CN102229555A - 一种制备n-苯基琥珀酰亚胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，包括以下步骤：第一步，向干燥的研钵中加入Amol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入Cmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下进行研磨，反应45～75min得混合物；第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入DmL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体N-苯基琥珀酰亚胺；其中，A∶B∶C＝1∶(1.1～2)∶0.1；D＝200A。该方法操作简单，副产物少，产率达80％以上。
Description
【技术领域】
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法。
【背景技术】
琥珀酰亚胺，简写NHS，又名丁二酰亚胺，是由琥珀酸酐与胺类化合物进行酰基化反应的产物。
琥珀酰亚胺氮原子上的氢原子呈弱酸性，K＝3×10-11(25℃)，可被碱金属取代成盐，此盐与卤代烃反应可生成一系列N-羟基取代衍生物，在有机合成中非常重要，例如可合成β-氨基酸及其衍生物。因此琥珀酰亚胺多作为有机合成原料，可用于合成N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺，同时也常用于制备医药、农药的重要中间体，可作化学分析试剂或用于镀银工业。
其中由于N-苯基琥珀酰亚胺对核盘菌和灰葡萄孢具有杀菌活性，在实际生活中该类化合物的合成具有重要意义。
由Bertha，Ferenc在Journal of Chemical Research(Miniprint)，Volume 2003，Number 12，December 2003，pp.757-758(2)上发表的文献Studies into thesynthesis of azolopyrrolidinobenzodiazepinones and related compounds.Oxidativecyclisations，oxidative fragmentations and oxidative rearrangements in thereactions of azolylmethyl-N-phenyl-lactams and related compounds with cerium(IV)ammonium nitrate中，提供以1-苯基-5-(2H-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-2-酮为原料，以乙腈作为溶剂制备N-苯基琥珀酰亚胺，但其生成另外两种副产物，并且反应时间长，产率低，溶剂有毒不环保。
由Yoshihisa Watanabe在J.Org.Chem1984，49，4451-4455上发表的文献Platinum Complex Catalyzed Reductive N-Acylation of Nitro Compounds中，提供以硝基苯和琥珀酸为原料，以二噁烷为溶剂制备N-苯基琥珀酰亚胺，但其产率低，二噁烷有毒，不利于回收，危害环境。
由Barton在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，241-249上发表的Thechemistry of pentavalent organobismuth reagents.Part 7.The possible role ofradical mechanisms in the phenylation process for bismuth(V)，and relatedlead(IV)，lodine(III)，and antimony(V)reagents文献中，提供以丁二酰二胺和三氟乙酸四苯基铋酯为原料，以苯为溶剂制备N-苯基琥珀酰亚胺，但原料成本昂贵，反应时间长，产率低，溶剂有毒不环保。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，该方法操作简单，产率高，副产物少。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入A mol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入C mol4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应45～75min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入D mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体N-苯基琥珀酰亚胺；
其中，A∶B∶C＝1∶(1.1～2)∶0.1；D＝200A。
本发明更进一步的改进在于：所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸的一种。
本发明更进一步的改进在于：第一步中采用薄层色谱法测定琥珀酸酐和苯胺反应终点。
本发明更进一步的改进在于：薄层色谱法中采用体积比为2∶1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂，采用硅胶为固定相，采用碘为显色剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，以琥珀酸酐和苯胺作为原料制备N-苯基琥珀酰亚胺，该方法采用固相研磨法，反应操作简单，副产物少，产率达80％以上；本发明所采用的原料价格便宜，无毒环保，更以DMAP为催化剂，催化剂用量少，反应条件温和，催化剂自身无毒、无异味，提高产物收率；采用薄层色谱法测定反应终点，以乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)混合物为展开剂，以硅胶为固定相，以碘为显色剂，对反应生成的混合物进行持续显色，通过和纯反应物的显色状况作对比来确定该反应的反应进程。
【具体实施方式】
下面结合本发明较佳的具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
第一步，在干燥的研钵中加入10.0g(0.1mol)琥珀酸酐和10.2g(0.11mol)苯胺，再加入0.6g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下进行研磨，反应75min得混合物；
第二步，待第一步反应生成的混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，加入20mL水，搅拌下加入盐酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体14.4g，即为N-苯基琥珀酰亚胺，产率为82.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.91，(d，-CH2-，4H)；7.21(t，3H)；7.42(d，2H)；IR(KBr，cm-1)：1708，(C＝O)；1397，(CH-H)；1193，(C-N)；698，(Cp-H)。
