用酰基氯试剂0.8～5摩尔，以催化剂量使用通式(II)表示的脲化合物。 

2.如权利要求1所述的制造方法，在通式(II)中，R²和R³都为甲基，R⁵与R⁶结合，该-R⁵-R⁶-为亚乙基。 

3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，在无溶剂、且室温～80℃的条件下进行反应。 

4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，酰基氯试剂是亚硫酰氯。 

5.通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，在利用权利要求1所述的制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物与其反应， 

式中，环A和R¹与在权利要求1中同样， 

式中，R⁴表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基或者苄基， 

式中，环A、R¹和R⁴与上述同样。 

6.如权利要求5所述的制造方法，R⁴是氢原子。 

7.通式(V-2)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，利用权利要求5所述的制造方法制造R⁴表示碳原子数为1～3的烷基或者苄基的用通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物后，对该化合物进行去酯化反应， 

式中，环A和R¹与在权利要求4中同样。 

8.如权利要求1、5或7所述的制造方法，其中，R¹表示碳原子数为3～5的支链烷基。 

9.如权利要求1、5或7所述的制造方法，其中，通式(I)表示的羧酸化合物是反式-4-异丙基环己烷甲酸。