实施例2
第一步，在干燥的研钵中加入10.0g(0.1mol)琥珀酸酐和12.1g(0.13mol)苯胺，再加入0.6g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下进行研磨，反应65min得混合物；
第二步，待第一步反应生成的混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，加入20mL水，搅拌下加入盐酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体14.3g，即为N-苯基琥珀酰亚胺，产率为81.7％。
实施例3
第一步，在干燥的研钵中加入10.0g(0.1mol)琥珀酸酐和14.0g(0.15mol)苯胺，再加入0.6g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下进行研磨，反应55min得混合物；
第二步，待第一步反应生成的混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，加入20mL水，搅拌下加入盐酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体14.2g，即为N-苯基琥珀酰亚胺，产率为81.2％。
实施例4
第一步，在干燥的研钵中加入10.0g(0.1mol)琥珀酸酐和18.6g(0.2mol)苯胺，再加入0.6g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下进行研磨，反应45min得混合物；
第二步，待第一步反应生成的混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，加入20mL水，搅拌下加入盐酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体14.1g，即为N-苯基琥珀酰亚胺，产率为80.6％。
本发明一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，在这个固相研磨合成反应中，采用薄层色谱法测定反应终点，以乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(体积比)混合物为展开剂，以硅胶为固定相，以碘为显色剂，对反应生成的混合物进行持续显色，通过和纯反应物的显色状况作对比来确定该反应的反应进程。本发明方法中，第一步反应在室温下进行，研磨时间为45～75min，这样可以保证反应进行充分，如果研磨时间超过此范围，产率会下降，这是因为反应时间过长导致产物N-苯基琥珀酰亚胺的分解而影响产率。
本发明一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，采用的盐酸溶液也可以用硫酸或者硝酸等强酸替换。
Claims (8)
1.一种制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入A mol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入C mol4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应45～75min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入D mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体N-苯基琥珀酰亚胺；
其中，A∶B∶C＝1∶(1.1～2)∶0.1；D＝200A。
2.如权利要求1所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于：所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸的一种。
3.如权利要求1所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入0.1mol琥珀酸酐和0.11mol苯胺，再加入0.01mol 4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应75min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入20mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体即为N-苯基琥珀酰亚胺。
4.如权利要求1所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入0.1mol琥珀酸酐和0.13mol苯胺，再加入0.01mol 4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应65min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入20mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体即为N-苯基琥珀酰亚胺。
5.如权利要求1所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入0.1mol琥珀酸酐和0.15mol苯胺，再加入0.01mol 4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应55min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入20mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体即为N-苯基琥珀酰亚胺。
6.如权利要求1所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，向干燥的研钵中加入0.1mol琥珀酸酐和0.2mol苯胺，再加入0.01mol 4-二甲氨基吡啶，在室温下进行研磨，反应45min得混合物；
第二步，待第一步反应所得混合物冷却至室温后，将混合物转移至烧杯中，向其中加入20mL水，搅拌下加入强酸调节pH＝3～4；抽滤，水洗，产物于60～100℃干燥后，用水重结晶，得白色晶体即为N-苯基琥珀酰亚胺。
7.如权利要求1至6中任一项所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，第一步中采用薄层色谱法测定琥珀酸酐和苯胺反应终点。
8.如权利要求7所述制备N-苯基琥珀酰亚胺的方法，其特征在于，薄层色谱法中采用体积比为2∶1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂，采用硅胶为固定相，采用碘为显色剂。
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